СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ СЕРИЙНЫХ СУДОРОЖНЫХ ПРИПАДКОВ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/55 

Изобретение относится к медицине, конкретно, к новому применению 5-ацетиламино-8-хлор-11-(1-метилпиперазин-4-ил)дибензо-/b, e//1,4/-диазепину формулы 1 в медицине.

Ранее для соединения 1 было установлено наличие противосудорожной активности в отношении судорог, вызванных электрошоком. Противосудорожная активность соединения 1 проявлялась при его предварительном введении.

В настоящее время в медицинской практике в качестве средства первой очереди выбора при эпелептическом статусе используется сибазон (диазепам, седуксен, валиум), являющийся практически единственным из всех противосудорожных препаратов фармакологическим средством, применяемым для купирования элептического статуса. Причем сибазон более эффективен для купирования эпилептического статуса при височных эпилептических очагах и тонико-клоническом характере припадков; тонические припадки более резистентны к лечению (прототип).

Цель изобретения поиск препарата, подавляющего развивающуюся судорожную активность и эффективного для лечения эпилептического статуса и серийных припадков.

Поставленная цель достигается применением заявляемого соединения формулы 1.

Исследования выполнены на белых беспородных крысах-самцах массой 190-220 г. Сибазон вводили крысам внутримышечно, так как именно этот способ применяется в клинике. Раствор соединения 1 готовили следующим образом: 30 мг соединения 1 растворяли в смеси 250 мкл физиологического раствора и 20 мкл ледяной уксусной кислоты, объем полученного раствора доводили до 2 мл физиологическим раствором (pH 7,2-7,4). Раствор соединения 1 вводили крысам внутрибрюшинно.

Операции на животных проводили аналогично. Стойкую эпилептическую активность (модель эпилептического статуса) индуцировали путем аппликации Na-соли пенициллина на поверхность сенсомоторной коры больших полушарий головного мозга крыс. После аппликации пенициллина в левом полушарии возникали эпилептиформные разряды с амплитудой 200-300 мкВ. Через 10-15 сек амплитуда эпилептиформных разрядов возрастала до 1000 мкВ, отмечалось синхронное возникновение эпилептиформных разрядов в правом полушарии. Каждому эпилептиформному разряду соответствовали миоклонические подергивания контралатеральных стороне аппликации пенициллина конечностей крыс (в большей степени передних), а также головы животных. Через 10-60 мин возникали эпилептические приступы. Длительность тонической фазы составляла 1-1,5 сек, а частоты эпилептиформных разрядов во время клонической фазы равнялась 2-4 разрядам в сек. Общее время существования очага составляло 120-180 мин.

Пример 1. Изучали действие диазепама в предварительно установленной эффективной для данной модели эпилептической активности дозе, составившей 2 мг/кг. Введение диазепама через 25-30 мин после аппликации пенициллина на стадии сформировавшейся эпилептической активности приводило к сокращению числа эпилептических приступов вплоть до полного их исчезновения (см.фиг. 1). Длительность самих эпилептических приступов при этом возрастала (фиг. 2). Наблюдалось периодическое учащение эпилептических разрядов (фиг. 2) с увеличением коэффициента вариабельности амплитуды эпилептиформных разрядов вдвое по сравнению с таковым до введения сибазона. Общее время существования очага сокращалось до 90 мин. Двигательный компонент судорожной реакции уменьшается вплоть до полного исчезновения.

Пример 2. Изучали действие соединения 1 в трех дозах 5,10 и 30 мг/кг. Введение соединения 1 в дозах 5 и 10 мг/кг через 25-70 мин после аппликации пенициллина на стадии сформировавшейся эпилептической активности (что определялось временем возникновения эпилептического приступа в очаге гиперактивности) у 50% подопытных животных практически сразу привело к исчезновению эпилептических приступов (фиг. 3) с их клиническими проявлениями. У остальных 50% подопытных животных после введения соединения 1 в указанных дозах примерно в течение 20 мин отмечалось несколько эпилептических приступов, длительность которых по сравнению с контролем не изменялось (фиг. 4), хотя частота возникновения снижалась (фиг. 5). Введение соединения 1 в дозе 30 мг/кг у 100% подопытных животных сразу приводило к исчезновению эпилептических приступов (фиг. 6). Через 30-50 мин после введения соединения 1 отмечалось спонтанное дозозависимое восстановление нерегулярных кратковременных (длительностью 2-6 сек, реже 9-13 сек) судорожных пароксизмов с частотой 2 разряда в 1 сек (фиг. 3, 6). При введении соединения 1 в дозах 5, 10 и 30 мк/кг возникновение судорожных пароксизмов наблюдалось соответственно в 100, 85 и 30% случаев. Введение соединения 1 во всех изученных дозах не снижало частоту возникновения эпилептиформных разрядов по сравнению с таковой до введения соединения 1 (см. фиг. 3, 4, 6). Отмечалось непериодическое и независимое от дозы учащение эпилептиформных разрядов до 1 в 1 сек. Коэффициент вариабельности амплитуды эпилептиформных разрядов во время таких учащений не увеличивался. Двигательный компонент судорожной реакции после введения соединения 1 не исчезал. Общее время существования очага по сравнению с контролем не изменялось.

Механизм действия пенициллина достаточно изучен. Можно выделить два основных проявления эпилептической активности в коре мозга после аппликации пенициллина: это эпилептиформные разряды и эпилептические приступы. Результаты исследования позволяют прийти к заключению о том, что сибазон, применяемый в клинике для прекращения status epilepticus, статуса абсансов и лечения серийных припадков типа "retit mal", оказывает различное по характеру действие на эпилептиформные разряды и эпилептические приступы: потенцирует возникновение эпилептиформных разрядов и подавляет эпилептические приступы, изменяя их характер ( урежая приступы и одновременно увеличивая их длительность). Клинически судорожные реакции после введения сибазона не проявляются.

Соединение 1 подавляет развитие эпилептических приступов, индуцированных аппликацией пенициллина, не потенцируя возникновения эпилептиформных разрядов. Следует отметить, что в отличие от сибазона, соединение 1 не вызывает увеличения длительности сохраняющихся эпилептических приступов. Вышеуказанное позволяет заключить, что механизм действия соединения 1 отличается от такового у сибазона. Противостатусный эффект соединения 1 дозозависим.

Исходя из того, что электрофизиологическим коррелятом эпилептического статуса являются повторяющиеся длительное время эпилептические гиперсинхронные разряды, индукцию которых соединение 1 подавляет более выраженно, чем сибазон, можно сделать вывод, что соединение 1 может найти применение в лечении судорожных и бессудорожных форм эпилептического статуса и серийных припадков. Результаты действия соединения 1 на больных будут представлены после проведения клинических испытаний.

Пояснения к фиг.

Фиг. 1. Изменение частоты возникновения Эп при введении диазепама (2 мг/кг) через 25 мин после аппликации пенициллина на кору головного мозга крыс.

По оси ординат: F число ЭП в каждые последующие 25 мин от момента аппликации пенициллина.

По оси абсцисс: N -порядковый номер каждых последующих 25 мин от момента аппликации пенициллина до исчезновения ЭП.

Условные обозначения: точечные линии на белом фоне изменение частоты возникновения ЭП у животных контрольной группы сплошной черный цвет то же у животных с введением диазепама. Приведены средние значения частоты ЭП в контрольной и подопытной группах с числом животных в каждой, равном 8.

Фиг. 2. Динамика развития ЭА в коре головного мозга крысы после аппликации пенициллина и последующего введения диазепама.

Диазепам вводили через 25 мин после аппликации пенициллина. 1 ЭА через 3 мин после аппликации; 2 через 10 мин после аппликации; 3 через 25 мин после аппликации, сразу после введения диазепама; 4 через 35 мин после аппликации и 10 мин после введения диазепама; 5 через 42 мин после аппликации и 17 мин после введения диазепама. Калибровка: 400 мкВ, 10 с.

Фиг. 3. Динамика развития ЭА в коре головного мозга крысы после аппликации пенициллина и последующего введения соединения 1 в дозе 10 мг/кг.

Соединение 1 вводили на 48-й минуте после аппликации пенициллина. 1 ЭА через 3 мин после аппликации пенициллина; 2 через 15 мин после аппликации; 3 через 47 мин после аппликации, сразу после ЭП вводили соединение 1; 4 -через 60 мин после аппликации и 12 мин после введения соединения 1; 5 через 82 мин после аппликации и 34 мин после введения соединения 1. Калибровка: 400 мкВ, 1 с.

Изобретение относится к области медицины, а именно к неврологии. Способ позволяет повысить терапевтическую эффективность купирования эпилептического статуса. Для этого животным вводят 1-5 - ацетиломино-8-хлор-11-(1-метилпиперазин-4-ил)дибензо /в, е/ /1,4/ диазепин. 6 ил.

Применение 5-ацетиламино-8-хлор-11-(1-метилпиперазин-4-ил)дибензо[b, c] [1, 4]-диазепина для купирования эпилептического статуса, индуцированного в эксперименте.