СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ КОМБИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/43 A61K9/08 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения комбинированной лекарственной формы антибиотиков пенициллинового ряда.

Особый интерес в последние годы представляют лекарственные формы, которые помимо основного антибиотика содержат ингибитор β -лактамаз. Комбинация сульбактама с ампициллином восстанавливает антибактериальную активность основного антибиотика и расширяет спектр его действия.

Известен способ получения комбинированной инъекционной формы натрий ампициллина/натрий сульбактама в виде сухого порошка, включающий в себя раздельное получение стерильных кристаллических натриевых солей ампициллина и сульбактама, смешивание стерильных порошков в соотношении 2 1 и их фасовку во флаконы.

Производство препарата по данному способу требует получения стерильных субстанций ампициллина и сульбактама натриевых солей, стерильного смешивания компонентов в смесителе, расположенном в стерильной зоне. Дисперсность смешиваемых компонентов должна быть близкой, чтобы после смешивания порошков не происходил процесс расслаивания.

Вышеперечисленные особенности получения комбинированной инъекционной формы в виде порошка являются трудновоспроизводимыми в условиях существующего производства.

Целью данного изобретения является получение комбинированной инъекционной формы натриевых солей ампициллина и сульбактама по способу, легко воспроизводимому в условиях производства, который позволяет получить продукт, отвечающий требованиям зарубежной и отечественной фармакопей.

Поставленная задача была решена получением раствора ампициллина натриевой соли путем взаимодействия ампициллина тригидрата с щелочным агентом, растворением в нем сульбактама натриевой соли в соотношении 2 1 и последующим проведением стерилизующей фильтрации и сублимационной сушки раствора препарата во флаконах.

Устранение окрашенных и нерастворимых примесей инъекционной формы препарата достигается предварительной обработкой приготовленного раствора активированным углем.

В литературе не описан и ранее не использовался способ сублимационной сушки раствора комбинированной инъекционной формы ампициллина натрия и сульбактама натрия в соотношении 2 1.

Для осуществления предлагаемого способа была разработана технология приготовления раствора для получения комбинированной инъекционной лекарственной формы из ампициллина тригидрата и сульбактама натриевой соли в соотношении 2 1.

Изучена зависимость устойчивости компонентов в растворе от времени и температуры в процессе приготовления раствора. Установлены оптимальные временные и температурные параметры ведения процесса приготовления раствора. Устойчивость компонентов в растворе сохраняется, если время приготовления такого раствора находится в интервале 40 90 мин. Оптимальная температура приготовления раствора 0 -5^oC.

Высокая доза комбинированного препарата во флаконе (0,75 г; 1,5 г) повлекла за собой необходимость приготовления высококонцентрированного раствора с последующей отработкой режима сублимационной сушки.

Концентрация используемого раствора для получения комбинированной инъекционной лекарственной формы находится в пределах 10 30%
Определена точка эвтектики двухкомпонентного раствора, величина которой составляет -31±1^oC. Измерения проводились на приборе "Эвтектор-манитор" фирмы "Лейбольт-Фереус", Германия.

В связи с тем, что раствор для приготовления комбинированной инъекционной формы является двухкомпонентным, медленная заморозка вызывает расслаивание препарата. Установлена необходимость быстрого замораживания раствора до температуры (-50) (-40)^oC в течение 0,5 3,0 ч и выдержки при этой температуре не менее 2 ч.

В процессе получения комбинированной лекарственной формы с целью исключения вспенивания продукта и образования пленки на поверхности "таблетки", установлена необходимость проведения сублимационной сушки замороженного раствора изначально не менее 1 ч без подогрева.

В дальнейшем проводится нагрев плит до достижения температуры продукта 25 30^oC, выдержка его при этой температуре в течение 2 6 ч. Предлагаемый режим сушки обеспечивает получение препарата без оплава, с хорошей растворимостью, отвечающего всем требованиям нормативно-технической документации.

Пример 1. В реактор заливают дистиллированную воду, охлаждают до температуры 1 5^oC, при перемешивании добавляют ампициллина тригидрат. В полученную суспензию вносят охлажденный 1 N раствор едкого натра до pH раствора 8,6. Время добавления щелочного агента 90 мин.

В полученный и охлажденный раствор ампициллина натриевой соли при перемешивании загружают сульбактама натриевую соль. Двухкомпонентный раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют, стерилизуют, разливают во флаконы, сушат.

Сушку препарата проводят по следующему режиму: раствор во флаконах помещают на плиты и охлаждают до температуры -50^oC за 0,5 ч, выдерживают при этой температуре 2 ч, сушат без нагрева плит 24 ч, после чего начинают нагрев плит со скоростью 3^oC/ч до температуры продукта 30^oC, который выдерживают при этой температуре 6 ч.

Полученная инъекционная форма натриевых солей ампициллина и сульбактама отвечает требованиям нормативно-технической документации.

Пример 2. Способ получения двухкомпонентного раствора, состоящего из натриевых солей ампициллина и сульбактама, аналогичен примеру 1, при этом pH раствора 9,1, время добавления щелочного агента 65 мин.

Сушку препарата производят по следующему режиму: раствор во флаконах охлаждают до температуры -45^oC за 1,5 часа, выдерживают при этой температуре 8 ч, сушат без нагрева плит, на которые помещены флаконы с препаратом 15 ч. Ступенчатый нагрев плит проводят со скоростью 5^oC/ч, промежуточная выдержка препарата 4 ч при температуре -10^o, 0^o и 10^oС. Подъем температуры ведут до тех пор, пока температура препарата не достигнет 25^o выдерживают продукт 4 ч при этой температуре.

Полученная инъекционная форма комбинированного препарата отвечает требованиям нормативно-технической документации.

Пример 3. Способ получения двухкомпонентного раствора, состоящего из натриевых солей ампициллина и сульбактама аналогичен примеру 1, при этом pH раствора 9,5, время добавления щелочного агента 40 мин.

Сушку препарата проводят по следующему режиму: раствор во флаконах охлаждают до температуры -40^oC за 3 ч, выдерживают 15 ч, сушат 1 час без нагрева плит. Ступенчатый нагрев плит ведут со скоростью 10^oC/ч, с промежуточной выдержкой 12 ч при температуре -10^o, 0^o и 10^oC до температуры продукта 28^oC. Выдерживают продукт 2 ч при этой температуре.

Полученная инъекционная форма комбинированного препарата отвечает требованиям нормативно-технической документации.

Таким образом, предлагаемый способ получения комбинированного препарата ампициллина и сульбактама натриевых солей в качестве изобретения дает возможность получать инъекционную форму препарата в условиях современного производства. При этом условия проведения процесса исключают расслаивание двухкомпонентного продукта, вспенивание его и образование пленки на поверхности "таблетки" и позволяют получить препарат без оплава, с хорошей растворимостью, который отвечает требованиям нормативно-технической документации.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения комбинированной лекарственной формы антибиотиков пенициллинового ряда. Способ заключается в получении раствора ампициллина натриевой соли путем взаимодействия ампициллина тригидрата с щелочным агентом, растворением в нем сульбактама натриевой соли в соотношении 2 : 1 и последующим проведением стерилизующей фильтрации и сублимационной сушки раствора препарата во флаконах. С целью исключения расслаивания, вспенивания продукта и образования пленки на поверхности "таблетки" установлена необходимость быстрого замораживания раствора до температуры -50 --40^oC в течение 0,5 - 3,0 ч, выдержки при этой температуре не менее 2 ч, проведения сублимационной сушки замороженного раствора изначально не менее 1 ч без подогрева, проведения нагрева плит до достижения температуры продукта 25 - 30^oC, выдержки его при этой температуре в течение 2 - 6 ч. Предложенный способ получения комбинированной лекарственной формы антибиотиков пенициллинового ряда и разработанный режим сушки обеспечивают получение препарата без оплава, с хорошей растворимостью, отвечающего всем требованиям нормативно-технической документации.

Способ получения лекарственной формы комбинированного препарата, состоящего из натриевых солей ампициллина и сульбактама, отличающийся тем, что готовят двухкомпонентный раствор с концентрацией 10 30% обрабатывают активированным углем, фильтруют, стерилизуют, разливают во флаконы, предварительно замораживают до температуры минус 50 минус 40^oС в течение 0,5 3,0 ч, выдерживают при этой температуре 2 15 ч, сушат без подогрева 1 24 ч, проводят нагрев плит с препаратом до температуры продукта 25 - 30^oС со скоростью 0 10^oС/ч, выдерживают при этой температуре 2-6 ч.