Способ получения ампул с активной фармацевтической субстанцией адеметионина Российский патент 2023 года по МПК A61K31/7076 A61K9/19 

Изобретение относится к химико-фамацевтической промышленности, а именно к получению средств, обладающих гепатопротекторной активностью.

По данным Всемирной организации здравоохранения количество больных с различными видами гепатобилиарной патологии на планете превышает 2 миллиарда человек (Мировая статистика здравоохранения, 2010 г.). Более 50% россиян страдают нарушениями работы печени, причем каждый четвертый имеет ожирение органа, а в 25% случаев в хронических заболеваниях печени виновно злоупотребление алкоголем (данные Всероссийского эпидемиологического исследования).

Как известно, фармакотерапия - основной метод лечения заболеваний печени, причем при различной ее патологии необходим длительный прием препаратов-гепатопротекторов (В.Т.Ивашкин и соавт. 2003 г. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2010 г.). Эффективный гепатопротектор - препарат, который, действуя на основные звенья патогенеза многих заболеваний печени, способен максимально восстановить поврежденные гепатоциты (структуру и функцию), ускорить рост здоровых клеток, предотвратить развитие фиброза и защитить гепатоциты в дальнейшем от воздействия повреждающих факторов. В результате нормализуются многочисленные функции печени (улучшается липидный и белковый обмен и др.).

Сегодня гепатопротекторы с успехом применяют для патогенетической терапии острых, хронических (персистирующего, активного) гепатитов, цирроза печени и жирового гепатоза токсической, лекарственной и алкогольной этиологии (А.И. Венгеровский и соавт., 2005 г. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2010 г.).

Поэтому разработка новых эффективных методов лекарственного лечения и профилактики заболеваний печени - актуальная проблема современной фармакологии и клинической медицины.

Из патента РФ RU 2698400 C1 известен препарат, представляющий собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций с растворителем, при этом лиофилизат содержит адеметионина 1,4-бутандисульфонат 760 мг, что соответствует 400 мг адеметионина, ампула с растворителем объемом 5 мл содержит: L - лизина моногидрат в перерасчете на L - лизин 342,4 мг, натрия гидроксид и воду для инъекций. Лиофилизат нужно растворять в прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Для этого стерильным шприцем набирают растворитель и с соблюдением правил асептики вводят во флакон с лиофилизатом.

Однако, флакон - является неоптимальным вариантом для хранения активной фармацевтической субстанции адеметионина, так как, во-первых, флакон обладает большей стоимостью, чем ампула, во-вторых, срок хранения препарата в ампуле существенно более высокий.

Из уровня техники не известно технических решений, охраняющих ампулы с активной фармацевтической субстанцией адеметионина. Более того, отсутствует информация об использовании ампул с адеметионином, так как:

- процесс лиофилизации препарата имеет несколько критически резких переходов между стадиями, что влечет за собой появление трещин в нижней части (дно) ампулы;

- трещины в теле ампулы приводят к бактериальной загрязненности готового продукта в период его срока годности;

- качество используемого стекла ампулы не позволяет достичь заданных физико-химических параметров в течении срока годности препарата.

Исходя из вышеизложенного, возникает необходимость разработки способа получения ампул, содержащих адеметионин в качестве активной фармацевтической субстанции.

Задачей настоящего изобретения является получение ампул с активной фармацевтической субстанцией адеметионина.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, обладающих гепатопротективной активностью с увеличенным сроком хранения.

Преимуществами технического решения заключаются в том, что:

- исключается взаимодействия компонентов препарата со стеклом ампулы за счет использования высококачественного класса стекла - первый гидролитический класс по нормативной документации DIN/ISO 9187;

- жесткие требования, предъявляемые данным нормативным документом к качественным параметрам стеклянной ампулы (химические и физические параметры: размеры, толщина стенки ампулы) позволяют исключить появление трещин в стекле на дне ампулы;

- использование ампулы позволяет достичь 100 % герметичности контейнера, содержащего лекарственный препарат, который можно использовать только один раз. Это позволяет резко снизить возможность бактериальной контаминации перед введением препарата пациенту и исключить риск заражения организма;

- препарат в ампуле содержится в строго определенной разовой дозе для применения и его содержание не повлечет за собой возможность передозировки при введении в организм - исключается возможная врачебная ошибка;

-при запайке ампулы с препаратом используется инертная среда (инертный газ), который исключает контакт с кислородом окружающего воздуха и позволяет достичь стабильности физико-химических параметров препарата в течение всего срока годности.

Обоснование выбора способа производства и упаковки

(первичной и вторичной)

Первичная упаковка (ампула стеклянная):

- изготовлена из нетоксичных материалов, по токсиколого-гигиеническим и санитарно-химическим показателям совместимым с лекарственным средством с учетом диффузного взаимодействия материалов упаковки с препаратом и атмосферой (миграция, сорбция, проницаемость), индифферентна к содержимому, разрешена к применению в контакте с данной лекарственной формой;

- непроницаема для микроорганизмов;

- не затрудняет визуальный контроль содержимого;

- герметична, что предупреждает влияние внешних факторов на сохранность и стабильность лекарственного средства при стерилизации, транспортировании и хранении в течение установленного срока годности;

Вторичная упаковка (пачка картонная):

- служит для обеспечения защиты первичной упаковки, на ней содержится информация о препарате, а также это простой и удобный контроль и учет готовой продукции.

При производстве препарата тщательно соблюдается технологическая дисциплина; весь процесс производства проводят строго в соответствии с промышленным регламентом и стандартными операционными процедурами.

Поставленная задача решена следующим образом:

Способ получения ампул с активной фармацевтической субстанцией адеметионина 1,4-бутандисульфата, заключающийся в подготовке ампул первого гидролитического класса по нормативной документации DIN/ISO 9187 с предварительной ополаскивании ампул водой при давлении воды от 0,2 до 0,25 МПа, давлении воздуха от 0,15 до 0,2 МПа, температуры циркулирующей воды от 50 до 60°С, с последующим наполнением ампул раствором адеметионина, подвергшимся предварительной стерильной фильтрации, при избыточном давлении в реакторе 0,03 МПа, и лиофилизацией раствора препарата в течение 80,5 ч, с последующей запайкой ампул с лиофилизатом с использованием инертной среды.

Качественный и количественный состав компонентов,

входящих в состав лекарственного препарата

Название вещества или компонента на русском языке Используемый стандарт контроля качества Функциональное назначение Количество Адеметионина 1,4-бутандисульфат Адеметионина 1,4-бутандисульфат «Чжэцзян Хайсан Фармасьютикал Ко., Лтд», Китай; «Фармамед», Россия Действующее вещество,
обеспечивающее терапевтический эффект 100 мг

Содержание основного действующего вещества (Адеметионина 1,4-бутандисульфат) - от 95 мг до 105 мг в ампуле (для концентрации 100 мг), считая на среднюю массу содержимого ампулы.

Предлагаемая форма препарата стабильна при хранении, то есть не изменяет показателей качества в течение 3 лет, что обеспечивает постоянный терапевтический эффект в течение срока годности.

Данное лекарственное средство используют в виде инъекционной лекарственной формы в первичной упаковке стеклянная ампула, так как это обеспечивает быстрое достижение максимального терапевтического эффекта. Способ производства лекарственного средства является стандартным для производства инъекционных лекарственных средств в виде лиофилизатов.

Процесс производства лекарственного средства состоит из следующих технологических стадий:

- Подготовка воды

- Подготовка производства.

- Получение лиофилизата в ампулах:

- Подготовка стерильных ампул;

- Приготовление раствора;

- Стерильная фильтрация раствора, наполнение ампул;

- Процесс лиофилизации раствора препарата;

- Запайка ампул с лиофилизатом с использованием инертной среды;

- Контроль ампул на гереметичность;

- Маркировка и упаковка ампул с лиофилизатом.

Пример 1. Получение лиофилизата гепаветариума в ампулах

Подготовка ампул

Ампулы из помещения хранения на тележке доставляют к столу растаривания.

Кондиционные ампулы первого гидролитического класса по нормативной документации DIN/ISO 9187 складывают в кассеты, через передаточное окно передают в помещение мойки.

Вода очищенная из петли по трубопроводу поступает на машину мойки ампул. В помещении мойки ампулы из кассет загружают в машину мойки ампулы, промывают при следующих параметрах: давление воды при ополаскивании от 0,2 до 0,25 МПа, давление воздуха от 0,15 до 0,2 МПа, температура циркулирующей воды от 50 до 60°С.

Вымытые ампулы автоматически перемещаются в стерилизационный туннель, последовательно проходя зоны: нагрева и стерилизации (300±10)°С, температура воздуха в зоне охлаждения (22±2)°C, давление воздуха в зоне стерилизации 10-15 МПа.

Стерильные ампулы поступают на передаточный стол автомата розлива и запайки помещения 7 класса чистоты (зона класса А).

Приготовление раствора Гепаветариума

Сырье (адеметионина 1,4-бутандисульфат) из склада в чистой транспортной упаковке на тележке доставляют на участок розлива препаратов. В тамбуре снимают транспортную упаковку, передают в материальный шлюз. В материальном шлюзе упаковка проходит обеззараживание: вторичную упаковку субстанции протирают 3 %-ным раствором пероксида водорода, снимают ее и передают в первичной упаковке в помещение для взвешивания.

На весах под вытяжной системой взвешивают адеметионина 1,4-бутандисульфат в пересчете на 100 % вещество. Пересчет делает химик производства по формуле:

, где

А - количество вещества, необходимого для загрузки, кг;

Ат- концентрация приготовляемого раствора, кг/л;

V - объем приготовляемого раствора, л;

С - фактическое содержание адеметионина 1,4-бутандисульфат в субстанции.

В реактор заливают свежеприготовленную воду для инъекций в объеме 80 % от необходимого, отвечающую требованиям ФС 2.2.0019.15. Подают инертный газ - азот. Открывают водяной кран подачи воды под рубашку реактора (на охлаждение), давление в реакторе должно составлять 0,03 МПа, производят дальнейшее охлаждение воды до t=(16±2)°С.

Загружают приготовленную навеску субстанции через загрузочный люк (при работающей мешалке). Подачу инертного газа-азота не прекращают. Перемешивают раствор в течение 45 минут до полного растворения субстанции (контроль визуальный). Доводят объем раствора до необходимого водой для инъекций, перемешивают в течение 10 минут.

Отбирают пробу полученного раствора в лабораторию для контроля рН и концентрации раствора.

Раствор должен отвечать требованиям НД по показателям: количественное определение, рН, прозрачность, цветность. В случае получения несоответствующих требованиям результатов производят корректировку показателей раствора путем добавления субстанции или воды инъекционной после соответствующего перерасчета. Раствор перемешивают 15- 20 минут и повторно отбирают пробу для анализа.

При получении удовлетворительного заключения лаборатории готовый раствор из реактора через мембранные патронные фильтра с размером пор 0,45 мкм и 0,22 мкм, подают в мобильную емкость объемом 20 л, затем подают раствор на машину розлива и запайки ампул, предварительно создав в реакторе давление инертным газом-азотом не более 0,05 МПа, поддерживая его на минимальном уровне в зависимости от состояния фильтрующих элементов.

Фильтрация раствора Гепаветариума, наполнение ампул

Раствор из реактора подают с использованием стерильных силиконовых шлангов через фильтрующие установки в мобильную емкость, далее на дозаторы машины наполнения и запайки ампул, создавая инертным газом-азотом избыточное давление в реакторе 0,03 МПа.

В начале работы регулируют дозу наполнения ампул исходя из концентрации раствора (проверяют с помощью откалиброванного шприца). Она должна находится в пределах 1,00-1,05 мл в зависимости от показателей фактически приготовленного раствора с учетом пересчета на готовый продукт. В течение расфасовки контролируют дозу в ампулах, наличие механических включений каждый час работы. Наполненные ампулы собирают в кассеты и с помощью мобильных ламинарных зон передают на лиофильную сушку.

Лиофильная сушка раствора Гепаветариума

Доставлют ампулы к сублимационной установке в мобильной ламинарной зоне с однонаправленным воздушным потоком зоны «А».

Через загрузочную дверь под однонаправленным воздушным потоком зоны «А на предварительно охлажденные до температуры + 2°С плиты сублимационной установки помещают кассеты с ампулами, сдвигают заполненные ампулы вместе с рамкой на плиты установки.

По окончании загрузки, устанавливают по одному датчику на нижней, средней и верхней плите в контрольные ампулы для контроля температуры в продукте в процессе лиофилизации.

Машинисту установить на пульте управления программу сублимационной сушки со следующими параметрами в зависимости от особенностей производственного оборудования (автоматическая система контроля параметров процесса и очистки оборудования/полуавтоматическое управление процессом и ручная очистка и обработка оборудования):

Программа № 1:

Предварительное охлаждение

Конечная температура (С) Продолжительность изменения
(мин) Продолжительность выдержки
(мин) -10 20 60 -15 10 60 -45 40 180 -10 20 120 -50 60 180

Первичная сушка

Конечная температура (С) Продолжительность изменения
(мин) Продолжительность выдержки
(мин) Давление (мБар) -50.1 1 10 70 -28 120 3000 70 -28 1 120 0 0 150 90 0

Вторичная сушка

Конечная температура (С) Продолжительность изменения
(мин) Продолжительность выдержки
(мин) Давление
(мБар) +40 150 300 0 +20 90 50 0

Программа № 2:

Предварительное охлаждение

Конечная температура (С) Продолжительность изменения
(мин) Продолжительность выдержки
(мин) -10 20 60 -15 10 60 -45 40 180 -10 20 120 -50 60 180

Первичная сушка

Конечная температура (С) Продолжительность изменения
(мин) Продолжительность выдержки
(мин) Давление (мБар) -50.1 1 10 130 -42 120 4200 130 -42 1 120 70 0 150 90 70

Вторичная сушка

Конечная температура (С) Продолжительность изменения
(мин) Продолжительность выдержки
(мин) Давление
(мБар) +40 150 540 0

По окончании сушки, выравнивают давление в камере азотом ОСЧ через фильтр 0,22 мм. Открывают загрузочную дверь сублимационной установки, вынимают датчики из контрольных ампул, устанавливают рамки с ампулами на кассету, помещают в мобильную ламинарную зону и передают на стадию «Запайка ампул с лиофилизированным препаратом».

Общее время замораживания и сушки составляет около 80,5 ч.

Запайка ампул с лиофилизатом Гепаветариума

Запаивают ампулы на автомате наполнения и запайки ампул. Запаянные ампулы собирают в кассеты и передают через передаточное окно.

Маркировка и упаковка ампул с лиофилизатом Гепаветариума

Этикетировку ампул с лиофилизатом производить на машине нанесения самоклеющейся этикетки.

Упаковка ампул с лиофилизатом Гепаветариума

По 5 ампул помещают в пластиковый поддон или в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или по 5 или 10 ампул помещают в картонный держатель или вкладыш из бумаги пачечной или гофрированной ленты.

По 5 или 10 ампул или по 1 или 2 картонных держателя или вкладыш, из бумаги пачечной или гофрированной ленты, или по 1, 2 или 4 пластиковых поддона, или по 1, 2 или 4 контурные ячейковые упаковки из пленки поливинилхлоридной или ленты полистирольной вместе с инструкцией по применению и ножом ампульным или скарификатором ампульным помещают в картонную пачку из картона макулатурного марки хром-эрзац или картона коробочного, или картона по ГОСТ 7933-89.

Продукцию размещают на складе (на карантин) до получения заключения о качестве готовой продукции. ОКК производят отбор проб на физико-химический и микробиологический контроль и архив от складированной серии продукта. После получения положительных результатов серия разрешена к выпуску в обращение.

Изобретение относится к химико-фамацевтической промышленности, а именно к получению средств, обладающих гепатопротекторной активностью. Способ получения ампул с активной фармацевтической субстанцией адеметионина 1,4-бутандисульфата, заключающийся в подготовке ампул первого гидролитического класса по нормативной документации DIN/ISO 9187 с предварительным ополаскиванием ампул водой при давлении воды от 0,2 до 0,25 МПа, давлении воздуха от 0,15 до 0,2 МПа, температуры циркулирующей воды от 50 до 60°С, с последующим наполнением ампул раствором адеметионина 1,4-бутандисульфата, подвергшимся предварительной стерильной фильтрации, при избыточном давлении в реакторе 0,03 МПа, и лиофилизацией раствора препарата в течение 80,5 ч, с последующей запайкой ампул с лиофилизатом с использованием инертной среды. 1 пр.

Способ получения ампул с активной фармацевтической субстанцией адеметионина 1,4-бутандисульфата, заключающийся в подготовке ампул первого гидролитического класса по нормативной документации DIN/ISO 9187 с предварительным ополаскиванием ампул водой при давлении воды от 0,2 до 0,25 МПа, давлении воздуха от 0,15 до 0,2 МПа, температуры циркулирующей воды от 50 до 60°С, с последующим наполнением ампул раствором адеметионина 1,4-бутандисульфата, подвергшимся предварительной стерильной фильтрации, при избыточном давлении в реакторе 0,03 МПа, и лиофилизацией раствора препарата в течение 80,5 ч, с последующей запайкой ампул с лиофилизатом с использованием инертной среды.