СРЕДСТВО ДЛЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 1997 года по МПК A61K9/50 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, к составам, используемым для лечения злокачественных опухолей.

Хирургическое удаление опухолей в ряде случаев не является достаточно радикальным. Остается необходимость дополнительного воздействия на оставшиеся злокачественные клетки химиопрепаратами, позволяющими снизить их потенцию к росту и метастазированию. Поэтому актуально создание депонированных лекарственных форм пролонгированного действия, что существенно повышает эффективность локо-регионарной химиотерапии.

Известно применение для внутриполостной химиотерапии полимер-лекарственных комплексов на основе ацетил-целлюлозы (Чиссов В.И. и др. 1991). Однако, как показал опыт, цитостатик быстро диффундирует из этих микросфер, что снижает длительность воздействия препарата и, следовательно, терапевтический эффект. Кроме того, такие микросферы практически не растворяются в организме по завершении курса лечения, что приводит к нежелательным осложнениям. Известно использование для лечения злокачественных опухолей полимер-лекарственных комплексов на основе цианакрилатов в виде клея (Захаров А.Е. 1971), взятых за прототип: на дно раны в ходе хирургического вмешательства наносят слой цианакрилатного клея, содержащего противоопухолевый препарат (тиоТЭФ, сарколизин и др.). Состав был применен при хирургическом лечении рака молочной железы, желудка и саркомы передней брюшной стенки с некоторым положительным эффектом.

Однако применение композиции на основе МК-клея выявило ряд существенных недостатков:
1. Возможность создания клеевой "пломбы" только в зоне удаленной опухоли.

2. Быстрая диффузия препарата вследствие фрагментации цианакрилатной пленки, поэтому недостаточное пролонгирование действия цитостатика на опухолевые клетки.

2. Трудность обеспечения нужной дозировки лекарственного препарата при введении композиции.

4. Возникновение осложнений (воспаление, некроз и т.д.) после нанесения клеевого состава.

5. Невозможность использования состава для введения инъекционно в ткани.

6. Необходимость использования для введения клея особого сложного двухкамерного шприца.

Целью изобретения является повышение эффективности химиотерапии иммобилизованными цитостатиками.

Цель достигается применением биодеградируемых полицианакрилатных микросфер с иммобилизованным цитостатиком, что обеспечивает дополнительную пролонгацию действия лекарственного вещества и его эндолимфатический транспорт.

Пролонгирующий эффект при этом достигается за счет замедленного высвобождения полимерного материала.

Получение цианакрилатных микросфер
Микросферы получают способом микрокапсюлирования в вязких средах (а.с. N 485759 "Способ микрокапсюлирования". Высоков А.Н. и др. Бюлл. изобр. N 36, 30.09.75).

Для получения биодеградируемых микросфер (Мс) раствор сополимеров алкилцианакрилатов в летучем растворителе, содержащий противоопухолевые препараты, эмульгируют в вязкой дисперсной среде и при перемешивании удаляют растворитель путем испарения при температуре, не превышающей 40^oC. Полученные Мс отфильтровывают, промывают от следов дисперсной среды и высушивают на воздухе или в вакууме до постоянной массы. Содержание цитостатика в микросферах составляет 20 50 масс. в зависимости от вида препарата. В качестве жидкой среды при введении микросфер используют растворы сополимеров (сополимер N-винилпирролидона и бутилметакрилата) или растворительные масла (абрикосовое, подсолнечное и др.) объемом до 1 мл.

Пример. 7,5 г полимерной композиции, полученной сополимеризацией этил- и этоксиэтил-альфа-цианакрилатов (в соотношении 1:1), и содержащей 1,5 г циклофосфана, растворяют в 15 мл ацетона. Полученный раствор прибавляют при перемешивании к 60 мл вазелинового масла, содержащего 10% парафина, нагретого до 40^oC, и интенсивно перемешивают в воде в течение 10-15 мин.

Удаляют ацетон, продувая сухой воздух над поверхностью смеси, или путем барботирования в течение 1,5-2 ч.

Микросферы отделяют фильтрованием смеси, нагретой до 40^oC, промывают гексаном и высушивают на воздухе или вакууме при комнатной температуре.

Получают 5 г микросфер, содержащих 1000 г циклофосфана, 85% микросфер имеют диаметр менее 100 мкм.

В качестве цитостатика в биодеградируемых цианакрилатных микросферах могут быть использованы циклофосфан, 5-фтор-урацил, цисплатина, метотрексат в соответствующих отношениях:
Примеры композиций:
1. Циклофосфан 20%
полицианакрилат 80%
2. 5-фтор-урацил 40%
Сополимер этил- и этоксиэтил-альфа-цианакрилат 60%
3. Цисплатина 50%
Полиэтил-цианакрилат 50%
4. Метатрексат 30%
Сополимер этил- и этоксиэтил-α-цианакрилат 70%
Состав был апробирован в эксперименте. Исследования проведены на 77 беспородных крысах с исходной массой 120-150 г.

В качестве экспериментальных моделей использовали карциному РС-1 и карциносаркому Уокера (КСУ). Перевивку опухоли делали подкожно (25% взвеси опухолевой ткани в 0,9% растворе хлористого натрия).

Наблюдения за животными с еженедельным 2- кратным замером опухолей вели до их гибели от опухоли. Эффективность терапии оценивали по скорости роста опухолей и продолжительности жизни животных в опыте и контроле.

В 1-й серии опытов была изучена противоопухолевая эффективность циклофосфана в растворе и циклофасфана, иммобилизованного в цианакрилатные микросферы, на модели карциномы РС-1. Животные на 20-й день после перевивки опухоли были разделены на 5 групп:
1. Микросферы с циклофосфаном в составе медицинского клея МК-7;
2. Микросферы с циклофосфаном в ППБ (сополимер N-винилпиролидона и бутилметакрилата);
3. Микросферы с циклофосфаном в абрикосовом масле;
4. Циклофосфан (водный раствор);
5. Контроль (перевивка опухоли).

Депонированные формы препаратов вводили однократно, подкожно в зону опухоли на 20-й день после перевивки; циклофосфан внутрибрюшинно на 21-й день. И в том и в другом случае циклофосфан вводили из расчета 60 мг/кг веса тела.

Вторая серия опытов с карциномой Уокера проводилась по аналогичной схеме.

Результаты сравнительных испытаний показаны в таблице. Как видно из таблицы, применение биодеградируемых цианакрилатных микросфер при введении в жидкой фазе дало выраженный результат: отмечены четкие положительные изменения как в динамике роста опухолей, так и в продолжительности жизни подопытных животных. Это наблюдалось в опытах с карциномой РС-1, а также и карциносаркомой Уокера.

Заслуживает внимания то, что применение цитостатика в составе клея МК-7 (1-я серия, 1-я группа) практически на 16-й день не тормозило рост опухоли, в то же время в группе 3 микросферы с циклофосфаном в абрикосовом масле - отмечено торможение роста опухоли на 73% Заметное различие наблюдали и по выживаемости.

Сходные данные получены и во 2-й серии опытов (см. таблицу).

Следует отметить, что при введении водного раствора циклофосфана (4-я группа) в суммарной дозе, превышающей в 2 раза использованную в депонированной форме, противоопухолевый эффект был отнюдь не лучше, чем в соответствующих группах. Так, на 9-й день после перевивки торможение роста опухолей у животных этой группы составляло 62% (1,4 см в диаметре), на 16=й день 71% (1,07 см в диаметре). Продолжительность жизни животных в 1-й группе была существенно меньше, чем во 2-й и в 3-й группах.

Таким образом, применение предлагаемого состава: биодеградиуемые микросферы с иммобилизованным цитостатиком и жидкая среда для введения - позволяет получить более выраженный терапевтический эффект, выражающийся в торможении роста опухолей и увеличении продолжительности жизни опытных животных. Быстрая биодеградация таких микросфер обеспечивает полную резорбцию их в организме, предотвращая нежелательные осложнения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и, в частности, к составам, используемым для химиотерапевтического лечения злокачественных новообразований. Цель изобретения - повышение эффективности местного химиотерапевтического лечения злокачественных опухолей. Для достижения цели применяют биодеградируемые полимерные микросферы, содержащие цитостатик, выполненные на основе полицианакрилатов. Замедление диффузии цитостатика обеспечивает пролонгирование дозируемого воздействия его на опухоль, что повышает терапевтический эффект. Полная резорбция биодеградируемых цианакрилатных микросфер по завершении лечения предотвращает возникновение осложнений. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Средство для местного лечения злокачественных опухолей, включающее цитостатик и цианполимерную основу, отличающееся тем, что оно в качестве цитостатика содержит циклофосфан при соотношении компонентов, мас.

Циклофосфан 20
Цианполимерная основа 80
2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве цианополимерной основы биодеградируемых микросфер используют полиэтилцианакрилат, полиэтоксиэтилцианакрилат и сополимеры этил- и этоксиэтилцианакрилатов.