КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/70 A61K9/08 

Данное изобретение относится к фармацевтическим рецептурам этопозида, т. е. 4'-деметилэпиподофиллотоксин-9-/4,6-0-этилиден-β- D-глюкопиранозида/, продаваемого как противоопухолевый агент.

Уже известная этопозидная рецептура, включающая композицию на основе раствора этопозида, содержащего этопозид и водорастворимый простой эфир целлюлозы или поливинилпирролидон (патент США N 4 734 284). Показано, что в этой рецептуре снижено отделение этопозида в виде кристаллов, с трудом растворимых в воде, при добавлении в воду и что эта рецептура лучше усваивается живым организмом.

Однако по примеру указанного патента США содержание этопозида в рецептуре составляет лишь 5 8% Поэтому при использовании в инкапсулированной форме возникает трудность из-за слишком большого размера капсул. Так как этопозид с трудом растворим в воде, то трудно повысить содержание этопозида, так как трудно подавить отделение его в виде кристаллов при добавлении раствора в воду.

Кроме того, в известных рецептурах снижается содержание этопозида с течением времени при испытании в тяжелых условиях, поэтому необходимо разрабатывать этопозидные рецептуры с повышенной стабильностью во времени.

Авторы данного изобретения провели интенсивные исследования и установили, что композиция на основе раствора этопозида, содержащая (1) этопозид и (2) поливинилпирролидон и водорастворимое производное простого эфира целлюлозы обладает пониженной склонностью выделять кристаллы при добавлении в воду, даже при такой высокой концентрации, как 10% и выше, и увеличенной стабильностью во времени. Данное изобретение основано на вышеуказанном наблюдении.

В данном изобретении предлагается этопозидная рецептура, включающая растворную этопозидную композицию, содержащую этопозид, водорастворимое целлюлозноэфирное производное и поливинилпирролидон.

Используемые в данном изобретении растворители для растворения этопозида практически не ограничены, они должны растворять этопозид, должны быть фармакологически приемлемыми, представлять собой жидкости или полутвердые вещества при обычных температурах, но, как правило, являются спиртами. Примеры спиртов включают в себя низшие алкиловые спирты, такие как этанол, глицерин, и низкомолекулярные и высокомолекулярные гликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоли 300, 400 и 7600. Среди спиртов предпочтительно использовать гликоли. Особенно предпочтительными с точки зрения подавления осаждения кристаллов этопозида, с трудом растворимых в воде, являются полиалкиленгликоли, особенно полиэтиленгликоли средней молекулярной массы 300 1000, предпочтительно 400 800, более предпочтительно 600. Эти растворители можно использовать индивидуально или в виде смесей 2 и более растворителей. Растворители используют, как привило, в количестве 4 10, предпочтительно 4,5 7 вес. на 1 вес.ч. этопозида.

В качестве водорастворимых целлюлозных эфирных производных, которые с успехом можно использовать в данном изобретении, можно упомянуть водорастворимые целлюлозные производные, в структуре которых гидроксильные группы целлюлозы замещены гидроксиалкокси-группами и/или низшими алкоксигруппами, также как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза и метилцеллюлоза. Вязкость (2% -го водного раствора при 20^oC) эфиров целлюлозы равна 8000 сантипуаз и менее, предпочтительно около 2 1500 сантипуаз, более предпочтительно около 3 500 сантипуаз.

Молекулярная масса поливинилпирролидона не имеет особых ограничений. Полимеры со средними молекулярными массами как 40000, так и 700000, можно использовать без ограничений. Однако преимущественно используют полимеры со средней молекулярной массой около 10000 1200000, предпочтительно около 20000 50000, более предпочтительно около 20000 30000. Количество этих добавок на 1 вес. ч. этопозида соответствует приблизительно 0,25 2, предпочтительно приблизительно 0,5 1,5, более предпочтительно приблизительно 0,5 1 вес. ч. поливинилпирролидона и приблизительно 0,0028 0,2, предпочтительно приблизительно 0,01 0,1, более предпочтительно приблизительно 0,02 0,08 вес. ч. водорастворимого эфирного производного целлюлозы.

Количество используемого поливинилпирролидона и растворителя на 1 вес. ч. водорастворимого эфирного производного целлюлозы составляет около 5 70, предпочтительно около 10 60, более предпочтительно около 10 50 вес. ч. поливинилпирролидона и около 70 300, предпочтительно около 75 300 вес. ч. растворителя.

Фармацевтические рецептуры по данному изобретению можно получать растворением этопозида в растворителе, добавлением добавок к раствору и введением результирующей растворной композиции в такие контейнеры, как желатиновые капсулы. Предпочтительно вводить растворную композицию в жесткие желатиновые капсулы при температуре от комнатной (15^oC) до 60^oC жидкостным заполнением с получением инкапсулированной рецептуры или получать мягкие желатиновые капсулы листовым способом или с помощью наполнителя капсул типа вращающегося инжектора.

При изготовлении рецептур по данному изобретению, для стабилизации этопозида полезно добавлять в растворную композицию этопозида около 0 0,2 вес. ч. предпочтительно около 0,01 0,1 вес. ч. органической кислоты, такой как лимонная, винная, яблочная, янтарная и фумаровая кислоты, на 1 вес. ч. этопозида.

В состав раствора можно вводить другие добавки, такие как стабилизаторы, отдушки и ароматизирующие агенты.

Соотношение компонентов растворной композиции, содержащейся в рецептуре по данному изобретению, является следующим: около 9 25% предпочтительно около 10 20% более предпочтительно около 11 15% этопозида; около 5 - 20% предпочтительно около 5 15% более предпочтительно около 6 14% поливинилпирролидона; около 0,01 5% предпочтительно около 0,05 2% более предпочтительно около 0,2 1% водорастворимого эфирного производного целлюлозы; около 60 80% предпочтительно около 65 80% растворителя; и от 0 приблизительно до 5% предпочтительно около 0,2 3% более предпочтительно около 0,4 1% органической кислоты. Символ "%" соответствует весовым т.е. "вес.".

Эффективность данного изобретения показана ниже в экспериментальных примерах.

В экспериментальных примерах используют поливинилпирролидон К-30 (средняя молекулярная масса около 40000) или К-25 (средняя молекулярная масса около 25000) и гидроксипропилцеллюлозу HPC-SL (вязкость 3,5 5,9 сантипуаз). Части являются весовыми.

Экспериментальный пример 1
Эксперимент по осаждению кристаллов
Используют тестер растворения, описанный в Pharmacopeia of Japan 10th Ed. Испытуемой жидкостью является вода дистиллированная (250 мл) при 37^oC. Перемешивание проводят лопастной мешалкой со скоростью 50 об/мин.

5 мл образца раствора (содержание этопозида 13,8%) по данному изобретению, полученного растворением 100 частей этопозида, 50 частей поливинилпирролидона (К-30) и 4 частей гидроксипропилцеллюлозы в 570 частях полиэтиленгликоля 400 выливают в испытуемую жидкость и через 30 минут наблюдают возможное осаждение кристаллов. В результате не обнаруживают выпадения кристаллов.

Экспериментальный пример 2
Испытание на концентрацию лекарства в крови.

1. Образец
Образец по данному изобретению (10) получают растворением 1 части этопозида 0,8 частей поливинилпирролидона (К-25), 0,04 части гидроксипропилцеллюлозы и 0,05 части лимонной кислоты в 600 частях полиэтиленгликоля 600 и заполнением результирующим раствором мягких желатиновых капсул.

Контрольный образец получают растворением 1 части этопозида, 0,04 части гидроксипропилцеллюлозы и 0,05 части лимонной кислоты в 12 частях полиэтиленгликоля 400 и заполнением результирующим раствором мягких желатиновых капсул.

2. Методика испытания
Каждый образец вводят самцам гончих собак, в течение 360 минут определяют концентрацию этопозида в крови. Из полученной таким образом кривой концентрации этопозида в крови определяют общую концентрацию этопозида в крови в течение 360 минут рассчитывают отношение указанной концентрации и концентрации в контроле, принимая последнюю за 100.

3. Результаты экспериментов
Результаты представлены ниже.

Образец Отношение концентраций в крови
Контроль 100
Образец по данному изобретению 98
Отсюда, что растворная рецептура по данному изобретению дает приблизительно такую же концентрацию этопозида в крови, как и контроль, т.е. обнаруживает такую же хорошую усваиваемость живым организмом, как и контроль.

Экспериментальный пример 3
Испытание на стабильность
1. Образец
Образец по данному изобретению по экспериментальному примеру 2 используют как образец по данному изобретению (1), а образец того же состава, но без лимонной кислоты, используют как образец по данному изобретению (2). Контрольный образец по экспериментальному примеру 2 используют в качестве контроля.

2. Методика испытания
Каждый образец хранят 3 дня при 80^oC, и содержание этопозида в образце рецептуры определяют жидкостной хроматографией, из чего рассчитывают остаточную концентрацию этопозида.

3. Результаты эксперимента
Полученные результаты представлены ниже
Образец Остаточная концентрация этопозида (3 дня при 80^oC)
Образец по данному изобретению (1) 99,5%
Образец по данному изобретению (2) 91,8%
Контрольный образец 76,8%
Как ясно видно, остаточная концентрация этопозида в контрольном образце составляет лишь 76,8% хотя он и содержит лимонную кислоту. С другой стороны, остаточное содержание в образце по данному изобретению (1), содержащем лимонную кислоты, является таким высоким, как 99,5% т.е. не наблюдается существенного снижения содержания этопозида. Даже образец по данному изобретению (2), не содержащий лимонной кислоты, обнаруживает такое высокое значение, как 91,8% Эти результаты свидетельствуют о превосходной стабильности при хранении рецептур по данному изобретению. Кроме того, образец по данному изобретению (3) получают, заполняя жесткую желатиновую капсулу раствором этопозида, использованным в образце по данному изобретению (1) в экспериментальном примере 2. Образец (3) выдерживают 10 дней при 80^oC. В результате остаточное содержание этопозида составляет 100% что указывает на отсутствие снижения содержания этопозида. Из вышеизложенного ясно, что в данном изобретении выделение этопозидных кристаллов, протекающее при добавлении этопозидного раствора в воду, можно существенно подавить даже для растворов с такой высокой концентрацией, как 10% и более этопозида, и при этом не наблюдается снижения поглощения живым организмом. Следовательно, размер инкапсулированных рецептур по данному изобретению можно уменьшить на 2/3 1/2 по сравнению с капсулами, описанными в патенте США N 4 734 284. Кроме того, рецептуры по данному изобретению обнаруживают отличную стабильность во времени, даже в жестких условиях. В частности, рецептуры, введенные в жесткую капсулу, не обнаруживают снижения содержания этопозида и лишь немного нарушаются. Это означает, что рецептуры, введенные в жесткие желатиновые капсулы, превосходны с практической точки зрения.

Таким образом, по данному изобретению можно получать этопозидную рецептуру, обладающую хорошей стабильностью во времени и хорошей поглощаемостью живым организмом, небольшую по размерам, которую легко применять орально.

Данное изобретение подробно иллюстрируется ниже в примерах, где части являются весовыми.

Пример 1. В 306 частях полиэтиленгликоля 600 растворяют 50 частей этопозида, а затем 40 частей поливинилпирролидона (К-25) и 4 части гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL) с получением наполняющего раствора. Получают капсулы, каждая из которых содержит 50 мг этопозида, наполняя твердые желатиновые капсулы N 2 400 мг наполняющего раствора при 40 50^oC на аппарате заполнения капсул, снабженным приставкой заполнения жидкостями.

Пример 2. Заполняющий раствор получают растворением 100 частей этопозида в 520 частях полиэтиленгликоля 400 и растворяя затем 100 частей поливинилпирролидона (К-15, средняя молекулярная масса 12000) и 4 части гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL, вязкость 2% водного раствора при 20^oC 6 - 10 сантипуаз) в результирующем растворе. Мягкие капсулы, каждая из которых содержит по 100 мг этопозида, получают, вводя в каждую капсулу 724 г наполняющего раствора с помощью машины с вращающимся инжектором и высушивая наполненные капсулы.

Пример 3. Наполняющий раствор получают, растворяя 100 частей этопозида в 560 частях полиэтиленгликоля 600 и растворяя затем 60 частей поливинилпирролидона (К-90, средняя молекулярная масса около 1200000) и 4 части метилцеллюлозы в результирующем растворе. Мягкие капсулы, каждая из которых содержит по 100 мг этопозида, получают, вводя в каждую желатиновую капсулу по 724 мг наполняющего раствора листовым способом и высушивая заполненные капсулы.

Пример 4. Заполняющий раствор получают, растворяя 100 частей этопозида в 466 частях полиэтиленгликоля 400 и дополнительно растворяя 80 частей поливинилпирролидона (К-30), 5 частей лимонной кислоты, 40 частей глицерина и 4 части гидроксипропилметилцеллюлозы в результирующем растворе. Мягкие капсулы получают, заполняя каждую капсулу 695 мг наполняющего раствора на машине с вращающимся инжектором и высушивая заполненные капсулы.

Пример 5. В 560 частях полиэтиленгликоля 600 растворяют 100 частей этопозида, а затем 100 частей поливинилпирролидона (К-25) и 2 части гидроксипропилметилцеллюлозы с получением наполняющего раствора. Каждую капсулу заполняют 100 мг этопозида, вводя по 762 мг заполняющего раствора в твердые желатиновые капсулы N 0 аналогично примеру 1.

Пример 6. В 300 частях полиэтиленгликоля 600 растворяют 50 частей этопозида, а затем 30 частей поливинилпирролидона (К-25), 3 части лимонной кислоты и 1 часть гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL). Капсулы, каждая из которых содержит по 50 мг этопозида, получают, вводя в каждую из жестких желатиновых капсул N 2 по 384 мг вышеуказанного раствора аналогично примеру 1.

Использование: в медицине как противоопухолевое средство. Сущность изобретения: композиция включает на 1 мас. ч этопозида: 0,25 - 2,0 мас. ч. поливинилпирролидона, 4 - 10 мас. ч. фармацевтически приемлемого растворителя этопозида и 0,0028 - 0,2 мас. ч. водорастворимого производного простого эфира целлюлозы. Количество этопозида равно 10 - 20% от массы композиции. Предпочтительно на 1 мас. ч. водорастворимого производного простого эфира целлюлозы композиция содержит 5 - 70 мас. ч. поливинилпирролидона. Водорастворимым производным простого эфира целлюлозы может быть гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительно, композиция содержит, мас.%: 10 - 18 этопозида, 5 - 20 поливинилпирролидона, 0,05 - 2 водорастворимого производного простого эфира целлюлозы и 60 - 80 полиэтиленгликоля. Предпочтителен состав: 1 мас. ч. этопозида, 0,5 - 1 мас. ч. поливинилпирролидона, 0,01 - 0,1 мас. ч. водорастворимого производного простого эфира целлюлозы и 4,5 - 7 мас. ч. полиэтиленгликоля и при этом предпочтительно, чтобы на 1 мас. ч. водорастворимого производного простого эфира целлюлозы, предпочтительно, гидроксипропилцеллюлозы, содержалось 10 - 60 мас. ч. поливинилпирролидона и 70 - 300 мас. ч. полиэтиленгликоля, при этом предпочтительно, чтобы ММ полиэтиленгликоля была 300 - 1000, а вязкость гидроксипропилцеллюлозы, 2%-го водного раствора при 20^oC, - 3 - 500 Спз. 10 з.п. ф-лы.

1. Композиция, обладающая противоопухолевым действием, включающая этопозид-4'-деметилэпиподофиллотоксин-9-(4,6-0-этилиден-бета -D-глюкопиранозид), поливинилпирролидон и фармацевтически приемлемый растворитель этопозида, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит водорастворимое производное простого эфира целлюлозы при следующем соотношении компонентов, мас. ч. на 1 мас.ч. этопозида:
Поливинилпирролидон 0,25 2,0
Водорастворимое производное простого эфира целлюлозы 0,0028 0,2
Растворитель этопозида 4 10
при этом содержание этопозида составляет 10 20% от массы композиции. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит 5 70 мас.ч. поливинилпирролидона на 1 мас.ч. водорастворимого производного простого эфира целлюлозы. 3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что водорастворимое производное простого эфира целлюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержится в капсуле и включает, мас. 10 18 этопозида, 5 20 поливинилпирролидона, 0,05 2,0 водорастворимого производного простого эфира целлюлозы и 60 80 полиэтиленгликоля. 5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что соотношение компонентов на 1 мас.ч. этопозида равно, мас.ч. 0,5 1,0 поливинилпирролидона, 0,01 0,1 водорастворимого производного простого эфира целлюлозы и 4,5 7,0 полиэтиленгликоля. 6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит 10 60 мас.ч. поливинилпирролидона и 70 300 мас.ч. полиэтиленгликоля на 1 мас.ч. водорастворимого производного простого эфира целлюлозы. 7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что водорастворимое производное простого эфира целлюлозы представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. 8. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого производного простого эфира целлюлозы она содержит гидроксипропилцеллюлозу с вязкостью 2% -ного водного раствора при 20^oС 3 500 сП и молекулярная масса полиэтиленгликоля равна 300 1000. 9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она включает, мас. 11 15 этопозида, 6 14 поливинилпирролидона со средней мол.м. 20000 50000, 0,2 - 1,0 гидроксипропилцеллюлозы с вязкостью 2%-ного водного раствора при 20^oС 3 500 сП, 65 80 полиэтиленгликоля со средней мол.м. 400 800, причем на 1 мас. ч. этопозида она содержит 0,5 1,0 мас.ч. поливинилпирролидона, 0,02 - 0,08 мас.ч. гидроксипропилцеллюлозы и 4,5 6 мас.ч. полиэтиленгликоля, а на 1 мас. ч. гидроксипропилцеллюлозы содержит 10 50 мас.ч. поливинлпирролидона и 75 300 мас.ч. полиэтиленгликоля, при этом композиция заключена в капсулу. 10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит не более 5% органической кислоты от массы всех компонентов. 11. Композиция по пп. 4 и 9, отличающаяся тем, что капсула выполнена из желатина.