ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/35 A61K9/14 

Описание патента на изобретение RU2095061C1

Изобретение касается лиофилизованного препарата 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, предлагаемого в качестве терапевтического средства для среднесосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность.

Известен 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин из ЕП 222, 413-А.

Настоящим изобретением пытались сделать этот состав инъекционным. В результате было установлено, что этот состав нестойкий в состоянии водного раствора и поэтому его следует готовить в виде порошкообразного препарата, такого как лиофилизованный препарат, и что этот состав имеет дефект, состоящий в том, что лиофилизованный препарат, который приготавливается только растворением этого состава в воде и лиофилизацией, теряет свою растворимость за время хранения.

Целью настоящего изобретения стало составление рецептуры, благодаря которой может быть улучшена растворимость. В результате этого было установлено, что лиофилизованный препарат, включающий 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин и буфер с pH в пределах около от 3 до 6, будучи растворенным, отвечает вышеупомянутой цели. Исходя из этого было выполнено настоящее изобретение.

6-(3-Диметиламинопропионил)форсколин, использованный в этом изобретении, обычно применяется в виде хлористоводородной соли. Согласно этому изобретению, он может использоваться также в виде свободного соединения или соли органической кислоты, как описано в ЕП 222, 413-А. В дальнейшем этот 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин и его соли будут называться в целом 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин.

В качестве буфера с pH от 3 до 6 в растворенном состоянии, используемого в этом изобретении, предпочтительными являются нелетучие кислоты и/или их соли. Названные кислоты и соли не являются критическими, поскольку названная кислота является жидкой и твердой при нормальной температуре, и названная кислота и/или ее соль может применяться в терапии и приемлема физиологически, и обладает буферным действием при pH в пределах от 3 до 6, где 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин остается стойким и обладает хорошей растворимостью. В частности, здесь могут быть названы неорганические кислоты и/или их соли щелочных металлов и соли щелочно-земельных металлов, такие как фосфорная кислота и/или ее соли натрия, соли калия, соли магния и т.п. оксикарбоновые кислоты, имеющие 6 атомов углерода, такие как лимонная кислота, глюконовая кислота и т.п. дикарбоновые кислоты, имеющие 4 атома углерода, такие как янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и т.п. и/или их соли щелочных металлов и их соли щелочно-земельных металлов (например, магния). Допускается также комбинирование использование двух или более членов этих кислот и/или их солей. Количество названной кислоты и/или ее соли, добавляемое в препарат, изменяется в зависимости от буферной емкости названной кислоты и/или ее соли. Тем не менее рекомендуется использовать 0,1 5 вес.ч. предпочтительно 0,1 4 вес.ч. и еще более предпочтительно 0,2 3 вес. ч. на одну весовую часть 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина. Рекомендуемая величина pH состава этого изобретения обычно от 3 до 6, предпочтительно 3,5 -5,5 и еще более предпочтительно от 3,5 до 5,0, как это определяется в виде функции значения pH вторично разведенного раствора, то есть pH раствора, приготовленного путем повторного растворения лиофилизованного вещества в воде.

По желанию в препарат настоящего изобретения можно также добавить сахар и т.п. Примеры названного сахара включают сахарные спирты, такие как ксилит, инозит, сорбит, маннит и т.п. и такие сахара, как мальтоза, лактоза, сахароза и т.п. Благодаря комбинированному использованию таких сахаров изменение pH до и после лиофилизации может быть небольшим. Комбинированное использование ксилита особенно целесообразно, поскольку он улучшает растворимость во время повторного разведения и почти полностью исключает изменение pH до и после лиофилизации. Помимо этого, ксилит и сорбит почти не использовались до сих пор в качестве эксципиента для лиофилизации, так как их водные растворы имеют низкую эвтектическую точку. Таким образом, совершенно неожиданным оказалось то, что хороший лиофилизованный препарат может быть получен согласно настоящему изобретению.

Такие сахара используются в количестве от 0 до 30 вес.ч. предпочтительно от 0,1 до 20 вес.ч и еще более предпочтительно от 0,2 до 15 вес.ч на 1 вес. ч. 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина.

В лиофилизованном препарате этого изобретения соотношения ингредиентов следующие: содержание 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина 20 80% предпочтительно 30 80% и еще более предпочтительно 30 60% Количество буферного агента 5- 50% предпочтительно 5 40% и еще более предпочтительно 5 25% Количество сахара от 0 до 75% предпочтительно от 0 до 60% и еще более предпочтительно от 20 до 50%
Лиофилизованный препарат настоящего изобретения может быть приготовлен путем, например, лиофилизации буферного раствора, имеющего значение pH от 3 до 6, и удерживания 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина и нелетучей кислоты и/или ее соли, и по желанию сахара. Говоря более конкретно, нелетучая кислота и/или ее соль в качестве буферного агента, 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин и по желанию сахар растворяются в воде для инъекции, и pH полученного раствора устанавливается от 3 до 6, предпочтительно от 3,5 до 5,5 и еще более предпочтительно от 3,5 до 5,0 гидроокисью натрия или т.п. Температура при растворении не критическая, но комнатной температуры достаточно для достижения цели настоящего изобретения. Если используется соль нелетучей кислоты может оказаться при некотором значении pH, что 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин неполностью растворяется в воде для инъекции. В таком случае его следует развести путем снижения значения pH примерно до 5,5 или ниже, используя хлористоводородную кислоту или нелетучую кислоту, подобную указанной выше. В качестве предпочтительной формулы водного раствора 5 50 мг/мл, предпочтительно 10 40 мг/мл 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, 5 20 мг/мл нелетучей кислоты и/или ее соли и 0 100 мг/мл, предпочтительно 5 80 мг/мл сахара, такого как ксилит, можно назвать.

Лиофилизованный препарат, согласно настоящему изобретению, можно получить замораживанием полученного выше водного раствора до температуры от- 35 до -50oC и сублимацией воды при низком давлении.

Лиофилизованный препарат, полученный таким образом, обычно повторно растворяется в воде для инъекции и предлагается для использования в качестве переливания или инъекции.

Пример 1. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина и фосфорной кислоты в воду для инъекции до получения их концентрацией 20 и 5 мг/мл соответственно и pH раствора установлена на уровне 4,0 гидроокисью натрия.Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и затем он был лиофилизован для получения Продукта 1 настоящего изобретения.

Пример 2. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, ксилита и фосфорной кислоты в воду для инъекции до получения их концентраций 20,20 и 10 мг/мл соответственно и pH раствора установлена на уровне 3,5 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мг/пузырек и лиофилизован для получения Продукта 2 настоящего изобретения.

Пример 3. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, ксилита и фосфорной кислоты в воду для инъекции до получения их концентрацией 20 и 10 мг/мл соответственно и pH раствора установлена на уровне 4,5 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения Продукта 3 настоящего изобретения.

Пример 4. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина и лимонной кислоты в воду для инъекции до получения их концентраций 20 и 10 мг/мл соответственно и pH раствора установлена на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения Продукта 4 этого изобретения.

Пример 5. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, ксилита и лимонной кислоты в воду для инъекции до получения их концентраций 20,20 и 10 мг/мл соответственно и pH раствора установлена на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения Продукта 5 настоящего изобретения.

Пример 6. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, маннита и лимонной кислоты в воду для инъекции до получения их концентраций 2020 и 10 мг/мл соответственно и pH раствора установлена на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения Продукта 6 этого изобретения.

Пример 7. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, мальтозы и лимонной кислоты в воду для инъекции до получения их концентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответственно и pH раствора установлена на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения Продукта 7 этого изобретения.

Пример 8. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, лактозы и лимонной кислоты в воду для инъекции до получения их концентраций 20, 20 и 10 мг/мл соответственно и pH раствора установлена на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения Продукта 8 этого изобретения.

Пример 9. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, ксилита, двузамещенного ортофосфорнокислого натрия и фосфорной кислоты в воду для инъекции до получения их концентраций 20, 20 6 и 5 мг/мл соответственно и pH раствора установлена на уровне 4,0 гидроокисью натрия. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения Продукта 9 этого изобретения.

Сравнительный пример 1. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина в воду для инъекции до получения его концентрации 30 мг/мл и установлена pH раствора на уровне 4,0 соляной кислотой. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек для получения продукта-этанола 1.

Сравнительный пример 2. Состав был приготовлен добавкой 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина и ксилита в воду для инъекции до получения их концентраций 30 и 30 мг/мл соответственно и установлена pH раствора на уровне 4,0 соляной кислотой. Полученный таким образом состав был разлит в пузырьки из расчета 1 мл/пузырек и лиофилизован для получения Продукта-этанола 2.

В дальнейшем на экспериментальном примере будут продемонстрированы прекрасная стойкость при хранении и улучшенная растворимость настоящего состава лиофилизованного препарата 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин.

Экспериментальный пример. Каждый из продуктов этого изобретения, упомянутых в Примерах 1 8 и контрольные пробы Сравнительных примеров 1 2, полученные путем установления pH летучей кислотой с последующей лиофилизацией, хранились в жестких условиях при 65oC в течение месяца, после чего были измерены их прозрачность, растворимость, pH и остаточный процент 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина. Остаточный процент был измерен хроматографией жидкости. Стойкость проб сравнивалась по этим результатам друг с другом.

Растворимость определяли добавкой 4 мл воды для инъекции в пробу и исследованием окончательной растворимости пробы.

Результаты приведены в таблице.

Из данных таблицы очевидно, что все препараты этого изобретения обладают хорошей повторной растворимостью, тогда как обе контрольные пробы хорошей растворимостью не обладают. Кроме того, все препараты этого изобретения мало изменяются по pH до и после хранения. Продукты, полученные с использованием ксилита (Примеры 2, 3 и 5) обладают лучшей повторной растворимостью. Несмотря на то, что между контрольными пробами и пробами этого изобретения в пункте остаточного процентного содержания 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина большой разницы не обнаруживается, самой высокой стойкостью обладают пробы, полученные согласно настоящему изобретению с применением сахара.

Как было упомянуто выше, согласно настоящему изобретению можно получать препарат 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин с прекрасной растворимостью и стойкий как по pH, так и по остаточному процентному содержанию.

Похожие патенты RU2095061C1

название год авторы номер документа
Способ получения лиофилизата 1990
  • Емико Ямасаки
  • Танааки Охкума
SU1836080A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-(3-ДИМЕТИЛАМИНОПРОПИОНИЛ)ФОРСКОЛИНА 1991
  • Акихиро Масиба[Jp]
  • Ютака Огава[Jp]
RU2034841C1
НОВЫЙ ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ БЛОК-СОПОЛИМЕР И АНТРАЦИКЛИНОВЫЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Мотояма Дзун
RU2321412C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЦЕТАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ И ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ НА ИХ ОСНОВЕ 1997
  • Судзуки Есикадзу
  • Исида Коити
RU2181360C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНАНТРИДИНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК 1997
  • Масуда Акира
  • Сува Масато
  • Сузуки Масанобу
RU2183626C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПСУЛ ЭТОПОЗИДА 1990
  • Минору Аоки[Jp]
  • Минору Накада[Jp]
  • Юити Язава[Jp]
  • Генити Изу[Jp]
  • Такаси Терада[Jp]
RU2008899C1
КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1992
  • Минору Аоки[Jp]
  • Минору Накада[Jp]
  • Юити Язава[Jp]
  • Генити Изу[Jp]
  • Такаси Терада[Jp]
RU2084226C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ЭФИРОВ ЭРИТРО-3-АМИНО-2-ОКСИМАСЛЯНЫХ КИСЛОТ И СООТВЕТСТВУЮЩИХ ИСХОДНЫХ КИСЛОТ 1997
  • Сатоо Хисао
  • Ямамото Кенити
RU2169138C2
ТВЕРДЫЕ КАПСУЛЫ ОКФОСФАТА ЦИТАРАБИНА 1993
  • Минору Аоки
  • Хироси Охтаки
  • Минору Накада
  • Нобухару Фукуи
  • Такаси Терада
RU2116069C1
МИЦЕЛЛЯРНЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ МАЛОРАСТВОРИМЫЙ В ВОДЕ ПРОТИВОРАКОВЫЙ АГЕНТ, СОДЕРЖАЩЕЕ ЕГО ПРОТИВОРАКОВОЕ СРЕДСТВО И НОВЫЙ БЛОК-СОПОЛИМЕР 2004
  • Симизу Казухиса
  • Мурата Тоситака
  • Сагава Кацухико
RU2324701C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 095 061 C1

Реферат патента 1997 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Область применения: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Сущность: фармацевтическая композиция в виде лиофилизированного препарата содержит,мас.%: 6-/3-диметиламинопропионил/форсколина 20 - 80, буферного средства 5 - 50 ,сахара 0 - 75. Предложенный состав обладает улучшенной растворимостью. 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 095 061 C1

1. Фармацевтическая композиция, содержащая производное форсколина и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она представляет собой лиофилизированный препарат, содержащий в качестве производного форсколина 6-(3-диметиламинопропионил)-форсколин, в качестве вспомогательных веществ - буферное средство, имеющее значение pH от 3 до 6 в растворенном состоянии, и при необходимости сахар при следующем соотношении компонентов, мас.

6-(3-Диметиламинопропионил)-форсколин 20,0 80,0
Буферное средство 5,0 50,0
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит сахара не более 75 мас.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве буферного средства нелетучую кислоту и/или ее соль. 4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она содержит в качестве нелетучей кислоты фосфорную кислоту, оксикарбоновую кислоту, имеющую 6 атомов углерода, или дикарбоновую кислоту, имеющую 4 атома углерода, а в качестве соли кислоты соль щелочного или щелочноземельного металла. 5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве оксикарбоновой кислоты она содержит лимонную кислоту или глюконовую кислоту, в качестве дикарбоновой кислоты янтарную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту или малеиновую кислоту, в качестве соли щелочного металла натриевую или калиевую соль, в качестве соли щелочноземельного металла соль магния. 6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве сахара ксилитол, инозитол, сорбитол, маннитол, мальтозу, лактозу или сахарозу. 7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит, мас.

6-(3-Диметиламинопропионил)-форсколин 30 60
Фосфорная кислота и ее натриевая соль 5 25
Ксилит 20 50
причем pH раствора композиции составляет 3,5 5,0.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1997 года RU2095061C1

EP, патент, 268256, кл
Устройство для сортировки каменного угля 1921
  • Фоняков А.П.
SU61A1

RU 2 095 061 C1

Авторы

Емико Ямасаки[Jp]

Такааки Охкума[Jp]

Даты

1997-11-10Публикация

1992-04-06Подача