Изобретение относится к новому способу получения 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина, предназначенного для использования в качестве терапевтического агента при лечении сердечной недостаточности.
Способ, в котором гидроксильные группы в I-положении и в 7 положении соединения, представленного формулой III, показанной ниже, подвергают ацетилированию для получения соединения формулы II, показанной ниже, а затем ацетильную группу в I положении соединения формулы II избирательно удаляют для получения 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина формулы I, показанной ниже, является известным и описан в ЕР-0297496-А2.
В соответствии с описанием указанного ЕР патента, выход соединения формулы I составляет 54 мас. по массе соединения формулы III, при этом в качестве деацетилирующего агента используют гидроокись натрия. Отсюда очевидно, что было бы желательно повысить выход целевого соединения.
В результате различных проведенных исследований было обнаружено, что использование амина формулы IV
HN
(где R1 является атомом водорода или низшей (С1-С6)-алкильной группой, а R2 является низшей (С1-С6)-алкильной группой, алкоксиалкильной группой, аминоалкильной группой или бензильной группой) в качестве деацетилирующего агента позволяет получить соединение формулы I с высокой степенью чистоты и с высоким выходом, составляющим около 90%
Указанный факт был положен в основу осуществления настоящего изобретения.
Таким образом, изобретение относится к способу получения 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина, включающему в себя следующие последовательные стадии:
ацетилирование гидроксигрупп в I-положении и в 7-положении соединения формулы III
в целях получения I-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколина формулы II
(где Ас является ацетильной группой); и
избирательное удаление ацетильной группы в I-положении соединения формулы II в присутствии амина формулы IV:
HN
(где R1 является атомом водорода или низшей алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, а R2 является низшей алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, алкоксиалкильной группой, в целях получения 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина формулы I
(I) (где Ас имеет значения, определенные в формуле II.
Способ по изобретению дает возможность количественного получения целевого продукта, а именно 6-(3-диметиламинопропионил)форсколина, с высокой степенью чистоты, которое осуществляют благодаря полному предотвращению разложения продукта на побочные продукты, что является практически недостижимым в способе прототипе. Описанный способ позволяет получить 6-(3-диметиламинопропионил) форсколин высокого качества и с высоким выходом, который достигается в результате всего лишь одной стадии выделения, следующей после проведения реакции, без трудоемких процедур очистки, таких, как колоночная хроматография и перекристаллизация из растворителя, что дает возможность использовать способ по изобретению для промышленного синтеза.
R1 в амине формулы IV, описанной выше, представляет собой атом водорода или низшую (С1-С6)-алкильную группу, такую, как метил, этил, пропил, бутил, пентил, и гексил; R2 представляет собой низшую (С1-С6)-алкильную группу, аналогичную указанной для R1, алкоксиалкильную группу, такую, как метоксипропил и этоксипропил, аминоалкильную группу, такую, как аминоэтил, метиламинопропил, фенильную группу и т.п.
Примерами аминов, представленных формулой IV, могут служить диэтиламин, диметиламин, ди-н-пропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, диизобутиламин, метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, н-бутиламин, изобутиламин, вторбутиламин, т-бутиламин, н-пентиламин, н-гексиламин, циклогексиламин, 3-метоксипропиламин, 3-этоксипропиламин, 2-этилгексилэтоксипропиламин, этилендиамин. метиламинопропиламин, диметиламинопропиламин, диэтиламинопропиламин, бензиламин и т.п. Наиболее предпочтительным амином является диметиламин с точки зрения предупреждения образования побочных продуктов в результате обменной реакции диметиламиновой группы в диметиламинопропиониловой группе в 6-положении соединения, представленного формулой I, с другими аминогруппами.
Амин, используемый в изобретении, может быть в виде раствора или в виде газа. Если амин используется в виде раствора, то предпочтительным растворителем является вода. Хотя количество используемого амина не является критическим, и может составлять 0,1 эквивалента или более на 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколина формулы II или на соединение формулы III, однако предпочтительным является количество 0,1-20 экв. а наиболее предпочтительным 1,0-20 экв.
В реакции, осуществляемой в соответствии с изобретением, может быть использован практически любой растворитель, при условии, если он растворяет 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколина формулы II и не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Обычно используют полярный растворитель. Предпочтительным растворителем является С1-С4 органический полярный растворитель, примерами которого могут служить спирты, такие, как метанол, этанол и пропанол: кетоны, такие, как метилэтилкетон; сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид и хлороформ; диметилсульфоксид; N,N-диметилформамид; и водные растворители, содержащие указанные растворители, смешиваемые с водой.
Водный растворитель содержит воду в количестве, предпочтительно 50 об. или менее, а более предпочтительно 0,5-40 об. Наиболее предпочтительным водным растворителем является спирт, содержащий 1-4 атомов углерода и воду в количестве 0,5-20 об.
Температура реакции может быть в пределах от 0оС до температуры кипения растворителя, а предпочтительно от 0 до 80оС, а более предпочтительно от 15 до 50оС, при этом реакция протекает в течение 4-40 час. При низкой реакционной температуре время реакции удлиняется. Однако это время может быть сокращенно путем повышения температуры по мере реакции.
Если в реакции используют растворитель, смешиваемый с водой, то целевой продукт может быть легко выделен из реакционной смеси путем добавления воды к реакционной смеси после завершения реакции в количестве, равном количеству растворителя, а предпочтительно в количестве, которое позволяет получить 40-60 об./об. водного растворителя, после чего смесь фильтруют.
Если используют несмешиваемый с водой растворитель, то выделение продукта может быть осуществлено путем добавления воды к реакционной смеси, отделения полученной органической фазы, концентрирования органической фазы, добавления к остатку водного спирта для кристаллизации, и сбора образовавшихся кристаллов путем фильтрации. В этом случае более эффективным является промывание кристаллов водным спиртом.
Как указывается в ЕР-027496-А2, соединение II может быть получено путем ацетилирования гидроксильных групп в I-положении и 7-положении соединения III с помощью ацетилирующего агента в растворителе. В частности, ацетилирование соединения формулы III осуществляют с использованием от около 2 до около 50 М, а предпочтительно от около 2 до около 4 М ацетилирующего агента соединения III в растворителе при температуре от около 0оС до температуры кипения растворителя, а предпочтительно от около 0 до 35оС, в период времени от нескольких минут до около 24 ч, а предпочтительно от несколько минут до около 2 ч. Примерами растворителей, которые могут быть использованы для ацетилирования, являются пиридин, бензол, хлороформ, простой эфир, дихлорметан, 1,1,1-трихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан и этилацетат, при этом предпочтительным является пиридин.
Ацетилирующим агентом может быть уксусная кислота и ее реакционноспособные производные, такие, как ацетилгалид (ацетилхлорид, ацетилбромид и т.п.), ангидрид уксусной кислоты, и т.п. В этой реакции предпочтительно использовать каталитическое количество 4-диметиламинопиридина, поскольку при невысокой температуре реакция протекает плавно.
Соединение, II, полученное путем описанного ацетилирования, используется после отгонки растворителя. Полученный таким образом неочищенный продукт непосредственно используется в последующей реакции избирательного деацетили- рования. Однако предпочтительно, если из неочищенного продукта будут удалены кислотные компоненты, такие, как уксусная кислота. Для удаления указанных кислотных компонентов может быть использован, например, способ, в котором неочищенный продукт растворяют в водонесмешивающемся растворителе, содержащем щелочь, например, аммоний, а затем добавляют воду в целях экстракции кислотных компонентов водой.
П р и м е р 1. (1-1) 6,55 г (64,14 мМ) уксусного ангидрида добавляли к смешанному раствору, содержащему 10,0 г (21,38 мМ) 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколина, 7,0 мг 4-диметиламинопиридина и 30 мл пиридина, охлаждая при этом льдом. После проведения реакции при 20оС в течение 5 ч к реакционной смеси добавляли 3 мл метанола и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении в целях удаления растворителя.
Затем к остатку добавляли 80 мл этилацетата, 8 г концентрированного водного аммиака и 20 мл 10%-ного солевого раствора, полученную смесь размешивали и оставляли для отстаивания, а образовавшуюся в результате органическую фазу отделяли. После чего органическую фазу дважды промывали 20 мл 10%-ного солевого раствора и осушали безводным сульфатом магния. Полученный твердый продукт выделяли фильтрацией, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали в результате 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколин в виде маслянистого вещества. (1-2) К остатку добавляли 30 мл метанола и 3,9 г (42,76 мМ) 50%-ного водного раствора диметиламина, после чего проводили реакцию в течение 20 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 30 мл воды для осаждения кристаллов.
Эти кристаллы собирали фильтрацией, промывали 10 мл 50%-ного метанола, осушали и получали в результате 9,8 г 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина (выход 90% по отношению 7-деацитил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколину).
ЯМР- и ИК-спектры полученного продукта полностью соответствовали спектрам отдельно синтезированного стандартного образца.
Между прочим, соединение (I) может быть также получено с использованием метиламина, этилендиамина, 3-метоксипропиламина или бензиламина вместо диметиламина, используемого в описанном выше примере 1-2.
П р и м е р 2. К маслянистому 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколину, полученному способом, аналогичным описанному в примере 1-1, добавляли 30 мл метанола, 20 мл воды и 7,8 г (85,5 мМ) 50%-ного водного раствора диметиламина, и проводили реакцию в течение 5 ч при 40-45оС.
После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осажденные кристаллы собирали фильтрацией, промывали 10 мл 50% метанолом и осушали, в результате чего получали 9,9 г 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина (выход 91% по отношению 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколину).
ЯМР- и ИК-спектры полученного продукта полностью соответствовали спектрам отдельно синтезированного стандартного образца.
П р и м е р 3. К маслянистому 1-ацетил-6-(3-диметиоаминопропионил) форсколину, полученному способом, аналогичным описанному в примере 1-1, добавляли 30 мл этилацетата и 29 г (0,32 М) 50%-ного водного раствора диметиламина, и проводили реакцию в течение 24 ч при комнатной температуре.
После завершения реакции, растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, а к остатку добавляли 30 мл этилацетата и 10 мл воды. Полученную смесь размешивали и оставляли для отстаивания, и образовавшуюся в результате органическую фазу отделяли. После осушки этой органической фазы безводным сульфатом магния твердое вещество выделяли фильтрацией, а фильтрат концентрировали и выпаривали досуха при пониженном давлении.
К полученному остатку добавляли 30 мл метанола и 30 мл воды для кристаллизации, и образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией, промывали 20 мл воды и осушали, в результате чего получали 9,6 г 6-(3-диметиламинопропионил) форсколина (выход 88% по отношению к 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколину).
ЯМР- и ИК-спектры полученного продукта полностью соответствовали спектрам отдельно синтезированного стандартного образца.
Ниже представлен другой пример ацетилирования соединения III.
Смесь, содержащую 12 г 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил) форсколина, 35 мг 4-диметиламинопиридина, 48 мл безводного пиридина и 5,9 мл уксусного ангидрида, размешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего к указанной смеси добавляли 35 мг 4-диметиламинопиридина. Полученную смесь размешивали еще 3 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 5 мл метанола и полученную смесь концентрировали.
Использование: в качестве лекарственного средства для лечения сердечной недостаточности. Сущность: продукт - 6-(3-диметиламинопропионил)форсколин ф-лы I (см. чертеж), где Ас - ацетил. Реагент 1: 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколин. Реагент 2: уксусный ангидрид. Реагент 3: амин HN(R1)(R2), где R1-H или C1-C6 -алкил, R2 - C1-C6 -алкил, предпочтительно диметиламин в количестве 0,1 - 2,0 эквивалентов по отношению к полученному на 1 стадии 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил)фосколину, в растворителе предпочтительно метаноле или сложном эфире. Выход 88 - 91% в расчете на 7-деацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколин. 2 с. и 3 з.п. ф-лы.
с последующим избирательным дезацетилированием в 1-м положении полученного 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколина формулы II
где Ас ацетил,
отличающийся тем, что дезацетилирование проводят в присутствии амина общей формулы IY
где R1 H или низшая C1 C6=алкильная группа;
R2 низшая алкильная C1 C6=группа в растворителе,
причем амин формулы IY используют в количестве 0,1 20,0 эквивалентов по отношению к соединению формулы III с получением 6-(3-диметиламинопропионил)-форсколина формулы I
где Ас имеет указанные значения.
где Ас ацетил,
отличающийся тем, что проводят дезацетилирование в 1-м положении 1-ацетил-6-(3-диметиламинопропионил)форсколина формулы
где Ас ацетил,
в присутствии диметиламина в растворителе.
| ПРИСПОСОБЛЕНИЕ К ЛИТЬЕВОЙ ГОЛОВКЕ | 0 |
|
SU297496A1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
