СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 1997 года по МПК C07C51/36 C07C57/30 C07C59/64 C07C57/40 

Изобретение связано с улучшенным способом асимметричного каталитического гидрирования α-арилакриловых кислот с получением соответствующей a-арилпропионовой кислоты с высоким избытком энантиомерной формы. Более конкретно, изобретение относится к селективному асимметричному гидрированию a-арилакриловых кислот в условиях низкой температуры и, возможно, высокого давления в присутствии катализаторов асимметричного гидрирования. Улучшенный способ асимметричного каталитического гидрирования, предложенный в изобретении, особенно пригоден для использования его при синтезе напроксена (naproxen). Таким образом, более предпочтительным применением данного изобретения является синтез 2-(6'-метокси-2'-нафтил)пропионовой кислоты (напроксена) и промежуточных соединений, полученных и используемых в этом синтезе.

Напроксен является нестероидным соединением, обладающим противовоспалительным, ненаркотическим обезболивающим и жаропонижающим действием. Он относится к группе соединений, обычно классифицированных как арилпропионовые кислоты или арилалкановые кислоты, которые включают в себя напроксен, ибупрофен (ibuprofen), кетопрофен (ketoprofen), фенопрофен (fenoprofen), супрофен (suprofen), флурбипрофен (flurbiprofen), беноксапрофен (benoxaprofen), пирпрофен (pirprofen) и карпрофен (carprofen). Каждое из соединений этой группы связывает то, что они являются производными пропионовой кислоты.

Было предложено много путей синтеза для получения арилпропионовых кислот и, в частности, напроксена. Первые попытки синтезировать эти соединения приводили к получению смеси оптических изомеров или зеркальных антиподов (энантиомеров). Таким образом, эти способы требовали разделения смеси, чтобы получить более активный изомер, как, например, в случае цинконидина (cinchonidine) или глюкамина (glucamine). Однако эти методы разделения требуют многочисленных перекристаллизаций, и, следовательно, промышленно непривлекательны.

Недавно были предприняты попытки для получения фармацевтически используемого оптического изомера в большем количестве, чем физиологически неактивного изомера, что привело к упрощению методики разделения. Например, в патенте США 4,542,237 предложен способ получения a-арилпропионовой кислоты и, в частности, способ получения напроксена, который включает в себя некаталитическую перегруппировку кеталя или тиокеталя 2-окси-1'-(6'-метокси-2'-нафтил)-пропан-1-она активированием a-оксифрагмента этерифицирующим агентом с образованием соответствующего алкиларилкетального или тиокетального эфирного субстрата. Одновременный или последовательный гидролиз приводит к образованию соответствующей арилпропионовой кислоты, 2-(6'-метокси-2'-нафтил)пропионовой кислоты [Piccolo et al. J.Org, Chem. 52, 10-14, (1987) и ссылки, приведенные ниже] Однако в большинстве случаев производство желаемого изомера с избытком энантиомерной формы ограничено и по-прежнему требует многочисленных перекристаллизаций.

Ранее были предложены способы асимметричного гидрирования арилакриловых кислот, приводящие к дополнительному увеличению энантиомерного избытка желаемого изомера. Эти методы, однако, ограничены недостаточным выходом желаемого оптического изомера в энантиомерной смеси, достаточной для значительного упрощения методов разделения. Например, Campolmi et al. (патент США 4,239,914) предложили каталитическое асимметричное гидрирование 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты с использованием хирального бидентатного комплекса фосфина. Предпочтительные соединения включают в себя 1,2-этандиил-бис(орто-метоксифенил)фенилфосфин (DIPAMP), [2,3-O-изопропилиден-2,3-диокси-1,4-бис (дифенилфосфин)бутан] (DIOP) и N,N'-бис[(+)-a-метилбензил]-N, N'-бис(дифенилфосфин)этилендиамин (PNNP). Каталитическое асимметричное гидрирование проводят с катализатором DIOP при температуре 25^oC и давлении водорода 1 и 3,5 ат (приблизительно 15 psi и приблизительно 52 psi, соответственно) и при 50^oC и давлении 3,5 ат. Такое гидрирование также проводят в присутствии катализатора PNNP при 20^oC и 1 ат. Сообщается, что энантиомерный избыток (э.и.) желаемого продукта составляет около 70% или менее.

Хотя Campolmi et al. открыли, что гидрирование можно проводить при температурах от 0 до 70^oC и давлениях от 1 до 50 ат, однако в Asymmetric Catalysis NFTO ASI Series. Series E: Applied Science, p.p. 24 26, B. Bosnish Editor, Martinus Nijhoff Publishers (1986), было сообщение, что обычно каталитическое асимметричное гидрирование, проведенное при температурах ниже 25^oC и/или давлениях водорода выше 1 ат, приводит к пониженным энантиомерным избыткам (см. также Asymmetric Synthesis т. 5 "Chiral Catalyst", pp. 60-62, J.D. Morrison, Editor, Academic Press, Inc. 1985).

B J. Org. Chem. 52, 3174-76 (1987), Noyori et al. появилось сообщение об асимметричном гидрировании 2-(6'-метокси-2-нафтил)акриловой кислоты в присутствии каталитических количеств Ru[(S)2,2'-бис-дифенилфосфино-1,1'-бинафтил] (OCOCH₃)₂, обозначенной как Ru[S-BINAP] (OCOCH₃)₂, при давлении 112 атм в течение 24 ч, по-видимому, в абсолютном метаноле при температуре 15-30^oC (хотя последнее неочевидно) со 100%-ной конверсией, приводящее к получению напроксена с высоким выходом и высокой стереоселективностью.

В ЕР 0272787, опубликованном в 1988 г. описано каталитическое получение оптически активных кислот, в частности, карбоновых кислот общей формулы:

где R¹, R², R³ выбраны из группы водород, алкил, алкенил, фенил, нафтил, которые могут быть замещены,
гидрированием α, β-ненасыщенной кислоты формулы

в апротонном растворителе, преимущественно в присутствии эквимолярного количества третичного амина и оптически активного Ru-фосфинового комплекса как катализатора при давлении 4-135 кг/см² с отгонкой растворителя.

Преимущественным катализаторами являются катализаторы группы BINAP.

Предпочтительно вести процесс в течение от 1 до 100 ч при температуре 0-80^oC и давлении от 4 до 135 кг/см².

Однако из приведенных примеров видно, что для успешного асимметричного гидрирования алкенкарбоновых и аралкеновых кислот условия не идентичны, а также видно, что условия, указанные в патенте, не позволяют получить продуктов со стабильным высоким энантиомерным избытком и высоким общим выходом.

Задачей изобретения является получение α-арилпропионовых кислот со стабильным высоким энантиомерным избытком оптического изомера и высоким общим выходом в промышленно-пригодных условиях.

Задача решается способом получения a-арилпропионовой кислоты путем каталитического асимметрического гидрирования a-арилпропеновой кислоты в присутствии рутенийфосфинового катализатора при давлении водорода, подходящего для асимметрического каталитического гидрирования при температуре ниже 30^oC и соответствующем давлении водорода.

Предпочтительно процесс вести в присутствии основания, например, триэтиламина.

Особенно желательно вести процесс при температуре примерно 15^oC и ниже и давлении от 5 кг/см² и выше, в частности, при температуре -5^oC и давлении 36 ати.

В качестве катализатора асимметрического гидрирования можно использовать различные рутенийфосфиновые комплексы, но предпочтителен рутенийфосфиновый комплекс общей формулы:
[Ru(BINAP)XY]_n
где BINAP означает третичный фосфин формулы:

где
R' водород, замещенный или незамещенный алкил C₁-C₄, замещенный или незамещенный арил, аралкил или алкарил;
X и Y нехелатные или некоординационные анионы, независимо выбранные из группы, состоящей из бромида, хлорида, фторида, иодида, BF-4

, ClO-4, PF-6, BPh-4;;
n 1-10, и вести процесс при температуре ниже 30^oC.

Предпочтительно процесс вести при температуре около 15^oC или ниже.

Указанный катализатор особенно эффективен, когда используют основание, такое, как низший триалкиламин или гидроокись щелочного металла. Удовлетворительные результаты получают и без использования основания.

Упомянутые выше и рутениевые комплексы хиральных фосфиновых соединений описаны в Asymmetric Synthesis, т. 5 "Chiral Catalyst" (1985) и Asymmetric Catalysts, NATO ASI Series, Series E (1986), которые упомянуты выше. Другими катализаторами типа DIPAMP являются катализаторы, описанные в патенте США 4,142,992 (W.S. Knowles et al.). Получение бисфосфиновых соединений предложено в патенте США 4,008,281 тоже Knowles W.S. et al. Оптически активные соединения бинафтила более подробно описаны Noyori et al. b J. Org. Chem. 109, 5856-58 (1987) и J. Org. Chem. 52, 3174-76 (1987), а оптически активные бисфосфиновые катализаторы (катализаторы типа DIOP) более конкретно представлены в патенте США 4,142,992.

Таким образом, пригодный катализатор асимметричного гидрирования выбирают из группы, состоящей из а) рутениевого комплекса, содержащего оптически активные бисфосфиновые соединения формулы:

где
A и B каждый независимо представляет собой замещенный и незамещенный алкил C₁-C₁₂, замещенный и незамещенный циклоалкил C₄-C₇, замещенный или незамещенный арил; при условии, что указанные заместители не создают значительных стерических затруднений вокруг атома фосфора, а A и B отличаются друг от друга; б) оптически активных бисфосфоновых бинафтильных соединений формулы [Ru(BINAP)] (OCOR)₂ и Ru_xH_yCl_z(BINAP)₂ (S)_p, где BINAP представляет собой третичный фосфин формулы:

где
R¹ имеет значения R³, указанные ниже,
S представляет собой третичный амин и, когда y 0, x 2, z 4, то p 0 или 1, если y 1, x 1, z 1, то p 0; в) рутениевых катализаторов, содержащих хиральные фосфины, представленные формулой:

где R² представляет собой замещенный и незамещенный алкил C₁-C₁₂, замещенный и незамещенный циклоалкил C₄-C₇, замещенный и незамещенный арил, аралкил и алкарил; г) комплексов фосфина, представленных формулами Ru[L] (OCOR³)₂ и Ru_xH_yCl_z[L]₂(S)_p, где L представляет собой фосфин формулы:

где R³ представляет собой замещенный и незамещенный алкил C₁-C₆, замещенный и незамещенный галоидированный алкил C₁-C₆, замещенный и незамещенный арил и замещенный и незамещенный аралкил и алкарил; R⁴ представляет собой водород, замещенный и незамещенный алкил C₁-C₆, замещенный и незамещенный алкоксил C₁-C₆; R⁵ представляет собой алкил C₁-C₆, замещенный и незамещенный арил; S представляет собой третичный амин, и когда y 0, x 2, z 4, то p 0 или 1, а если y 1, x 1, z 1, то p 0.

На практике известно много других катализаторов асимметричного гидрирования и можно ожидать, что такие катализаторы могут быть также с успехом использованы в представленном изобретении. Предпочтительным катализатором является оптически активное бинафтильное соединение рутения, лучше хлор-производное, а не ацетатпроизводное. Примерные катализаторы включают в себя [RuCl₂•(BINAP)] ₂[NEt₃] RuHCl[BINAP] ₂, Ru[BINAP](BF₄)₂. Дополнительными примерами бинафтильных катализаторов являются те, которые получают взаимодействием комплекса хлористого рутения с бинафтильным лигандом. Кроме того, примерами являются те катализаторы, в которых хлоридный лиганд замещен BF-4

, ClO-4, PF-6 или BPh-4, и/или те, в которых бинафтильный лиганд замещен биарильным лигандом. Эти типы катализаторов представлены в патенте ША 4,766,255 как являющиеся неудовлетворительными для получения оптических изомеров. Однако в настоящее время было открыто, что использование таких катализаторов при каталитическом гидрировании α-арилакриловых кислот дает соответствующие a-арилпропионовые кислоты с чрезвычайно высоким энантиомерным избытком.

Каталитические гидрирования с использованием таких катализаторов проводят по известным стандартным методикам в гомогенной системе, включающей в себя катализатор, органический растворитель и, возможно, основание, предпочтительно органическое основание, такое как азотсодержащее основание, например, триэтиламин, трибутиламин и другие органические элементы, предпочтительно другие третичные амины. Примерами подходящих неорганических оснований являются гидроокись натрия и гидроокись калия. Использование основания, особенно вместе с рутениевым катализатором, благоприятствует увеличению энантиомерного избытка a-арилпропионовой кислоты. Было найдено, что, когда основание применяют с рутениевым катализатором, то удовлетворительные результаты относительно энантиомерного избытка получают, если используют температуры вплоть до 30^oC. Однако практически во всех случаях предпочтительно использовать температуры ниже 15^oC.

Мольное соотношение катализатор/субстрат можно варьировать от 1:20 до 1: 20000, предпочтительно от 1:100 до 1:10000. Предпочтительное мольное соотношение катализатор/субстрат составляет около 1:10000. Мольное соотношение субстрат/азотистое основание можно варьировать от 100:1 до 1:5, лучше от 10:1 до 1: 1. Весовое соотношение субстрат/растворитель можно варьировать от 1: 10000 до 1:1, лучше от 1:100 до 1:3. Катализаторы могут быть использованы в виде комплекса бис-олефина, арена или координированных соединений.

В соответствии с изобретением получают, в частности, напроксен с высоким энантиомерным избытком желаемого оптического изомера асимметричным гидрированием 2-(6'-метокси-2'-нафтил)-акриловой кислоты в присутствии координационного рутениевого комплекса как катализатора асимметричного гидрирования, такого как, например, бис-фосфинового катализатора гидрирования. В результате этого способа увеличение энантиомерного избытка значительно упрощает стадию разделения.

Представленное изобретение также направлено на полный способ получения 2-арилпропионовых кислот, особенно на получение напроксена, и на промежуточные продукты, получаемые и используемые в таком способе. Этот полный процесс характеризуется каталитическим асимметричным гидрированием продукта дегидратации обработанного кислотой электрохимически карбоксилированного арилкетона.

Подробное описание изобретения.

Как указано выше, представленное изобретение заключается в открытии того, что a-арилакриловые кислоты, такие как 2-[6'-метокси-2'-нафтил]акриловая кислота, могут быть превращены в соответствующую a-арилпропионовую кислоту с неожиданно высоким избытком энантиомерной формы, при проведении реакции при низких температурах и, возможно, высоких давлениях водорода в присутствии катализатора асимметричного гидрирования. Примеры a- арилакриловых кислот, используемых в представленном изобретении, включают в себя кислоты, представленные формулой:

где
Ar выбирают из пара-изобутилфенила, 6-хлоракрбазила-2, 3-феноксифенила, 2-изопропилинданила-5, 2-фтор-4-бифенила и 6-метокси-2-нафтила. Предпочтительной α-арилакриловой кислотой является 2-[6'-метокси-2'-нафтил]акриловая кислота.

a-Арилакриловые кислоты, используемые в изобретении, можно получить, применяя хорошо известные методики. Предпочтительная методика включает в себя дегидратацию обработанного кислотой электрохимически карбоксилированного a-арилкетона, соответствующего указанной a-арилакриловой кислоте. a-Арилкетоны получают способами, хорошо известными на практике. Например, 2-ацетил-6-метоксинафталин можно получить, осуществляя реакцию ацилирования Фриделя-Крафтса, используя в качестве исходного материала 2-метоксинафталин.

Способ электрохимического карбоксилирования a-арилкетонов, а также последующая обработка кислотой подробно описаны в патенте США 4, 601, 797, который приведен выше в качестве ссылки. Способ заключается в электролизе на катоде арилкетона в присутствии двуокиси углерода, который проводят в электролитической среде для осуществления присоединения двуокиси углерода к арилкетону. Электрохимически карбоксилированный арилкетон затем обрабатывают кислотой и получают соответствующую 2-арил-2-оксипропионовую кислоту.

Затем 2-арил-2-оксипропионовые кислоты дегидратируют, используя хорошо известные методы дегидратации, с получением соответствующей a - арилакриловой кислоты. Предпочтительный метод дегидратации включает в себя использование суспензии плавленного бисульфата калия в хлорбензоле при 130^oC в течение 15 ч. Также могут быть использованы другие твердые катализаторы, такие как KHSO₄ (сухой, а не плавленый), сульфокислоты, связанные с полимером (смолы) и т.п.

Для того чтобы увеличить скорость реакции, хлорбензол можно заменить дихзлорбензолом, а реакцию проводить при 150-160^oC в течение 2 или 3 ч. Также можно использовать и другие растворители, такие как органические растворители с температурой кипения выше 100^oC, которые не будут реагировать с катализатором и субстратом арилакриловой кислоты. Для того чтобы достичь высоких выходов желаемого продукта,можно использовать небольшие количества соединений, связывающих свободные радикалы, а именно от 100 до 10000 частей на миллион в расчете на количество 2-арил-2-оксипропионовой кислоты. Примерами соединений, связывающих свободные радикалы, являются 2,6-ди-трет.-бутил-4-метилфенил, замещенные или незамещенные гидрохиноны, дилаурилтиодипропионат и т. п. Предпочтительным соединением, связывающим свободные радикалы, является 2,6-ди-трет. -бутил-4-метилфенол. Такие соединения, связывающие свободные радикалы, можно использовать сами по себе и в комбинации с другими соединениями.

Затем a- арилакриловые кислоты асимметрично гидрируют при низкой температуре, используя катализатор асимметрично гидрирования. Реакцию гидрирования проводят при температуре ниже 15^oC, лучше ниже 10^oC, а именно при температуре ниже или равной 5^oC. Нижний предел температуры, при которой проводят реакцию, не является критическим, поскольку температура может быть вплоть до -15^oC и при этом можно получить отличные результаты исходя из высокого энантиомерного избытка желаемого продукта.

Реакцию гидрирования можно проводить при высоком давлении. Предпочтительно реакцию гидрирования проводят при давлении водорода выше 4 ати, а именно выше 5 ати, например, при 73 ати. Верхний предел давления водорода не является критическим, однако такой верхний предел будет зависеть от возможностей используемого оборудования.

Предпочтительный синтез напроксена включает в себя следующую последовательность реакций, а само каталитическое гидрирование относящееся к данному изобретению будет проводиться как последняя стадия:

В этом предпочтительном синтезе первая стадия представляет собой типичный синтез эфира по 0вильямсу, заключающемуся в реакции 2 -оксинафталина (1) с метилирующим агентом, таким как диметилсульфат, с получением 2-метоксинафталина (2). С другой стороны, 2-метоксинафталин промышленно доступен и выпускается фирмой Sigma-Aldrich.

Вторая стадия синтеза включает реакцию ацилирования по Фриделю-Крафтсу 2-метоксинафталина (2) с получением соответствующего 2-ацетил-6-метоксинафталина (3). Ацилирование производных нафталина (реакция Фриделя-Крафтса) является хорошо известным методом, который описан в Jap. SHO 59-51234.

Третья стадия включает электрохимическое карбоксилирование ацетильного фрагмента 2-ацетил-6-метоксинафталина (3) с последующей кислотной обработкой с получением 2-(6'-метокси-2'-нафтил)-2-оксипропионовой кислоты (4). Как указано выше, электрохимическое карбоксилирование арилкетонов с последующей обработкой кислотой полностью описано в патенте США 4,601,797.

Дегидратацию (4) с получением 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты (5) проводят на четвертой стадии при 106^oC в течение 3 ч, используя суспензию плавленого бисульфата калия в 1,2-дихлорбензоле, как описано ранее. Как указано выше, можно применять также другие кислотные катализаторы.

Таким образом, с одной стороны, представленное изобретение направлено на способ получения α-арилпропионовых кислот с высоким избытком энантиомерной формы с использованием катализатора асимметричного гидрирования при температуре ниже -30^oC, предпочтительно ниже 15^oC и, возможно, при давлении водорода выше 5 ати.

С другой стороны, представленное изобретение направлено на асимметричное каталитическое гидрирование продукта дегидратации отработанного кислотой электрохически карбоксилированного арилкетона.

Другим аспектом представленного изобретения является то, что оно направлено на способ получения напроксена каталитическим асимметричным гидрирование продукта дегидратации обработанного кислотой электрохимически карбоксилированного 2-ацетил-6-метоксинафталина.

Эквивалентами предложенных выше катализаторов и соединений, а также промежуточных соединений, являются соединения, в остальном соответствующие им и имеющие те же общие свойства с обычными разновидностями заместителей. Кроме того, в тех случаях, когда заместитель определен как водород, или может быть водородом, точный химический характер заместителя, находящегося в том же положении и являющегося другим, чем водород, не имеет решающего значения, поскольку он отрицательно не воздействует на общую методику синтеза.

Опытный специалист без дополнительной детальной разработки, используя данное описание, может применить представленное изобретение с наибольшим успехом. Следовательно, предпочтительные конкретные примеры следует считать просто иллюстративными и не ограничивающими никоим образом данное изобретения.

Оптические выходы определяли по стандартной методике по вращению плоскости поляризации или методом хиральной газовой хроматографии соответствующих эфирных производных ментола (промышленно доступный (+)-изомер, полученный от Sigma-Aldrich), применяя колонку CHIRASILVAL-L, полученную от Chrompack.

Пример 1. Этот пример иллюстрирует влияние температуры реакции на энантиомерный избыток (э. и. ) желаемого продукта, полученного каталитическим асимметричным гидрированием согласно изобретению.

В эмалированный реактор из нержавеющей стали загрузили 0,02 г a-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты (полученной, как в примере 3), 0,02 г триэтиламина, 0,0003 г [Ru/COD/DIPAMP]BF₄, полученного по методике, приведенной в патенте США 4,142,992, и 4 г метанола. Раствор хорошо перемешивали магнитной мешалкой при различных температурах и давлениях водорода в течение 16 часов. Результаты приведены в табл.1.

Следует отметить, что в присутствии катализатора DIPAMP уменьшение температуры приводит к значительному увеличению энантиомерного избытка желаемого продукта. Например, сравнивая опыты "a" и "в", уменьшение температуры от 23 до 5^oC приводит к увеличению э.и. на 7% Последующее уменьшение температуры на 10^oC, до -5^oC, как в опыте "с", приводит к общему увеличению энантиомерного избытка (э. и.) на 18,8% Кроме того, при сравнении опытов "a", "d" и "e" видно, что увеличение давления водорода с 5,8 до 50,8 ати приводит к увеличению э.и. на 19% а дополнительное повышение давления на 7,3 ати, т. е. до 58,1 ати, приводит к общему увеличению э.и. на 26%
Пример 2. Этот пример иллюстрирует влияние температуры в присутствии различных катализаторов асимметричного гидрирования. В эмалированный автоклав из нержавеющей стали емкостью 50 мл, снабженный магнитной мешалкой, помещали a-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловую кислоту (полученную, как в примере 3) в количестве, указанном в табл. 2, один эквивалент триэтиламина, 3 г дегазированного метанола (растворитель) и катализатор, указанный в табл.2 (там же указано количество используемого катализатора). Затем раствор перешивали при температуре и давлении водорода (их значения приведены в табл.2) в течение времени, указанном здесь же.

При сравнении опытов "a" и "c" видно, что сочетание пониженной температуры и повышенного давления приводит к увеличению э.и. на 18% в присутствии катализатора DIOP. Аналогично сравнение опытов "d" и "g" показывает, что сочетание пониженной температуры и повышенного давления приводит к увеличению э.и. на 35% в присутствии катализатора BINAP. К тому же уменьшение температуры без увеличения давления приводит, как показывает сравнение опытов "e" и "g", а также опытов "d" и "h", к увеличению э.и. составляющему от 10% при более высоких давлениях, т. е. 72,6 ати, до 23% при номинальных давлениях 14,5 ати.

Пример 3. Этот пример иллюстрирует предпочтительное получение напроксена согласно предложенному изобретению.

Синтез-2-ацетил-6-метоксинафталина
В трехгорлую колбу емкостью 2 л, снабженную механической мешалкой, помещали 700 мл нитробензола. Растворитель охлаждали примерно до 10^oC на ледяной бане и добавляли к нему при перемешивании 54,4 г (0,408 моля) хлористого алюминия. После растворения AlCl₃ к раствору добавляли 56,5 г 2-метоксинафталина (0,36 моля). Смесь охлаждали до 5-8^oC. Затем к смеси постепенно добавляли в течение 1 ч 33 г (0,42 моля) хлорангидрида уксусной кислоты, поддерживая температуру смеси около 8^oC. По окончании добавления перемешивание продолжали при 8^oC в течение 3 ч. Затем перемешивание прекращали и помещали колбу в баню с повышенной температурой. Ренакционную смесь выдерживали при 40±2^oC в течение 20 ч. Затем содержимое колбы выливали в большой химический стакан, содержащий 1 л воды со льдом и 100 мл концентрированной соляной кислоты. Охлажденную смесь перемешивали магнитной мешалкой в течение 30 мин, после чего оставляли стоять в течение 20 мин для того, чтобы произошло разделение фаз. (Для облегчения разделения фаз к смеси обычно добавляли около 100 мл хлороформа).

Органический слой собирали и промывали разбавленным раствором бикарбоната натрия, а затем ионообменной водой (2-3 раза, до нейтральной реакции).

Органические растворители отгоняли в роторном испарителе, а остаток перегоняли на прибое Kugelrohr (0,5 мм Hg, 100-120^oC). Сырой продукт желтого цвета (68 г), собранный в приемник, перекристаллизовывали из 100 мл горячего метанола, охлаждая раствор до около 5^o в течение ночи. Кристаллы белого цвета отфильтровывали и промывали дважды 50 мл холодного метанола. После сушки в вакууме в течение 24 ч получали 56 г чистого 2-ацетил-6-метоксинафталина (теоретический выход 79%). Промывной метанол и маточную жидкость соединяли и испаряли досуха. По данным ¹H ЯМР-анализа остаток содержал около 4 г 2-ацетил-6-метоксинафталина и около 5 г 1-ацетил-2-метоксинафталина. Далее их можно разделить кристаллизацией.

Синтез оксинапроксена [a-(6'-метокси-2'-нафтил)молочной кислоты]
Реакционный сосуд емкостью 1 л был снабжен свинцовым катодом (100 см²), алюминиевым анодом (100 см²) и механической мешалкой. В этот реактор добавляли 10 г 2-ацетил-6-метоксинафталина, 15 г бромистого тетрабутиламмония (электролит) и 500 мл осушенного ДМФА. Смесь перемешивали с получением гомогенного раствора, а затем охлаждали до около 0^oC, барботируя через него осушенный CO₂-газ. После 30 мин барботирования CO₂ (для того, чтобы насытить раствор CO₂) был включен постоянный ток (0,6 А, 11 в), который пропускали через раствор, при этом продолжая перемешивание раствора и барботирование через него CO₂. Электролиз продолжали в течение 5 ч. После включения тока и прекращения подачи CO₂ диметилформамидный раствор собирали в круглодонной колбе. Растворитель отгоняли на ротационном вакуум-насосе, а остаток хорошо взбалтывали в течение 3 ч с около 100 мл воды. Твердое вещество отфильтровывали, а затем перемешивали в течение 3 ч в 100 мл воды и 50 мл концентрированной HCl. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали четырьмя порциями воды (около 30 мл). Продукт сушили в вакууме в течение 3 дней. По данным анализа, этот сухой порошок содержал 8,8 г a-(6'-метокси-2'-нафтил)молочной кислоты и 1,8 г 2-ацетил-2-метоксинафталина (исходного вещества). Исходное вещество удаляли из продукта повторной промывкой толуолом.

Синтез 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты
В круглодонную колбу емкостью 250 мл помещали 7,5 г a-(6'-метокси-2'-нафтил)молочной кислоты, 12,5 г плавленного бисульфата калия, 0,007 г дилаурилтиодипропионата, 0,02 г 2,6-ди-трет. -бутил-4-метилфенола и 80 мл 1,2-дихлорбензола (растворитель). Смесь хорошо перемешивали в течение 3 ч при 160^oC, а затем фильтровали. Твердое вещество промыли 100 мл горячего хлористого метилена и отфильтровывали. Фильтраты соединяли и испаряли досуха на ротационном вакуум-насосе. Получали 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловую кислоту с выходом 95%
Гидрирование 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты
В автоклав из нержавеющей стали емкостью 100 мл помещали в атмосфере азота 5 г 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты, 2,2 г триэтиламина, 0,04 г [Ru₂Cl₄(S-BINAP)₂]•NEt₃ и 80 мл метанола. Смесь хорошо перемешивали при -2^oC и давлении водорода 58,1 ати в течение 16 ч. По данным анализа, раствор содержал напроксен с э.и. 96% который был получен с количественным химическим выходом. Предполагают, что фактическое время для завершения реакции может быть меньше.

Пример 4. Этот пример иллюстрирует чрезвычайно высокие энантиомерные избытки, полученные с использованием каталитических комплексов хлор-Ru-BINAP, а также поясняет наилучший способ проведения асимметричного гидрирования a-арилакриловых кислот с таким катализатором. Первые два катализатора, приведенные в табл.3, получали по методике, указанной в EP 0272787 A2, и все катализаторы использовали в таком мольном соотношении субстрат/катализатор/растворитель/амин, которое аналогично соотношению, приведенному в примере 3. Проводили реакцию между производным хлористого рутения и циклоокта-1,5-диеном (COD) в этанольном растворе, а затем реакцию одного моля полученного комплекса с 1,2 молями подходящего производного BINAP при нагревании и в растворителе, таком как толуол или этанол, в присутствии 4 молей третичного амина, такого как триэтиламин. Все гидрирования проводили в присутствии триэтиламина (1 моль/моль), если не оговорено особо.

Пример 5. Этот пример иллюстрирует влияние температуры и давления на э. и. при гидрировании 2-(6'-метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты (полученной, как описано в примере 3), в присутствии катализатора [Ru₂Cl₄(BINAP)₂] (NEt)₃ (в условиях, аналогичных условиям примера 4) и триэтиламина. Результаты приведены в табл.4.

Пример 6. Этот пример иллюстрирует влияние температуры и давления на э. и. для напроксена, при использовании в качестве катализатора Ru(BINAP) (OAc)₂ в присутствии триэтиламина (полученного по методике Noyori et al.) в условиях, аналогичных условиям примера 5. Результаты приведены в табл.5.

Пример 7. Этот пример иллюстрирует эффективность использования основания при асимметричном гидрировании a-арилакриловых кислот. Результаты приведены в табл.6.

Пример 8. Этот пример показывает гидрирование 2-(пара-изобутилфенил)акриловой кислоты с получением 2-(пара-изобутилфенил)пропионовой кислоты, используя обычную методику гидрирования, приведенную в примере 3. В качестве катализатора использовали [RuCl₂(S-BINAP)]₂NEt₃, а в качестве основания триэтиламин. В каждом опыте выход 2-(пара-изобутилфенил)пропионовой кислоты (в виде соли триэтиламмония) состалял 100% Результаты приведены в табл.7.

Предполагается, что использование других катализаторов асимметричного гидрирования, таких как комплексы других оптически активных бисфосфиновых соединений, биарильных соединений и бинафтильных соединений приведет к аналогичных результатам, если следовать указаниям изобретения.

Предшествующие примеры можно повторить с аналогичным успехом, заменив в общем или в частности описанные реагенты и/или условия проведения процесса изобретения.

Ниже приводятся методика и прмеры получения и данные ³¹P ЯМР используемых в изобретении катализаторов.

Методика получения.

Катализаторы формулы [Ru(BINAP)XY]_n могут быть получены взаимодействием комплекса рутений-аниона, т.е. хлорида рутения, бромида рутения, иодида рутения, фторида рутения и т.п. в том числе и их смеси, с циклоокта-1,5-диеном(COD) в подходящем растворителе для образования [RuXY(COD)]_n, который затем подвергают взаимодействию с соединением BINAP при нагревании (нпример, при температуре перегонки раствора) и в подходящей системе растворителей. Подходящие растворители для взаимодействия комплекса Ru-аниона с COD включают этанол, пропанол, изопропанол и т.п. Подходящие системы растворителей для взаимодействия [RuXY(COD)]_n с соединением BINAP включают растворители в виде органической кислоты, как, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту и т. п. в том чиcле и их смеси. Такие растворители также могут быть объединены с неполярными органическими растворителями, такими как ареновыми растворителями, например, бензолом, толуолом и т.п. и их смесями. В том случае, если система растворителей представляет собой смесь органической кислоты с неполярным органическим растворителем, соотношение органической кислоты к неполярному растворителю этой смеси может лежать в пределах от 1:10 до 10:1. Соотношение растворителя в виде органической кислоты к неполярному органическому растворителю предпочтительно составляет 1:1.

Пример А. В колбу типа Фишера-Портера, снабженную магнитной мешалкой в форме стержня, помещали 0,43 г [Ru(COD)Cl₂]_n (от Morton Thiokol), 1 г S-BINAP (от Aldrich) и 80 мл дегазированной уксусной кислоты. Смесь пермешивали в атмосфере азота при температуре ≈115^oC в течение 18 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток преобразовывали в порошок, и его применяли в качестве каталитической смеси формулы [Ru(BINAP)Cl₂]_n. Согласно элементному анализу этой сырой смеси молярное соотношение Ru/BINAP/Cl составляет 1/1,2/1,9.

Пример Б. В колбу типа Фишера-Портера емкостью 100 мл помещали 0,103 г [RuCl₂(COD)] _n (0,365 ммоль), 0,0227 г S-BINAP (0,365 ммоль) и 5 мл дегазированной уксусной кислоты и 5 мл дегазированного толуола. Смесь тщательно перемешивали магнитной мешалкой в атмосфере азота при температуре 116^oC в течение 17 ч. Выпариванием растворителя в вакууме получали 0,29 г красного твердого продукта формулы [Ru(BINAP)Cl₂]_n. Этот красный твердый продукт может быть использован как хиральный катализатор. Предпочтительно этот продукт может быть дополнительно очищен перекристаллизацией из органического растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлороформ, толуол и т.п.

Использование: в фармацевтической промышленности для получения нестероидных соединений, обладающих жаропонижающим, противовоспалительным и ненаркотическим обезболивающим действием. Сущность изобретения: улучшенный способ получения a - арилпропионовых кислот нессимметричным каталитическим гидрированием производных альфа-арилакриловой кислоты в присутствии рутений фосфинового катализатора при температуре ниже 30^oC и соответствующем давлении водорода. Предпочтительно процесс ведут в присутствии основания с использованием в качестве катализатора комплекса формулы [Ru(BINAP)XY]_n где BINAP означает третичный фосфин формулы:

в которой R¹ - водород, алкил, аралкил, алкарил, X и Y - нехелатные или некоординационные анионы формулы Br^-, CL^-, F^-, Y^-, BF-4

, ClO-4, PF-6,, BF₄, n= 1-10, 8 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Способ получения α-арилпропионовых кислот каталитическим асимметрическим гидрированием α-арилпропеновой кислоты в присутствии оптически активного рутений-фосфинового катализатора при давлении водорода, подходящем для каталитического асимметрического гидрирования, отличающийся тем, что каталитическое асимметрическое гидрирование проводят при температуре ниже 30^oС и соответствующем давлении водорода. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что каталитическое асимметрическое гидрирование ведут в присутствии основания, например триэтиламина. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что каталитическое асимметрическое гидрирование ведут при температуре примерно 15^oС или ниже и давлении водорода от 5 атм и выше. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс ведут при -5^oС и давлении водорода около 36 атм. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора асимметрического гидрирования берут рутений-фосфиновый комплекс общей формулы
[Ru(BJNAP)XY]_n,
где BYNAP третичный фосфин общей формулы

где R' водород, замещенный или незамещенный С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный арил, аралкил, алкарил,
X и Y нехелатные или некоординационные анионы, выбранные из группы, состоящей из бромида, хлорида, фторида, иодида, BF₄, ClO₄, PF₆, BPh₄,
n 1 10,
и процесс ведут при температуре ниже 30^oС. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве α- арилпропеновой кислоты берут 2-(6'-метокси-2'-нафтил)пропеновую кислоту, полученную дегидратацией 2-(6'-метокси-2'-нафтил)-2-гидроксипропионовой кислоты, полученной путем электрохимического карбоксилирования 2-ацетил-6-метоксинафталина и последующей обработки продукта кислотой, предварительно получив 2-ацетил-6-метоксинафталин ацилированием по Фриделю-Крафтсу 2-метоксинафталина, полученного этерификацией 2-гидроксинафталина по Вильямсону. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что α-арилпропионовой кислотой является кислота, выбранная из группы, включающей напроксен, ибупрофен, кетопрофен, пипрофен, супрофен, фенпрофен, фторбипрофен, бенокспрофен и карпрофен. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанная α-арилпропионовая кислота выбрана из напроксена или ибупрофена. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанной α-арилпропионовой кислотой является напроксен.

Приоритеты по признакам и пунктам:
22.06.89 гидрирование ведут при температуре ниже 15^oС и давлении 5 атм и выше; по пп. 4 и 5;
02.03.90 гидрирование ведут при температуре ниже 30^oС; по пп. 2, 6 9.