СПОСОБ ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛИЗОСЕРИНА Российский патент 1997 года по МПК C07C229/34 C07C233/83 

Изобретение касается способа энантиоселективного получения производных фенилизосерина общей формулы:

в которой R обозначает радикал фенил или радикал третбутокси, а R' обозначает защитную группу для гидроксильной функции.

В общей формуле /1/ R' обозначает в частности радикал метоксиэтил, 1-этоксиэтил, бензилоксиметил, /б-триметилсилилэтокси/метил, тетрагидропиранил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Предпочтительно, радикал R' обозначает радикал 1-этоксиэтил.

Продукты общей формулы /1/ применимы для получения производных баккатина Ш и 10-дезацетиблаккатина Ш общей формулы:

в которой R₃ обозначает радикал фенил или радикал третбутокси, а R₄ обозначает атом водорода или ацетильный радикал.

Продукты общей формулы /П/, в которой R обозначает радикал фенил, соответствуют таксолу и 10-дезацетилтаксолу, а продукты общей формулы /П/, в которой R обозначает радикал третбутокси, соответствуют таким, которые описаны в Европейском патенте 253 738.

Продукты общей формулы /П/ в частности продукт общей формулы /П/, в которой R₂ обозначает атом водорода и который представляется в форме 2'R, 3'S обладают противоопухолевыми противолейкемическими свойствами, которые необычайно интересны.

Продукты общей формулы /П/ могут быть получены воздействием продукта общей формулы /1/ на производное таксана общей формулы:

в которой R₃ обозначает ацетильный радикал или защитную группу для гидроксильной функции, а R₄ обозначает защитную группу для гидроксильной функции, с последующим замещением защитных групп R₁ и R₄ и возможно R₃, атомом водорода, в условиях, описанных авторами I.N.Denis и др. I.Amer.Chem. Soc. 110, /17/ 5917-5919 /1988/.

Согласно изобретению, продукты общей формулы /1/ получают из S/+/-фенилглицина формулы:

который обрабатывают восстановительным агентом и реагентом, позволяющим вводить бензольную группу или третбутоксикарбонильную группу для получения спирта формулы:

в которой обозначает радикал фенил или третбутокси, который окисляют, а затем подвергают воздействию галогенида винилмагния для получения продукта формулы:

в которой R обозначает радикал фенил или третбутокси, гидроксильную функцию которого далее защищают группой R₁ так, чтобы получить продукт общей формулы:

в которой R обозначает радикал фенил или третбутокси, а R₁ имеет вышеуказанные значения, который окисляют в продукт общей формулы /1/.

Согласно изобретению, спирт формулы /Y/ может быть получен:
либо воздействием агента, позволяющего вводить бензольную или третбутоксикарбонильную группу, на аминоспирт, полученный восстановлением S/+/-фенилглицина;
либо воздействием агента-восстановителя на кислоту, полученную воздействием агента, позволяющего вводить бензольную или третбутоксикарбонильную группу, на S/+/-фенилглицин.

Независимо от применяемого варианта способа, незачем изолировать аминоспирт или кислоту, образовавшиеся в качестве промежуточных веществ.

Для осуществления способа, в частности, целесообразно восстановить S/+/-фенилглицин, затем ввести в реакцию агент, позволяющий вводить бензольную или третбутоксикарбонильную группу.

В качестве восстановительного агента используют предпочтительно двойной гидрид лития и алюминия или боран /BH/₃, предпочтительно в форме комплексного соединения с диметилсульфидом, в присутствии этерата трехфтористого бора. Обычно реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком, как, например, простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диметоксиэтан. Обычно восстановление осуществляют при 50 100^oC.

В качестве агента, позволяющего вводить бензольную или третбутоксикарбонильную группу, предпочтительно используют, в зависимости от случая, хлористый бензоил или дитретбутилдикарбонат. Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии минерального основания, такого как едкий натр или бикарбонат, или карбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин или 4-диметиламино-пиридин. Обычно реакцию проводят между 0^oC и температурой кипячения с обратным холодильником реакционной смеси.

Согласно изобретению, спирт формулы /YI/ получают воздействием винилмагнийгалогенида на альдегид, полученный избирательным окислением спирта формулы /Y/.

Обычно окислением спирта формулы /Y/ проводят с помощью смеси оксалилхлорида и диметилсульфоксида при температуре ниже 0^oC, действия в органическом растворителе, таком как хлористый метилен или тетрагидрофуран, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Спирт формулы /YI/ получают добавлением альдегида к раствору винилмагнийгалогенида, предпочтительно винилмагнийбромида, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, возможно в смеси с хлористым метиленом. Незачем изолировать промежуточный альдегид, получаемый в результате окисления спирта формулы /V/.

Действуя таким образом, получают в основном спирт формулы /VI/ в форме син с энантиомерным избытком выше 99%
Продукт общей формулы /VII/ может быть получен из спирта формулы /У1/ в обычных условиях получения простых эфиров и ацеталей, например, согласно методам, описанным авторами J-N. Denis и др. I.Org.Chem. 51, 46/50 /1986/.

Продукт общей формулы /1/ получают окислением спирта общей формулы /VI/. Особенно целесообразно использовать окисление с помощью щелочного периодата /периодата натрия/ в присутствии каталитического количества соли рутения /RuCl₃/ и бикарбоната натрия, действуя в гидроорганической среде, такой, как, например, смесь ацетонитрил- -тетрахлоруглерод-вода. Обычно реакцию проводят при температуре, близкой к 20^oC.

Окисление также может быть осуществлено с помощью перманганата калия, например, в присутствии адогена в смеси пентан-вода или в присутствии аликвата или 18-дициклогексил-6-крона в дихлорметане или в смеси пиридин-вода. Также может быть использован перманганат триэтилбензиламмония в присутствии пиридина в дихлорметане.

Способ согласно изобретению позволяет получить диастереоселективным и энантиоселективным способом продукт формулы /1/, который может использоваться непосредственно для синтеза интересных с терапевтической точки зрения продуктов.

Нижеследующие примеры, приведенные в качестве неограничительных, показывают, как изобретение может быть осуществлено на практике.

Пример 1. В колбу объемом 500 см³, снабженную системой магнитного перемешивания и холодильником, вводят в атмосфере аргона 4,55 г /120 ммолей/ двойного гидрида лития и алюминия в суспензии в 210 см³ безводного тетрагидрофурана. Суспензию нагревают с кипячением с обратным холодильником, затем добавляют небольшими порциями в течение 15 мин 9,07 г /60 ммолей/ S/+/-фенилглицина. Холодильник промывают с помощью 10 см³ тетрагидрофурана. Нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 6 ч.

После охлаждения до температуры около 20^oC медленно добавляют 7,28 см³ водного раствора едкого натра с концентрацией 10% /вес/объем/ и 9,12 см³ воды. Дают реагировать в течение 5 мин, затем добавляют 14,40 г /66 ммолей/ дитретбутилдикарбоната в растворе в 80 см³ хлористого метилена и 200 мг /1,64 ммоля/ 4-диметиламино-пиридина. Реакционную смесь греют до кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до температуры около 20^oC гетерогенную реакционную смесь фильтруют при пониженном давлении на безводном сульфате натрия. Твердые вещества промывают 4 раза с помощью 30 см³ хлористого метилена. Растворители удаляют при пониженном давлении в ротационном выпаривателе. Полученный остаток /15,95 г/ растворяют в горячем состоянии в 80 см³ хлористого метилена. Добавляют 350 см³ циклогексана, затем дают кристаллизоваться. После фильтрации при пониженном давлении получают 7,503 г /31,7 ммолей/ 2-фенил-2-третбутоксикарбониламино-этанола-S/+/ в виде белых кристаллов.

Остаток, полученный после концентрирования кристаллизационных маточных растворов, подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Элюируя с помощью смеси простой эфир-гексан /1-1 по объему/, получают 2,986 г /12,6 ммолей/ 2-фенил-2-третбутоксикарбони- ламино-этанола -S/+/.

Общий выход составляет 74%
2-Фенил-2-третбутоксикарбониламоно-этанол-S/+/ имеет следующие характеристики:
температура плавления: 136-137^oC /после перекристаллизации в смеси хлористого метилена-циклогексана/;
вращательная способность (a)24D

= +39,6^° /c=1,64; хлороформ/;
инфракрасный спектр /пленка/: основные полосы поглощения на 3300, 3250, 3050, 2980, 2900, 1670, 1580, 1555, 1490, 1450, 1365, 1340, 1315, 1290, 1230, 1180, 1102, 1070, 1060, 1040, 1030, 865, 760 и 700 см^-1;
спектр ядерного магнитного резонанса протона /300 МГц;
химические смещения в частях на миллион; постоянные связи джоуля в гец/: 1,43 /S, 9H/, 1,99 /широкий S, 1H/, 3,85 /d, j 4,3, 2H/, 4,77 /широкий S, 1H/, 5,20 /широкий S, 1H/, 7,26-7,38 /m, 5H/;
спектр ядерного магнитного резонанса ¹³C /CDCl₃/: 28,24 /3 х CH₃/, 56,70 /CH/, 66,60 /CH₂/, 79,91 /C/, 126,47 /CH/, 127,59 /CH/, 128,64 /CH/, 139,63 /C/ и 156,08 /C/;
масс-спектр /i.c./ /NH₃+изобутан/: 295 /M⁺+ изобутан/, 255 /MH⁺ +NH₃/, 238 /MH⁺/ базовый пик: 220, 206, 199, 182, 168, 150, 138, 124 и 106;
элементарный анализ:
рассчитано C 65,80; H 8,07; N 5,90
найдено C 65,89; H 8,02; N 5,76.

Пример 2. В одногорлую колбу объемом 100 см³ снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 24 см³ безводного хлористого метилена. Охлаждают до -78^oC, затем добавляют за один раз 908 мкл /12,8 ммолей/ чистого диметилсульфоксида. Реакция является мгновенной и происходит выделение газов. Дают реагировать раствору в течение 5 мин при -78^oC, затем повышают температуру до -60^oC в течение 20 мин. Добавляют в течение 15 мин 1,896 г /8 ммолей/ 2-фенил-2-третбутоксикарбониламино-этанола-S/+/ в растворе в 24 см³ сухого безводного хлористого метилена. Промывают колбу, ранее содержавшую спирт, с помощью 2 см³ хлористого метилена. Затем дают температуре повыситься до -35^oC в течение 20 мин. Дают реагировать в течение 5 мин при этой температуре, затем добавляют в течение 4 мин 8,36 см³ /48 ммолей/ чистого диизопропилэтиламина. Дают температуре повыситься в течение 10 мин до -5-0^oC, затем переводят полученный однородный и желтый раствор /содержащий альдегид/ в течение 4 мин в 104 см³ раствора 0,5M винилмагнийбромида в смеси тетрагидрофуран-хлористый метилен /1-1 по объему/. Реакция является экзотермической и требует наличия холодильника. По завершении добавления полученному гомогенному раствору дают реагировать в течение 1 ч при температуре, близкой к 20^oC, затем последовательно добавляют 8 см³ этанола и 12 см³ водного раствора, насыщенного хлористым аммонием. К гетерогенной смеси добавляют 100 см³ хлористого метилена и 100 см³ водного раствора соляной кислоты 2M для перевода в раствор присутствующих твердых веществ. Обе полученные фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют 3 раза с помощью 50 см³ хлористого метилена. Органические фазы объединяют и промывают 2 раза с помощью 50 см³ воды и 1 раз с помощью 50 см³ водного раствора, насыщенного хлористым натрием. Водные фазы собирают вместе, затем экстрагируют еще 2 раза с помощью 50 см³ хлористого метилена. Полученные органические фазы собирают вместе, затем промывают 2 раза с помощью 20 см³ воды и 20 см³ водного раствора, насыщенного хлористым натрием. Все органические фазы собирают вместе, затем сушат на безводном сульфате натрия. Затем их фильтруют при пониженном давлении на цеолите и растворители удаляют в ротационном выпаривателе. Полученный остаток /3,75 г/ очищают на колонке, содержащей 50 см³ силикагеля. Элюируют с помощью смеси простой эфир-хлористый метилен /5-95 по объему/. Получают 1,70 г /6,46 ммолей/ смеси форм syn и anti 1-фенил-1-третбутоксикарбониламино-2- -окси-3-бутена в соотношении 94/6. Выход составляет 81% Оба диастереоизомера разделяют хроматографией на колонке силикагеля, элюируя с помощью смеси простой эфир-хлористый метиленгексан /5-45-50 по объему/. Получают с выходом 62% 1,304 г /4,96 ммолей/ 1-фенил-1-третбутоксикарбониламино-2-окси-3-бутенана /1S, 2S/ в чистом виде, характеристики которого следующие:
температура плавления: 56-57^oC,
вращающая способность: (a)25D

= +0,3^° /c=1,58, хлороформ/;
инфракрасный спектр /пленка/: основные полосы поглощения на 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 и 700 см^-1;
спектр ядерного магнитного резонанса протона /300 МГц, CDCl₃; химические смещения в частях на миллион; постоянные связи джоуля в герцы/: 1,40 /S, 9H/, 1,9 /S широкий, IH/, 4,38 /pst, I=4,6 и 4,8, IH/, 4,70 /S широкий, IH/, 5,20 /dt, J=1,4 и 10,5, IH/; 5,26 /S широкий, IH/, 5,34 /dt, I=1,4 и 17,2, IH/, 5,86 /ddd, J=5,4, 10,5 и 17,2, IH/; 7,24-7,37/m, 5H/;
спектр ядерного магнитного резонанса ¹³С /CDCl₃/: 28,12 /3 х CH₃/, 58,74 /CH/, 75,33 /CH/, 79,58 /C/, 116,36 /CH₂/, 126,69 /CH/, 127,26 /CH/, 128,32 /CH/, 137,17 /CH/, 139,96 /C/, 155,89 /C/;
масс-спектр /i.c./ /NH₃+ изобутан/: 321 /M+₊ изобутан/, 281 /MH+₊NH₃/, 264 /MH+/ пик основания; 246, 225, 208, 190, 164, 124, 106;
элементарный анализ:
рассчитано C 68,41; H 8,04; N 5,32
получено C 68,15; H 7,98; N 5,34
Пример 3. В одногорловую колбу емкостью 50 см³, в которой создана атмосфера аргона и которая снабжена системой магнитного перемешивания, последовательно вводят 1,045 г /3,97 ммолей/ 1-фенил-1-третбутоксикарбониламино-2-окси-3-бутена /1S, 2S/, 20 см³ безводного хлористого метилена, 3,8 см³ /39,7 ммолей/ дистиллированного этилвинилэфира и 99 мг /0,397 ммоля/ паратолуолсульфоната пиридиния. Дают реагировать в течение 4 часов при температуре около 20^oC. По завершении реакции добавляют 1 каплю пиридина, затем разбавляют реакционную смесь в хлористом метилене. Органическую фазу промывают 2 раза водой, 2 раза водным раствором, насыщенным хлористым натрием, затем его сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования растворители удаляют при пониженном давлении во вращательном выпаривателе. Полученный остаток очищают /1,545 г/ на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси гексан-простой эфир /80-20 по объему/. Получают с выходом 90% 1,191 г /3,56 ммолей/ 1-фенил-1-третбутоксикарбониламино-2/1-этокси-этокси/- -3-бутена /1S, 2S/ в форме двух эпимеров в соотношении 55/45.

1-Фенил-1-третбутоксикарбониламино-2/1/этокси-этокси/-3-бутен /1S, 2S/ обладает следующими характеристиками:
температура плавления: 59-65^oC,
вращательная способность: (a)25D

= +14,9^° /c=1,64, хлороформ/;
инфракрасный спектр /пленка/: основные полосы поглощения на 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890, 870, 755 и 705 см^-1;
спектр ядерного магнитного резонанса протона /300 МГц, CDCl₃, химические замещения в частях на миллион, постоянные связи джоуля в герцы/: 0,9 /min/ и 1,07 /maj/ /2t, J=7,0, 3H/, 1,05 /min/ и 1,22 /maj/ /2d, J=5,3 /min/ и 5,4 /maj/, 3H /1,40/ S, 9H/, 2,90-2,98 и 3,05-3,51 /m, 2H/; 4,16 и 4,23 /2psdd, J= 6,6 и 7,1H/, 4,31 /min/ и 4,62 /maj/ /2g J=5,3 /min/ и 5,4 /maj/, 1H/, 4,71 /maj/ и 4,73 /min/ /2m, 1H/, 5,22 и 5,23 /2dt, J=1,2 и 10,5, 1H/, 5,25 и 5,30 /2dt, J= 1,2 и 17,4, 1H/, 5,37 и 5,44 /2m, 1H/, 5,77 /min/ и 5,91 /maj/ /2ddd, J= 7,10,5 и 17,4, 1H/, 7,17-7,37 /m, 5H/;
элементарный анализ:
рассчитано C 68,03; H 8,71; N 4,18
получено C 68,00; H 8,78; N 4,13.

Пример 4. В одногорловую колбу объемом 50 см³, в которой создана атмосфера аргона и которая снабжена системой магнитного перемешивания, вводят 1,09 г /3,25 ммолей/, продукта, полученного в примере 3, в растворе в 6,5 см³ аценонитрила. Затем последовательно добавляют 6,5 см³ четыреххлористого углерода, 9,8 см³ дистиллированной воды и при энергичном перемешивании 1,774 г /21,125 ммолей/ бикарбоната натрия. После этого добавляют небольшими порциями 3,824 г /17,875 ммолей/ периодата натрия. Дают реагировать при перемешивании в течение 5 мин /выделение газа/, затем добавляют за один раз 109 мг хлорида рутения. Дают реагировать при сильном перемешивании в течение 48 ч при температуре около 20^oC.

Реакционную смесь разбавляют водой так, чтобы получить общий объем в 40 см³. Основную и черную водную фазу экстрагируют 3 раза с помощью 40 см³ простого эфира. Затем основную часть охлаждают до 0^oC, после этого в присутствии 120 см³ хлористого метилена и при энергичном перемешивании ее обрабатывают по каплям с помощью 12,9 см³ водного раствора соляной кислоты 2M. Полученную водную кислую фазу экстрагируют 8 раз с помощью 120 см³ хлористого метилена. Органические фазы собирают вместе и промывают 3 раза с помощью 40 см³ воды и 1 раз с помощью водного раствора, насыщенного хлористым натрием. Затем их сушат на смеси сульфата натрия сульфата магния /1-1/ и фильтруют при пониженном давлении на целите. Растворители удаляют при пониженном давлении до получения объема 5 8 см³. Сушат на молекулярном сите 4А. Отделяют жидкую фазу от молекулярного сита, затем остальной растворитель удаляют в ротационном выпаривателе.

Получают 940 мг /2,663 ммолей/ 3-Фенил-3-третбутоксикарбониламино-2-/1-этокси-этокси/ пропионовой кислоты /2,3/ в чистом виде в форме бледно-желтого масла. Выход равен 82%
3-Фенил-3-третбутоксикарбониламино-2/1-этокси-этокси/-пропионовая кислота имеет следующие характеристики:
вращающая способность: (a)25D

= +17,6^° /c=1,16, хлороформ/,
инфракрасный спектр /пленка/: основные полосы поглощения на 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890, 700 см^-1;
спектр ядерного магнитного резонанса протона /300 МГц, CDCl₃, химические смещения с частях на миллион, постоянные связи джоуля в герцы/: 0,81 и 1,04 /2t, I= 7, 3H/, 1,18 и 1,20 /2d, I=5,4, 3H// 1,42 /S, 9H/, 2,60-2,88 и 3,15-3,52 /m, 2H/, 4,35-4,50 и 4,65-4,80 /m, 2H/, 5,29 /широкий S, 1H/, 5,72 /широкий S, 1H/, 7,13-7,38 /m, 5H/, 8,652 /широкий S, 1H/.

Пример 5. В двухгорловую колбу объемом 100 см³, вверху которой расположен холодильник, которая снабжена термометром и магнитным перемешиванием, в атмосфере аргона вводят 3,605 г /23,85 ммолей/ - S/+/-фенилглицина и 22,5 см³ безводного диметоксиэтана. Полученную суспензию греют до 72-73^oC, затем по каплям добавляют в течение 15 мин 3,6 см³ /29,07 ммолей/ этерата трифторида бора, дистиллированного на гидриде кальция. По завершении добавления желтый однородный раствор, который получают, нагревают до 68-70^oC в течение 1 ч. Затем эту реакционную смесь доводят до 77-78^oC, после чего медленно добавляют, примерно за 5 мин, 3,82 см³ /38,2 ммолей/ раствора Me₂S•BH₃ 10 M, в тетрагидрофуране. Дают реагировать в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником и охлаждают реакционную смесь при температуре, близкой к 20^oC. Затем очень медленно добавляют 3,6 см³ /88,9 ммолей/ сухого метанола, так, чтобы температура реакционной среды не превысила 40^oC.

Затем эту реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником с тем, чтобы уменьшить объем примерно наполовину, затем очень медленно добавляют 13 см³ водного раствора едкого натра 6H /77,8 ммолей/. Нагревают до 85^oC в течение 30 мин.

После этого охлаждают до 0^oC, после чего добавляют 13 см³ хлористого метилена. После этого добавляют 24 см³ раствора 5,73 г /26,23 ммолей/ дитретбутилдикарбоната в хлористом метилене и дают реагировать при 0^oC в течение 18 ч.

Добавляют хлористый метилен и воду. Водную и органическую фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют 4 раза с помощью 30 40 см³ хлористого метилена. Органические фазы собирают вместе, промывают 2 раза с помощью 10 см³ водного раствора соляной кислоты 2M, 2 раза с помощью 20 см³ воды, 1 раз с помощью водного раствора, насыщенного хлористым натрием, затем сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования растворители удаляют при пониженном давлении. Твердый остаток /5,43 г/ растворяют в горячем виде в минимальном количестве хлористого метилена /30 см³/, после этого добавляют к полученному раствору 76 см³ циклогексана. Дают кристаллизоваться. После фильтрования при пониженном давлении получают 2,686 г /11,3 ммолей/ 2-фенил-2-третбутоксикарбониламино-этанола-S/+/ в форме белых кристаллов. Кристаллизация остатка их маточных растворов с помощью той же системы растворителя /минимум CH₂Cl₂-циклогексана/ приводит еще к получению 1,1 г /4,6 ммолей/ спирта в форме белых кристаллов. Остаток из маточных растворов после этого очищают на колонке из силикагеля, элюируя с помощью смеси простой эфир-гексан /30/70 по объему/. В результате получают 0,315 г /1,33 ммоля/ спирта.

Общий выход составляет 72%
Полученный продукт идентичен тому, который получен в примере 1.

Пример 6. В одногорловую колбу объемом 500 см³, снабженную системой магнитного перемешивания и имеющую размещенный сверху холодильник, вводят в атмосфере аргона 2,52 г /66 ммолей/ двойного гидрида лития и алюминия и 120 см³ безводного тетрагидрофурана. Полученную суспензию греют при кипении с обратным холодильником /наружная температура 80^oC/, затем добавляют в течение 15 мин небольшими порциями 5,0 г /33 ммолей/ S/+/-фенилглицина. Далее реакционную смесь оставляют при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. Дают остыть при температуре около 20^oC, затем медленно добавляют 4 см³ водного раствора едкого натра с концентрацией 10% /вес/объем/, затем 5 см³ воды. Дают реагировать в течение 5 мин, затем добавляют еще 53 см³ водного раствора едкого натра при концентрации 10% /вес/объем/, затем вводят при 0^oC 3,3 см³ /28 ммолей/ хлористого бензоила. Дают реагировать 30 мин при температуре, близкой к 20^oC. По завершении реакции реакционную смесь разбавляют от 200 см³ хлористого метилена добавляют 100 см³ водного раствора, насыщенного тартратом калия и натрия /соль сегнетова/. После перемешивания обе фазы разделяют. Водную фазу промывают 2 раза с помощью 50 см³ хлористого метилена. Соединенные вместе органические фазы промывают 3 раза с помощью 20 см³ воды, 1 раз с помощью водного раствора соляной кислоты с 5%-ной концентрацией и 2 раза с помощью водного раствора, насыщенного хлористым натрием, потом сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрации растворители удаляют при пониженном давлении. Полученный твердый остаток растворяют в горячем состоянии в 400 см³ хлористого метилена и 15 см³ метанола, потом дают кристаллизоваться. После фильтрования получают при выходе 62% 4,9 г /20,3 ммолей/ S/-/-2-фенил-2-бензоиламино-этанола в форме белых кристаллов. Остаток, полученный после концентрирования маточных растворов /2,5 г/, хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюируя с помощью смеси хлористый метилен-этилацетат /8-2 по объему/, получают 1,418 г /5,88 ммолей/ S/-/-2-фенил-2-бензоиламино-этанола. Общий выход из S/+/-фенилглицина составляет 79%
S/-/-2-фенил-2-бензоиламино-этанол имеет следующие характеристики:
температура плавления: 179-180^oC /после перекристаллизации в смеси хлористый метилен-циклогексан/,
вращающая способность: (a)25D

= -17,8^° /c=1,48, метанол/;
-инфракрасный спектр /пленка/: основные характеристические полосы поглощения на 3300, 1630, 1600, 1580, 1310, 1290, 1265, 1120, 1075, 1040, 1030, 880, 840, 800, 750 и 700 см^-1;
спектр ядерного магнитного резонанса протона /300 МГц, CDCl₃, химические смещения в частях на миллион, постоянные связи джоулей в герцы/: 2,40 /t, J= 5,5, 1H/, 3,93 /dd, J= 4,8 и 5,5, 2H/, 5,18 /dt, J=4,8 и 6,5, 1H/, 6,72 /широкий S, 1H/, 7,16-7,42 /m, 8H/, 7,70-7,73 /m, 2H/,
спектр ядерного магнитного резонанса C¹³/CDCl₃ + CD₃OD/: 55,78 /CH/, 65,29 /CH₂/, 126,59 /CH/, 127,01 /CH/, 127,48 /CH/, 128,40 /CH/, 128,53 /CH/, 131,58 /CH/, 134,01 /C/, 139,22 /C/, 166,17 /C/,
масс-спектр /i.c./ /NH₃+изобутан/: 242 /MH⁺/, 224 /M⁺-OH/, 210 /M⁺-CH₂OH/, 122, 105 /C₆H₅CO⁺/.

Элементарный анализ:
рассчитано C 74,66; H 6,27; N 5,81
получено C 74,45; H 6,10; N 5,91.

Пример 7. В двугорлую колбу объемом 100 см³, в которой создана атмосфера аргона и которая снабжена системой магнитного перемешивания, вводят 16 см³ сухого хлористого метилена. Охлаждают -78^oC, затем добавляют 1,05 см³ /12 ммолей/ чистого оксалилхлорида. Раствор перемешивают при -78^oC в течение 5 мин, затем добавляют сразу 0,908 см³ /12,8 ммолей/ чистого диметилсульфоксида. Реакция мгновенна и имеет место газовыделение. Дают реагировать в течение 5 мин при -78^oC, потом дают температуре возрасти до -60^oC за 20 мин. В течение 15 мин добавляют 1,881 г /7,8 ммолей/S/-/-2-фенил-2-бензоиламино-этанола в суспензии в 25 см³ смеси хлористый метилендиметилсульфоксид /24-1 по объему/. Сосуд, в котором содержалась эта суспензия, промывают с помощью 5 см³ хлористого метилена, затем дают подняться температуре полученной реакционной смеси до -35^oC за 20 мин. Дают реагировать при этой температуре в течение 5 мин, затем добавляют, в течение 4 мин 8,36 см³ /48 ммолей/ чистого диизопропилэтиламина. Дают температуре подняться в течение 5 мин, затем охлаждают до -78^oC. Гомогенную реакционную смесь перемешивают /она содержит альдегид/ в течение 5 мин при этой температуре, потом переносят ее в 104 см³ раствора /0,5M/ винилмагнийбромида в смеси тетрагидрофуран-хлористый метилен /1-1 по объему/. Реакция является экзотермической и требует наличия холодильника. По завершении добавления дают полученному гомогенному раствору реагировать в течение 1 ч при температуре около 20^oC, затем последовательно добавляют 8 см³ этанола и 12 см³ водного раствора, насыщенного хлористым аммонием. К гетерогенной смеси добавляют 100 см³ хлористого метилена и 100 см³ соляной кислоты 2M для перевода твердых веществ в раствор. Обе полученные фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют с помощью 50 см³ хлористого метилена 3 раза. Органические фазы собирают вместе, затем промывают их 2 раза с помощью 20 см³ воды и 1 раз с помощью 20 см³ водного раствора, насыщенного хлористым натрием. Их затем сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования растворители удаляют при пониженном давлении в ротационном выпаривателе. Полученный остаток /2,85 г/ подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Элюируя с помощью смеси хлористый метилен-этилацетат /95-5 по объему/, получают, с выходом в 56% 1-фенил-1-бензоиламино-2-окси-3-бутен, форма син /1,168 г, 4,37 ммолей/ и с выходом 13% 1-фенил-1-бензоиламино-2-окси-3-бутен в форме anti /0,28 г, 1,05 ммоля/. Извлекают 169 мг /0,7 ммоля/ 9%/ исходного продукта, S/-/-2-фенил-2-бензоиламино-этанола.

1-Фенил-1-1бензоиламино-2-окси-3-бутен, форма син, имеет следующие характеристики:
температура плавления: 135-136^oC /после перекристаллизации в смеси хлористый метилен-циклогексан/,
вращающая способность: (a)23D/

= -49,9^° /c=1,035, хлороформ/,
инфракрасный спектр /пленка/: основные характеристические полосы поглощения на 3300, 1620, 1525, 1510, 1335, 1120, 1080, 995, 920 и 700 см^-1,
спектр ядерного магнитного резонанса протона /200 МГц, CDCl₃, химические смещения в частях на миллион, постоянные связи в герцах/: 2,40 /d, J=3,9, IH/, 4,55 /ddd, J=3,5, 3.5 т 5,1H/, 5,23 /dt, J=1,5 и 10,5, 1H/, 5,26 /dd, I= 3,5 и 7,6, 1H/, 5,40 /dt, J=1,5 и 17,1, 1H/, 5,94 /ddd, J=5,10,5 и 17,1, 1H/, 6,98 /d, J=7,6, 1H/, 7,24-7,54 /m, 8H/, 7,80-7,83 /m, 2H/,
спектр ядерного магнитного резонанса ¹³C /CDCl₃/: 57,71 /CH/, 75,31 /MH/, 116,58 /CH₂/, 126,89 /CH/, 127,04 /CH/, 127,68 /CH/, 128,56 /CH/, 128,72 /CH/, 131,60 /CH/, 134,31 /C/, 137,41 /CH/, 139,60 /C/, 167,54 /C/.

-масс-спектр /i. c. / /NH₃+ изобутан/: 268 /MH⁺/, 250 /M⁺-OH/, 210, 105 /C₆H₅CO⁺/.

1-Фенил-1-бензоиламино-2-окси-3-бутен, форма anti, имеет следующие характеристики:
температура плавления: 176-177^oC /после перекристаллизации в смеси хлористый метилен-циклогексан/;
оптическая активность: (a)23D

= -16,8^° /c=1,1, хлороформ/,
инфракрасный спектр / в вазелиновом масле/: основные характеристические полосы поглощения на 3300, 1620, 1580, 1520, 1450, 1300, 1115, 1080, 1060, 1035, 985, 920, 870, 820, 800, 750 и 700 см^-1,
спектр ядерного магнитного резонанса протона /200 МГц, CDCl₃, химические смещения в частях на миллион, постоянные связи джоулей в герцы/: 2,43 /широкий S, 1H/, 4,60 /m, 1H/, 5,23 /dt, I=1,5 и 10,4, 1H/, 5,33 /dd, I=4 и 8, 1H/, 5,34 /dt, I=1,5 и 17, 1H/, 5,79 /ddd, I=5,10,4 и 17, 1H/, 6,88 /d, I=8, 1H/, 7,3-7,54 /m, 8H/, 7,78-7,82 /m, 2H/;
спектр ядерного магнитного резонанса ¹³C/CCl₃/: 58,23 /CH/, 75,28 /CH/, 117,29 /CH₂/, 126,94 /CH/, 127,52 /CH/, 127,80 /CH/, 128,53 /CH/, 128,58 /CH/, 131,64 /CH/, 134,14 /C/, 136,30 /CH/, 137,56 /C/, 167,23 /C/.

масс-спектр /i. c. / /NH₃+изобутан/: 268 /MH⁺/, 250 /M⁺-OH/, 210, 105 /C₆H₅CO+/.

Пример 8. В одногорловую колбу объемом 50 см³, в которой создана атмосфера аргона и которая снабжена системой магнитного перемешивания, последовательно вводят 708 мг /2,65 ммолей/ 1-фенил-1-бензоиламино-2-окси-3-бутена, форма син, 13,5 см³ сухого хлористого метилена, 2,53 см³ /1,911 г, 26,5 ммолей/ простого этилвинилового эфира и 66,5 мг /0,265 ммоля/ пиридинийпаратолуолсульфоната /ППТС/. Полученной гомогенной реакционной смеси дают реагировать в течение 4 ч при температуре около 20^oC. По завершении реакции добавляют 1 каплю пиридина, затем разбавляют реакционную смесь в 20 см³ хлористого метилена. Органическую фазу промывают 1 раз с помощью 20 см³ воды. Водную фазу экстрагируют 2 раза с помощью 20 см³ хлористого метилена. Собранные вместе органические фазы промывают 2 раза с помощью 20 см³ воды и 1 раз с помощью 10 см³ водного раствора, насыщенного хлористым натрием, затем сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования растворители удаляют при пониженном давлении в ротационном выпаривателе. Полученный остаток /992 мг/ хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюируя с помощью смеси гексан-простой эфир /6-4 по объему/, получают 1-фенил-1-бензоиламино-2/1-этокси-этокси/-3-бутен, форма syn /818 мг, 2.41 ммолей/ с выходом 91% Полученный продукт находится в виде эквимолекулярной смеси обоих эпимеров /определение с помощью спектра ядерного магнитного резонанса протона/.

1-Фенил-1-1бензоиламино-2/1-этокси-этокси/-3-бутен, форма син, имеет следующие характеристики:
температура плавления: 85,5-87^oC;
оптическая активность: (a)22D

= -34,4^° /c=1,6, хлороформ/,
инфракрасный спектр /пленка/: основные характеристические полосы поглощения на 3300, 2975, 2920, 2870, 1630, 1600, 1580, 1520, 1485, 1320, 1125, 1080, 1030, 990, 920 и 700 см^-1;
спектр ядерного магнитного резонанса протона /200 МГц, CDCL₃, химические смещения в частях на миллион, постоянные связи джоуля в герцы/:1,00 и 1,08 /2t, J= 7, 3H/, 1,09 и 1,29 /2d, J=5,3, 3H/, 2,98-3,56 /m, 2H/, 4,36 и 4,66 /2q, J=5,3, 1H/, 4,29-4,43 /m, 1H/, 5,12-5,46 /m, 3H/, 5,81 и 5,99 /2ddd, J= 6,5, 10,4 и 17,1, 1H/, 7,05 /d, J=8, 1H/, 7,15-7,55 /m, 8H/, 7,74-7,92 /m, 2H/;
масс-спектр /i. c. / /NH₃+ изобутан/: 340 /MH+/, 294, 268, 250, 211, 105, /C₆H₅CO+/.

Пример 9. В одногорловую колбу объемом 15 см³, в которой создана атмосфера аргона и который снабжен системой магнитного перемешивания, помещают 254 мг /0,75 ммоля/ 1-фенил-1-бензоиламино-2/1/этокси-этокси/-3-бутена, форма син, в растворе в 1,5 см³ ацетонитрила. Затем последовательно добавляют 1,5 см³ четыреххлористого углерода, 2,25 см³ дистиллированной воды и при энергичном перемешивании 409,5 мг /4,875 ммолей/ твердого бикарбоната натрия. Затем добавляют небольшими порциями 882 мг /4,125 ммолей/ периодата натрия. Гетерогенной реакционной смеси дают реагировать в течение 5 мин /выделение газов/, затем добавляют за один раз 25,4 мг /10% весовых/ RuCl₃ /Олдрич/. При энергичном перемешивании ставшей черной гетерогенной реакционной смеси дают реагировать в течение 48 ч при температуре около 20^oC.

По завершении реакции реакционную смесь разбавляют водой с тем, чтобы получить полный объем в 12 см³. Основную и черную водную фазу экстрагируют 3 раза с помощью 20 см³ простого эфира. Основную фазу затем охлаждают до 0^oC, затем в присутствии 30 см³ хлористого метилена и при энергичном перемешивании ее обрабатывают по каплям с помощью 3 см³ водного раствора соляной кислоты 2M. Полученную водную кислотную фазу экстрагируют 8 раз с помощью 35 см³ хлористого метилена. Органические фазы сливают вместе и промывают их 3 раза с помощью 8 см³ воды и 1 раз с помощью 10 см³ водного раствора, насыщенного хлористым натрием. Их сушат на смеси сульфата натрия сульфата магния /1-1 по весу/ и фильтруют при пониженном давлении на целите. Растворители удаляют при пониженном давлении до концентрации объема 5 10 см³. Сушат на молекулярном сите 4А.

Жидкую фазу отделяют от молекулярного сита, затем остаток растворителя удаляют в ротационном выпаривателе. Получают 183 мг /0,512 ммоля/ 3-фенил-3-бензоиламино-2/1-этокси-этокси/-пропионовой кислоты в чистом виде в форме белого твердого вещества. Выход составляет 68%
Полученный продукт представлен в форме эквимолекулярной смеси обоих эпимеров /определение спектром ядерного магнитного резонанса протона/.

3-фенил-3-бензоиламино-2/1-этокси-этокси/пропионовая кислота имеет следующие характеристики:
температура плавления: 93-94^oC,
оптическая активность: (a)25D

= -21,2^° /c=0,69, метанол;
инфракрасный спектр /пленка/: основные характеристические полосы поглощения на 3425, 3600-2100, 3060, 3025, 2975, 2925, 1740, 1640, 1600, 1580, 1520, 1480, 1440, 1300, 1140, 1075, 1020, 950, 920, 865, 800, 765 и 700 см^-1;
спектр ядерного магнитного резонанса протона /300 МГц CDCl₃, химические смещения в частях на миллион, постоянная связи джоулей в герцы/: 0,90 и 1,07 /2t, J= 7,3 H/, 1,24 /d, J=5,3, 3H/, 2,88-2,99 и 3,24-3,45 /2m, 2H/, 4,50 и 4,63 /2d, J=2,4, 1H/, 4,60 и 4,81 /2q, J=5,3, 1H/, 5,74-5,80 /m, 1H/ 7,26-7,52 /m, 8H/, 7,78-7,83 /m, 2H/, 7,0-7,8 /широкий S, 1H/.

Изобретение относится к способу элантиоселективного получения производных фенилизосерина общей формулы 1^*, где R означает фенил или трет.бутокси, R'означает защитную группу для спиртовой функции. Продукты общей формулы 1 могут применяться при синтезе производных таксана, обладающих противоопухолевой и противолейкемической активностью.

о

Способ энантиоселективного получения производных фенилизосерина общей формулы

где R фенил или трет-бутокси;
R¹ защитная группа спиртовой функции, выбранная из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, (бета -триметилсилилэтокси)метила, тетрагидропиранила и 2,2,2- трихлорэтоксикарбонила,
отличающийся тем, что фенилглицин S(+) обрабатывают восстанавливающим агентом, выбранным из двойного гидрида лития и алюминия или борана (ВН₃) в виде комплекса с диметилсульфидом в присутствии эфирата трехфтористого бора, в инертном органическом растворителе при кипячении и затем ацилирующим агентом, выбранным из бензоилхлорида и ди-трет-бутилдикарбоната, в присутствии минерального или органического основания с последующим окислением полученного спирта общей формулы

где R имеет указанные значения,
смесью оксалилхлорида с диметилсульфоксидом в органическом растворителе в присутствии органического основания при температуре ниже 0^oС и дальнейшей обработкой винилмагнийгалогенидом в инертном органическом растворителе с получением соединения общей формулы

где R имеет указанные значения,
введением защитной группы и окислением полученного соединения общей формулы

где R и R¹ имеют указанные значения,
периодатом щелочного металла в присутствии каталитического количества соли рутения и бикарбоната натрия в водно-органической среде.