СПОСОБ ПОТЕНЦИИРОВАНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/79 A61K31/14 A61K33/38 

Изобретение относится к использованию полимерных биологически активных веществ для потенциирования, то есть усиления эффективности действия малых доз лекарственных средств различного назначения: снотворных, анальгезирующих, седативных и наркотических.

Изобретение может найти самое широкое использование в медицине и ветеринарии для усиления лечебной эффективности известных лекарственных средств при их существенно сниженной концентрации, что содействует снижению или устранению побочных фармакологических эффектов, таких как токсическое действие и привыкание.

Аналогов изобретения обнаружить не удалось.

Задачей изобретения была разработка способа потенциирования действия известных лекарственных средств.

Эта задача была решена способом, включающим предварительное введение в организм водных растворов полимерных веществ из ряда, включающего:
сополимеры N-винилпирролидона с N,N,N,N-триэтилметакрилоилоксиэтиламмоний йодидом формулы

где n 83 93 мол. m 7 17 мол. ММ (23 120)•10³;
комплекс сополимеров N-винилпирролидона и N,N,N,N-триэтилметакрилоилоксиэтиламмоний йодида с додецилсульфатом натрия формулы

где n 83 93 мол. m 7 17 мол. ММ сополимеров (23 120) • 10³, мольное соотношение m x 1 (3,6 4,2);
полимерную композицию, содержащую высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное поли-N-винилпирролидоном с ММ (6 -40) • 10³ при соотношении компонентов, мас. ч.

Поли-N-винилпирролидон 1
Серебро 0,01 2,33,
которые вводят в дозах 0,1 100 мг/кг массы тела, и последующее введение через 15 480 мин лекарственных средств в дозах, в 10-20 раз более низких, чем общепринятые терапевтические.

Анализ известного уровня науки и техники показал отсутствие какой либо информации о технических решениях, идентичных предлагаемых по совокупности существенных признаков. Это позволяет утверждать о том, что изобретение соответствует требованию "новизна".

Анализ также показал, что известны сополимеры N-винилпирролидона и N,N, N,N-триэтилметакрилоилоксиэтиламмоний иодида формулы

где n 12,0 93 мол. m 7,0 88,0 мол. ММ (30 612) • 10³, однако они известны только как антимикробные, ростстимулирующие и антиаллергенные вещества.

Описаны также комплексы этих сополимеров с додецилсульфатом натрия формулы
,
где n 83 93 мол. m 7 17 мол. ММ (23 120) • 10³, мольное соотношение m x 1 (3,6 4,2), которые известны как антимикробные и рострегулирующие вещества.

Таким образом, способ основан на обнаружении нового вида активности у полимерных веществ, на способности при внутрижелудочном их введении в организм активировать секцию ряда эндогенных биологически активных веществ, которые при последующем введении лекарственных препаратов в субтерапевтических дозах, усиливают действие лекарств, вводимых независимо и иными путями.

Этот новый вид активности является неочевидным, так как не вытекает с очевидностью для специалистов из существующего уровня знаний, а также из структуры этих полимерных веществ и известных их свойств. Все это позволяет утверждать о том, что предложенный способ соответствует требованию "изобретательский уровень".

Потенциирование снотворного действия лекарственных средств оценивалось по стандартным методикам с использованием гексенала и этилового спирта.

Потенциирование анальгезирующего действия лекарственных средств оценивалось также стандартным методикам с использованием морфина и анальгина.

Для лучшего понимания сущность изобретения и подтверждения соответствия его требованию "промышленная применимость" приводим конкретные примеры его реализации, которые только демонстрируют сущность предложения, но не могут ее исчерпать.

Пример 1 (контроль-модель гексеналового сна). Белым беспородным мышам (п= 20) весом 18-20 г вводили внутрибрюшинно гексенал в дозе 50 мг/кг живой массы. При этом через 20-30 с наблюдали только седативный эффект действия гексенала: у 60% особей отмечался слабый депримирующий эффект (шаткость походки, нарушение координации движений), а у 4о% особей кратковременный (5,9 ± 0,6 мин) поверхностный сон.

Пример 2. За 30 мин до введения гексенала в условиях примера 1 белым мышам (п= 20) вводили внутрижелудочно с помощью металлического зонда водный раствор сополимера N-винилпирролидона с N,N,N,N -триэтилметакрилоилоксиэтиламмоний йодидои (n 83 мол. m 17 мол. ММ 23• 10³) в дозе 150 мг/кг массы тела. Через 10 -15 с после введения гексенала в 80% особей развивался глубокий сон длительностью 23,0±4,7 мин, и лишь у 20% особей наблюдался слабый деприминирующий эффект.

Пример 3. В условиях примера 2 белым мышам (n 20) внутрижелудочно вводили комплекс додецилсульфата натрия с сополимером состава, указанного в примере 2, при мольном соотношении m:x 1:4,2 в дозе 150 мг/кг массы тела. Через 30 мин животным вводили гексенал в субнаркотической дозе 50 мг/кг. После введения гексенала через 10 15 с у 70% особей наступал глубокий сон продолжительностью 27,0±4,0 мин, а у 30% особей наблюдался слабый деприминирующий эффект.

Пример 4. В условиях примера 2 белым мышам (n 20) за 30 мин до инъекции гексенала вводили внутрижелудочно в виде водного раствора полимерную композицию, содержащую высокодисперсное серебро, стабилизированное поли-N-винилпирролидоном (ММ 12600±2700, массовое соотношение ПВП:серебро 1:0,086) в дозе 150 мг/кг массы тела. Через 10 15 с у 80% особей наступал глубокий сон длительностью 29,0±3,3 мин, а у 20% особей наблюдали слабый деприминирующий эффект.

Пример 5. (контроль снотворное действие этилового спирта) Двум группам белых беспородных крыс по 20 животных в каждой с массой тела 180 200 г вводили внутрибрюшинно в виде 30% ного водного раствора этиловый спирт в дозах 2 г/кг и 3 г/кг соответственно. Через 20 30 с у животных первой группы у 100% особей наблюдали только слабый деприминирующий эффект. Во второй группе аналогичный эффект наблюдался у 40% особей, а у 60% особей наступил кратковременный поверхностный сон длительностью 14,8±1,8 мин.

Пример 6. Белым крысам (n 20) внутрижелудочно вводили водный раствор сополимера (n 93 мол. м 7 мол. ММ 120•10³) в дозе 15 мг/кг живой массы. Через 15 мин животным вводили внутрибрюшинно этиловый спирт в дозе 2 мг/кг. Через 15 20 с у 60% особей наступал поверхностный сон длительностью 12,5±1,3 мин, а у 40% особей наблюдалось нарушение координации движений.

Пример 7. Белым крысам (n 20) внутрижелудочно вводили водный раствор комплекса додецилсульфата натрия с сополимером состава, указанного в примере 6, при мольном соотношении m:x 1:3,8 в дозе 15 мг/кг. Через 15 ин животным внутрибрюшинно вводили этиловый спирт в дозе 3 г/кг массы тела. Через 10 15 с у 90% особей наступал глубокий сон длительностью 42,1±5,6 мин, а 10% особей фиксировался слабый деприминирующий эффект.

Пример 8. Белым крысам вводили внутрижелудочно в виде водного раствора композицию высокодисперсного серебра, стабилизированного поли-N-винилхлорролидоном с ММ 8000±2000, при массовом cоотношении ПВП:серебро 1:2,33 в дозе 15 г/кг массы тела. Через 240 мин животным вводили внутрибрюшинно этиловый спирт в дозе 3 г/кг, что по истечении 15 20 с вызывало у 80% особей глубокий сон длительностью 32,1±3,7 мин, а у 20% особей слабый деприминирующий эффект.

Пример 9 (контроль анальгизирующее действие морфина). Четырем группам белых беспородных крыс-самцов массой 160 180 г по 20 животных в каждой вводили внутримышечно изотонический раствор хлорида натрия, а также морфина гидрохлорида в дозах 0,4 мг/кг, 2 мг/кг и 4 мг/кг. Эффективность анальгезирующего действия этих доз морфина оценивали по длительности латентного периода рефлекса отдергивания хвоста крыс при его погружении в горячую воду с температурой 56^oC.

В первой группе латентный период рефлекса составил 3,50±0,42 с. Во второй группе животных введение морфина в субнаркотической дозе 0,4 мг/кг не вызывало анальгезирующего эффекта (латентный период рефлекса 4,00±0,45 с). В третьей группе животных введение морфина в дозе 2 мг/кг вызывало слабый и кратковременный анальгезирующий эффект (латентный период рефлекса 14,0±2,0 с, длительность анальгезирующего действия 20 30 мин).

Для четвертой группы животных при введении морфина в дозе 4 мг/кг наблюдался длительный (2 6 ч) и сильный анальгезирующий эффект (латентный период рефлекса более 40 с).

Пример 10. Белым крысам-самцам (n 20) вводили в/ж водный раствор сополимера (n 83 мол. m 17 мол. ММ 88•10³ в дозе 1,5 мг/кг массы тела. Через 30 мин животным вводили внутримышечно морфин в субнаркотической дозе 0,4 мг/кг, который вызывал длительный (3 8 ч) и сильный анальгезирующий эффект (полное угнетение рефлекса отдергивания хвоста крыс при его перегревании; латентный период рефлекса более 40 с).

Пример 11. Эксперимент вели в условиях примера 10, но внутрижелудочно вводили крысам (n 20) водный раствор комплекса додецилсульфата натрия с сополимером, состава, указанного в примере 10, при мольном cоотношении m:x 1: 4,0 в дозе 1,5 мг/кг массы тела. Через 4 ч животным вводили морфин в дозе 0,4 мг/кг и наблюдали длительный и сильный анальгезирующий эффект, как и в случае примера 10.

Пример 12. Эксперимент вели в условиях примера 10, но внутрижелудочно крысам (n 10) вводили в виде водного раствора композицию высокодисперсного серебра и ПВП с ММ 35000±5000 с массовым соотношением ПВП:серебро 1:0,01 в дозе 15 мг/кг массы тела. Через 4 ч животным вводили в/м морфин в дозе 0,4 мг/кг и наблюдали длительный и сильный анальгезирующий эффект этой дозы морфина в тесте на перегревание (латентный период рефлекса более 40 с, длительность анальгезирующего действия 3 6 ч).

Пример 13 (контроль анальгезирующее действие анальгина). Четырем группам крыс-самцов весом 160 180 г по 20 животных в каждой группе вводили внутрибрюшинно изотонический раствор хлорида натрия и анальгин в дозах 0,3 мг/кг, 3 мг/кг и 6 мг/кг соответственно. Анальгезирующий эффект оценивали по тесту перегревания хвоста крыс. В первой группе продолжительность латентного периода рефлекса отдергивания хвоста крыс составила 3,50±0,42 с. Во второй группе животных этот период составил ту же величину, а в третьей группе увеличился до 13,0±2,0 с. В четвертой группе животных доза анальгина 6 мг/кг вызывала длительность (2 6 ч) и сильный анальгезирующий эффект (длительность латентного периода рефлекса более 40 с).

Пример 14. Белым крысам-самцам (n 20) вводили внутрижелудочно водный раствор сополимера состава, указанного в примере 10, в дозе 1,5 мг/кг. Через 30 мин животным вводили внутрибрюшинно анальгин в субанальгезирующей дозе 0,3 мг/кг и наблюдали длительный (3 8 ч) и сильный анальгезирующий эффект (латентный период рефлекса более 40 с) этой дозы в тесте на перегревание хвоста крыс.

Пример 15. В условиях примера 14 крысам предварительно вводили водный раствор полимерного комплекса состава, указанного в примере 11, в дозе 1,5 мг/кг. Через 30 мин животным вводили анальгин внутрибрюшинно в дозе 0,3 мг/кг и наблюдали тот же анальгизирующий эффект, что и в примере 14.

Пример 16. В условиях примера 14 крысам вводили внутрижелудочно водный раствор композиции высокодисперсного серебра и ПВП состава, указанного в примере 4, а затем через 30 мин вводили внутрибрюшинно анальгин в субанальгетической дозе 0,3 мг/кг массы тела. Наблюдали в тесте на перегревание хвоста крыс результаты по анальгезирующему действию, которые описаны в примере 14.

Пример 17 (контроль анальгезирующий эффект аденозина). Двум группам белых беспородных крыс (по 20 животных в каждой группе) вводили внутрибрюшинно аденозинтрифосфат (АТФ) в дозах 2 мг/кг и 50 мг/кг соответственно и контролировали анальгезирующее действие этих доз АТФ по длительности латентного периода рефлекса отдергивания хвоста крыс при его перегревании. В первой группе животных анальгезирующего эффекта не наблюдалось, тогда как во второй группе животных введение АТФ в дозе 50 мг/кг полностью угнетало рефлекс отдергивания хвоста (латентный период рефлекса более 40 с) на протяжении 2 6 ч.

Пример 18. В условиях примера 17 белым крысам (n 20) вводили внутрижелудочно АТФ в дозе 50 мг/кг массы тела. Эффект анальгезирующего действия АТФ в указанной дозе при этом способе введения в организм не обнаруживался (латентный период рефлекса 3,35±0,40 с).

Пример 19 21. За 30 мин до внутрибрюшинного введения АТФ в дозе 2 мг/кг трем группам крыс (n 10 в каждой группе), животным внутрижелудочно вводили сополимер, полимерный комплекс и композицию высокодисперсного серебра соответственно, состав и дозы которых указаны в примерах 14, 15 и 16. Во всех группах животных в тесте перегревания хвоста у крыс отмечен сильный анальгезирующий эффект (длительность латентного периода рефлекса более 40 с).

Пример 22 24. Эксперимент выполнен в условиях примеров 19, 20 и 21 с той лишь разницей, что АТФ в дозе 2 мг/кг вводили внутрижелудочно. Анальгезирующий эффект идентичен полученному в примерах 19, 20 и 21.

Пример 25. Получение композиции высокодисперсного металлического серебра, стабилизированного ПВП. В защищенной от света стеклянный реактор, снабженный мешалкой, капельной воронкой и барботером для продувки инертным газом (азот, аргон), загружают 1172,6 мл дистиллированной воды, 100 г этилового спирта и 200 г ПВП с ММ 12600±2700. Раствор нагревают при перемешивании в течение 10 мин до 75^oC и при этой температуре добавляют к нему 27,39 г нитрата серебра (хч 99,999%), растворенного в 500 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают при той же температуре до полного исчерпания ионного серебра (контроль по пробе с 1% -ным раствором хлорида натрия). Полученный голубовато-зеленый раствор сушат на распылительной сушилке и получают водорастворимую композицию высокодисперсного металлического серебра и ПВП в виде зеленовато-серого порошка. Выход целевой композиции 217,2 г (99,9% от теории); содержание металла 7,94%
Композиции иного состава получают в аналогичных условиях, варьируя соотношения нитрата серебра и ПВП в реакционной массе таким образом, чтобы после восстановления ионного серебра, массовые отношения ПВП и металлического серебра находились в пределах 1 (0,01 2,33).

Специальными исследованиями было установлено, что используемые в предлагаемом способе сополимеры, полимерные комплексы и полимерные композиции являются малотоксичными веществами, и при внутрижелудочном введении белым мышам и крысам показатель их острой токсичности ЛД₅₀ превышает 7500 мг/кг массы тела. Обнаружено, что эти вещества усиливают действие лекарственных средств опосредованно, путем активации секреции эндогенных биологически активных веществ вагусными желудочными афферентами.

Изобретение относится к способам усиления эффективности действия малых доз лекарственных средств различного назначения, в частности снотворных, анальгезирующих, седативных и наркотических препаратов, и может быть использовано в медицине с целью экономии лекарственных средств, а также для снижения их токсичности и побочных эффектов. Задача: создание физиологичного способа потенциирования действия малых доз известных лекарственных средств. Сущность изобретения: предложен способ потенциирования действия лекарственных средств путем предварительного внутрижелудочного введения водных растворов полимерных веществ из ряда, включающего сополимеры N-винилпирролидона и N,N,N,N-триэтилметакрилоилоксиэтиламмоний йодида общей формулы

где n = 83 - 93 мол.%, m= 7 - 17 мол.%, ММ (23 - 120)•10³, комплексы сополимеров N-винилпирролидона и N,N,N,N-триэтилметакрилоилоксиэтиламмоний йодида с додецилсульфатом натрия общей формулы

где n = 83 - 93 мол.%, m = 7 - 17 мол.%, ММ (23 - 120)•10³, мольное соотношение m : x = 1 : (3,6 - 4,2); полимерные композиции, содержащие высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное поли-N-винилпирролидоном с ММ (6 - 40)•10³ при соотношении компонентов в мас.ч.:
поли-N-винилпирролидон 1;
серебро 0,01 - 2,33, в дозах 1,5 -150 мг/кг, и последующего введения через 15 - 240 мин лекарственного средства в дозах, в 10-20 раз меньших установленных доз. Положительный эффект: расход лекарственных средств для достижения терапевтического эффекта снижается в 10-20 раз, причем их фармакологическое действие может проявляться при нетрадиционных способах введения в организм. 1 з. п. ф-лы.

1. Способ потенциирования действия лекарственных средств, состоящий в том, что энтерально вводят водный раствор полимерного вещества, выбранного из ряда, включающего сополимер N-винилпирролидона с N,N,N,N-триэтилметакрилоидоксиэтиламмоний йодидом общей формулы звеньев

где n 83 93 мол.

m 7 17 мол.

мол. м. 23 120 тысяч, комплекс сополимера N-винилпирролидона и N,N,N,N- триэтилметакрилоилоксиэтиламмоний йодида с додецилсульфатом натрия общей формулы звеньев

где n 83 93 мол.

m 7 17 мол.

мол. м. 23 120 тысяч, мольное отношение n х 1 (3,6 4,2), композицию высокодисперсного металлического серебра, стабилизированную поли-N-винилпирролидоном (ПВП) с мол.м. 6 40 тысяч при массовом отношении ПВП и металлического серебра 1 (0,01 2,33), полимерное вещество вводят в дозах 1,5 150 кг/кг массы тела в расчете на сухое вещество, затем через 15 - 240 мин вводят лекарственное средство.