ПРОИЗВОДНОЕ 1,4-БЕНЗОТИАЗЕПИНА Российский патент 1997 года по МПК C07D417/06 C07D417/12 C07D417/14 

Изобретение относится к новым производным 1,4-бензотиазепина, в частности новым производным 1,4-бензотиазепина, обладающим эффектом ингибирования сверхсокращения сердечной мышцы и перенапряжения сердечной мышцы и защитным эффектом против некроза сердечной мышцы без побочного эффекта подавления сердечной деятельности.

Кроме того, изобретение относится к лекарствам, содержащим вышеупомянутые новые производные 1,4-бензотиазепина в качестве эффективных ингредиентов, которые оказывают влияние на циркуляторную систему, в частности к производным 1,4-бензотиазепина, содержащим новые производные 1,4-бензотиазепина, в качестве эффективных ингредиентов, которые оказывают ингибирующее влияние на сверхсокращение сердечной мышцы и перенапряжение сердечной мышцы и защитным эффектом против некроза сердечной мышцы без побочного эффекта подавления сердечной деятельности.

Современное увеличение средней продолжительности жизни населения сопровождается увеличением циркуляторных болезней, таких как гипертензия, ангина и инфаркт миокарда. В частности, было много неожиданных проявлений инфаркта миокарда с высоким уровнем летальных исходов. Прежде причину инфаркта миокарда приписывали закупорке, тромбу или коронарному спазму коронарной артерии, которая снабжает питанием сердце. Недавно, однако, Kaneko с сотр. предложили новый механизм ингибирования инфаркта миокарда, согласно которому миокард инфаркта миокарда пациента обнаруживает две формы некрозов, статическую смерть клеток (обозначаемую далее как СД) и кинетическую смерть клеток (далее обозначаемую как КД) с КД, являющейся главной причиной инфаркта миокарда (Journal of Tokyo Women's Medical College 52, 1443, 1982). Кроме того, Kaneko с сотр. сообщили об использовании кролика для создания модели инфаркта миокарда, вызванного КД, и использовании кальциевых антогонистов для ингибирования симптомов инфаркта миокарда (см. Японский патент N Sho 61-40651). Кроме того, недавно авторы добились успеха в создании модели инфаркта миокарда, вызванного КД, в системах Langendorff in vitro, используя выделенное из организма сердце крысы, и используя эту модель они нашли, что некоторые кальциевые антогонисты оказывают КД-ингибирующее влияние, подобное тому, которое обнаружено в системах in vivo. Однако некоторые кальциевые антогонисты обладают сильным эффектом подавления деятельности и поэтому желателен поиск соединений, обладающих слабым побочным эффектом подавления сердечной деятельности и сильным КД-ингибирующим эффектом.

Цель изобретения обеспечить соединения, обладающие КД-ингибирующим эффектом без побочного эффекта подавления сердечной деятельности и новые производные 1,4-бензотиазепина, в частности новые производные 1,4-бензотиазепина, содержащие специфические заместители и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, другой целью изобретения является обеспечение лекарством для предотвращения некрозов сердечной мышцы и лечения острых инфарктов миокарда, в которых вышеупомянутые новые производные 1,4-бензотиазепина содержат специфические заместители и их фармацевтически приемлемые соли, которые содержатся в качестве эффективных ингредиентов.

Цель изобретения достигается производными 1,4-бензотиазепина и их фармацевтически приемлемыми солями.

Именно соединениями этого изобретения являются производные 1,4-бензотиазепина, которые представлены следующей формулой (1)

где каждый заместитель определен следующим образом: R представляет H или C₁-С₃ низшую алкоксигруппу, X представляет O или H₂, n представляет 1 или 2, R¹ представляет H, фенильную группу, замещенную группой, OH или C₁-C₃-низшей алкоксигруппой, группу формулы

C₁-C₃ низшую алкоксигруппу или группу формулы:

где R² представляет C₁-C₃ ацильную группу и pН представляет фенильную группу или их фармацевтически приемлемые соли.

Способность вызвать сильное КД-ингибирующее влияние без побочного подавления сердечной деятельности является новым свойством открытым в этом изобретении в новых соединениях 1,4-бензотиазепина.

Соединение, представленное формулой (1), содержит основной атом азота и это способствует таким образом образованию аддитивной кислой соли по этому атому азота. Кислота, которую используют для образования кислой аддитивной соли, должна быть выбрана из фармацевтически приемлемых кислот. Следовательно, фармацевтически приемлемые соли соединения, показанного в формуле (1), также входят в объем соединений согласно изобретению. Соли могут включать, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и им подобные или соли органических кислот, такие как цитрат, малеат, фумарат, бензоат, сукцинат, ацетат, тартрат, эфир яблочной кислоты и им подобные.

Лекарства по изобретению для предупреждения некроза сердечной мышцы и для предупреждения и лечения острого инфаркта миокарда содержат в качестве эффективных ингредиентов одно или более производных 1,4-бензотиазепина, представленных формулой (1) или их фармацевтически приемлемых солей.

Новые производные 1,4-бензотиазепина и их фармацевтически приемлемые соли обладают сильным ингибирующим эффектом некроза сердечной мышцы без побочного эффекта подавления сердечной деятельности и могут быть использованы в качестве превосходного лекарства для предупреждения некроза сердечной мышцы и превосходным лекарством для предупреждения и лечения острого инфаркта миокарда. Следовательно, это изобретение может обеспечивать превосходное лекарство для предупреждения некроза сердечной мышцы и превосходное лекарство для предупреждения и лечения острого инфаркта миокарда.

Получение производных 1,4-бензотиазепина.

Соединения формулы (1) изобретения могут быть получены согласно различным способам, например, следующей реакционной схемой следующих стадий от А) к Е) при условии, что R, R¹, X, n и ph в формулах реакции представляют значения как они определены в формуле (1).

Пусть А). Этот путь обычно протекает в следующей последовательности.

Соединение (1) взаимодействует с акрилоилхлоридом в присутствии основания триэтиламина, ди-изопропилэтиламина или им подобных в непротонном растворителе метиленхлориде, хлороформе, тетрагидрофуране (ТГФ) или им подобных, предпочтительно при 0-25^oC с образованием амидного соединения (2). Амидное соединение (2) взаимодействует с 4-бензилпиперидином в растворителе метиленхлориде, хлороформе, метаноле, ТГФ или им подобных при комнатной температуре с образованием соединения (3) этого изобретения. Продукт выделяют и чистят обычными способами.

Пусть B). Этот путь обычно протекает в следующей последовательности.

Соединение (1) взаимодействует с бромацетилхлоридом в присутствии основания триэтиламина или ему подобного в непротонном растворителе метиленхлориде, хлороформе, ТГФ или им подобным, предпочтительно при 0-25^oC с образованием амидного соединения (4). Амидное соединение (4) нагревают при кипячении с обратным холодильником с 4-бензилпиперидином в присутствии основания карбоната калия, карбоната натрия, гидроокиси калия, гидроокиси натрия и им подобных в растворителе ацетонитриле, метилэтилкетоне, ацетоне и им подобных с образованием соединения (5). Продукт выделяют и чистят обычными способами.

Путь С). Этот путь обычно протекает в следующей последовательности

где R³ представляет те же самые значения как они определены выше для R¹ за исключением H.

Этот путь включает три стадии реакции. В первой стадии исходное соединение (2) хлорируется в положение 2. Амидное соединение (2) нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии имида N-хлорсукцината (NCS) в подходящем непротонном растворителе, предпочтительно в толуоле, или проводят взаимодействие с сульфурилхлоридом в непротонном растворителе метиленхлориде, хлороформе или им подобных при 0-25^oC, предпочтительно при 0^oC с образованием хлосодержащего соединения (6). Затем соединение (6) взаимодействует с кислотой Льюиса хлоридан олова, хлоридан цинка, хлористым алюминием и им подобных в присутствии производного индола, замещенного производного бензола, спирта или им подобных в непротонном растворителе метиленхлориде, ацетонитриле или им подобных, предпочтительно при 0^oC-25^oC с образованием соединения (7). Это соединение (7) взаимодействует с 4-бензилпиперидином таким же образом как в вышеупомянутом пути А) с образованием соединения (8), продукт выделяют и чистят обычными способами.

Путь Д).Этот путь обычно протекает в следующей последовательности.

Этот путь содержит три стадии реакции в такой же последовательности, как в вышеупомянутом пути С). В первой стадии хлорируется соединение (4). Амидное соединение (4) нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии имида N-хлосукцината (NCS) в подходящем непротонном растворителе, предпочтительно толуоле, или проводя взаимодействие с сульфурилхлоридом в непротонном растворителе метиленхлориде, хлорформе и им подобных при комнатной температуре с образованием хлорсодержащего соединения (9). Соединение (9) взаимодействует с кислотой Льюиса хлоридом олова, хлоридом цинка или хлористым алюминием и им подобными в присутствии производного индола, замещенного производного бензола, спирта и им подобных в непротонном растворителе метиленхлориде, ацетонитриле или им подобных, предпочтительно при 0-25^oC с образованием соединения (10). Это соединение взаимодействует с 4-бензилпипередином в присутствии основания карбоната калия, карбоната натрия или им подобных таким же образом как в вышеупомянутом пути В) с образованием соединения (11). Продукт выделяют и чистят обычными методами.

Путь E. Этот путь обычно протекает в следующей последовательности.

В этой реакции амидное соединение (12) взаимодействует в присутствии соответствующего восстанавливающего агента выбранного из, например, литийалюминийгидрида, метоксиэтоксинатрийалюминийгидрида и диборана в непротонном растворителе, предпочтительно ТГФ, предпочтительно при 0-25^oC или нагревают при кипячении с обратных холодильником с образованием амидного соединение (13). Продукт выделяют и чистят обычными способами.

Соединения изобретения, которые могут быть получены как упомянуто выше, могут быть превращены в кислые соли присоединения, указанными обычными способами.

Практическое использование соединений этого изобретения.

Производные 1,4-бензотиазепина формулы (1) изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие КД-ингибирующим эффектом, как видно из результатов фармакологических испытаний, как упомянуто ниже могут использоваться в качестве лекарств при лечении циркуляторной болезни.

Конкретно производные используются в качестве лекарств для лечения инфаркта миокарда, в частности лекарств для предупреждения или лечения острого инфаркта миокарда или ингибитора некроза сердечной мышцы.

В случаях, где соединения изобретения используются в качестве лекарств для предупреждения или лечения острого инфаркта миокарда, доза их меняется в зависимости от степени заболевания, веса пациента, способа применения и не ограничивается ими. Обычно соединения могут применяться орально или перентерально (например, внутривенно) приблизительно один раз в день в количестве от 10 мг до 1000 мг/день для взрослых (средний вес 60 кг). Применяемая форма может включать, например, порошок, parvule, гранулы, таблетки, капсулы, инъекции и им подобные. Кроме того, препараты могут быть изготовлены с использованием обычных носителей или разбавителей согласно обычным способам.

Соединения согласно изобретению обладают сильным ингибирующим эффектом по отношению к некрозу сердечной мышцы без побочного кардиодепрессантного эффекта. Как результат, возможно получение превосходного лекарства для предупреждения или лечения острого инфаркта миокарда без побочного кардиодепрессантного эффекта. Как результат, возможно обеспечение превосходного лекарства для предупреждения или лечения острого некроза сердечной мышцы. Необходимо отметить тот факт, что вышеупомянутый эффект действия оказался неожиданным для соединений изобретения в указанной области применения.

Изобретение не ограничивается экспериментальными данными, если не выходит за рамки их сущности.

Получение соединений.

Примеры получения соединения изобретения и их химические и физические свойства представлены следующим образов. Измерения ЯМР выполнены с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта и результаты представлены в м.д. "Части" в показанных примерах объемные.

Пример 1 (экспериментальный).

2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (11 г) и триэтиламина (13,5г) растворяют в ТГФ (300 мл) и к раствору по каплям добавляют акрилоилхлорида (9,5 г) при охлаждении льдом и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору добавляют 10%-ный водный раствор гидроокиси калия, перемешивают при комнатной температуре и посоле этого экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (60 ч.) + этилацетат (40 ч.) с образованием 4-акрилоил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (12,5 г) т.пл. 108. 110.0^oC.

Данные ИК-спектров νКВмак

(см^-1):1635, 1590
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 мгц) δ2.76-2.97 (2H, м), 3.99-4.23 (2H, м), 4.72-4.86 (2H, м), 5.57-5.79 (1H, м), 6.13-6.91 (2H, м), 7.12-7.68 (4H, м).

Данные ФД-МС: (m/z): 219(M⁺).

Пример 2 (экспериментальный).

7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (10.0 г) (относится к получению примеров 1-6 как упомянуто ниже) триэтиламин (10,2 г) и акрилоилхлорид (6,9 г) взаимодействует таким же образом как в экспериментальном примере 1 с образованием 4-акрилоил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотеазепина (10,6 г). т.пл. 79.0-81.0^oC
ИК νКВrмак

(см^-1)1635, 1595.

¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ2.69-2.90 (2Н, м), 3.80 (3Н, с), 3.97-4.24 (2H, м), 4.67-4,82 (2H, м), 5.56-5.82 (1H, м), 6.10-7.53 (5H, м).

Данные ФД-МС 249(М⁺).

Пример 3 (экспериментальный).

2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (4,8 г), триэтиламин (5,9 г) и бромацетилхлорид (5.5 г) взаимодействуют таким же образом как и в экспериментальном примере 1 с образованием 4-бромацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (3,5 г).

ИК 1640
¹Н-ЯМР(CDCI₃, 100 Мгц) δ 2.80-3.00 (2H, м), 3.78-4.18 (4H, м), 4.70-4.84 (2H, м), 4.70-4.84 (2H, м), 7.15-7.65 (4H, м).

Пример 4 (экспериментальный).

7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (3.0 г), триэтиламин (3.1 г) и бромацетилхлорид (3.2 г) взаимодействуют таким же образом, как в экспериментальном примере 1 с образованием 4-бромацетил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (2,5 г).

ИК 1640
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 2.75-2.94 (2Н, м), 3.68-4.18 (4H, м), 3.80 (3H, с), 4.66-4.81 (2H, м), 6.65-7.58 (3H, м).

Пример 5 (экспериментальный).

4-акрилоил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (4.0 г), и 4-бензилпиперидина (3.7 г) растворяют в хлороформе (15 мл) и оставляют при комнатной температуре на 2 дня. Реакционную смесь чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 150 г) и элюируют смешанным растворителем хлороформ (98 ч.) + метанол (2 ч.) с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)-пиперединил/пропионил/-7-метокси-2,3,4,5- тетрагидро-1,4-бензотиазепина (6.8 г) (соединение (а)). Это соединение (1.0 г) растворяют в метаноле (10 мл) и к раствору для подкисления добавляют метанольный раствор хлористого водорода (10% (вес/вес), 2 мл). Затем растворитель отгоняют и остаток промывают эфиром до получения гидрохлорида (0.95 г) в порошкообразной форме.

ИК νКВrмак

(см^-1) 3400, 2920, 1635, 1590 (для гидрохлорида)
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 1.11-2.95 (17H, м), 3.78 (3H, с), 3.86-4.16 (2H, м), 4.65 (2H, с), 6.63-7.54 (8H, м)
ФД-МС (m/z) 424 (М⁺).

Пример 6 (экспериментальный).

4-бромацетил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (1,3 г) и 4-бензилпиперидин (0.9 г) растворяют в ацетонитриле (50 мл) и к раствору добавляют корбонат калия (1,1 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения к смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 60 г) и элюируют смешанным растворителем хлофором (98 ч.) + метанол (2 ч.) с образованием 4-/1-(4-бензил)пиперидинил/-ацетил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (1,7 г).

ИК 1640
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 500 Мгц) δ1.14-2.09 (7H, м); 2.48-3.20 (8H, м), 3.79 (3H, с), 4.00-5.95 (4Н, м), 6.6507.50 (8H, м).

ФД-МС (m/z) 410 (М⁺).

Пример 7 (экспериментальный).

4-акрилоил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (10 г), растворяют в метиленхлориде (150 мл) и к раствору добавляют сульфурилхлорид (9.3 г), при охлаждении льдом и перемешивании при 0^oC в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия и после этого отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (70 ч.) + этилацетат (30 ч.) с образованием соединения 4-акрилоил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (10,5 г). т.пл. 66.0-68.0^oC
ИК νКВrмак

(см^-1) 1640
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 4.05-4.15 (2H, м), 4.45-5.00 (2H, м), 5.01-5.22 (1H, м), 5.55-5.85 (1H, м), 6.15-6.85 (2H, м), 7.20-7.70 (4H, м).

Пример 8(экспериментальный).

4-акрилоил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (4.0 г) и сульфурилхлорид (2.3 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 7 с образованием 4-акрилоил-2-хлор-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (2.4 г). т.пл.97.5-99.5^oC
ИК νКВrмак

(см^-1) 1640
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 3.84 (3H,с), 4.13-4.23 (2H, м), 4.45-5.20 (3H, м), 5.60-5.85 (1H, м), 6.15-7.60 (6H, м).

Пример 9 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (2,9 г) и 5-ацетамидиндол (2,5 г) растворяют в ацетонитриле (80 мл) и к раствору добавляют хлористый цинк (4.8 г) при комнатной температуре и перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия и после этого растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 100 г) и элюируют смешанным растворителем хлороформ (98 ч.) + метанол (2 ч.) с образованием 4-акрилоил-2-/(5-ацетамид)-индол- 3-ил/-1,4-бензотиазепина (3.0 г).

ИК νКВrмак

(см^-1) 3250, 1640
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ2.08, 2.12 (каждый 1,5H, каждый с) 3.50-5.80 (5Н, м), 6.10-8.05 (12Н, м), 9.08 (1H, бр.с).

ФД-МС (m/z) 391(₊).

Пример 10 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-/(5-ацетамид)индол-3-ил/-1,4-бензотиазепин (3.0 г) и 4-бензилпиперидина (1.7 г) растворяют в хлороформе (30 мл) и метаноле (5 мл) и смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и после этого остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (WAko Gel C-200, 100 г) и элюируют смешанным растворителем хлороформ (97 ч.) + метанол (3 ч.) с образованием 2-/(5-ацетамид)индол-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-3-ил/-4-/3-/1-/4-бензил /пиперидинил/пропионил/-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (4,0) соединение (б). Это соединение (1,0 г) обрабатывают таким же образом как в экспериментальном примере 5 до получения гидрохлорида (1,0 г) в форме порошка.

ИК νКВrмак

(см^-1) 3400, 3250, 1635 (для гидрохлорида)
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 1.00-3.00 (13H, м), 2.07-2.13 (каждый 1,5Н, каждый с), 3.40-5.20 (7H, м), 6.65-8.10 (14H, м), 9.35 (1H, бр,с).

ФД-МС (m/z) 566 (М⁺).

Пример 11 (экспериментальный)11.

Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотизепин (1.0 г), гераниол (0.9 г) и хлористый цинк (0.8 г) взаимодействуют таким же образом, как в экспериментальном примере 9 с образованием 4-акрилоил-2-геранилокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазопина (1,0 г ).

ИК 1640 ¹Н-ЯМР (CDCI₃, Мгц) δ 1.60 (3H, с), 1.65 (6H, с), 2.00 (4H, бр. с), 3.75-5.20 (9H, м), 5.40-5.80 (1H, м), 6.10-6.75 (2H, м), 7.10-7.35 (2H, м),7.40-7.60 (2H, м).

ФД-МС (m/z) 371(М⁺).

Пример 12 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-геранилокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепин (1,0 г) и 4-бензил/пиперидин (0,62 г) взаимодействуют таким же образом, как в экспериментальном примере 10 с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропионил/-2-геранилокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (1,3 г) (соединение (с)). Это соединение (1.1 Г0 обрабатывают таким же образом, как в экспериментальном примере 5 до получения гидрохлорида (1,0 г) в форме вязкого сиропа.

ИК 1640 (для гидрохлорида)
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 0.80-1.70 (5Н, м), 1.58, 1.62, 1.68 (каждый H, каждый с), 1.80-2.10 (4H, бр, с), 2.30-3.00 (8H, м), 3.70-5.30 (11H, м), 7.05-7.35 (7H, м), 7.40-7.60 (2H, м).

ФД-МС (m/z) 546 (М⁺)
Пример 13 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-хлор-7-метокси-2,3,4,5-терагидро-1,4-бензотиазепина (2.3 г) и анизол (1.1 г) растворяют в метиленхлориде (50 мл) и к раствору хлористого олова (2.8 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия и после этого растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel c-200, 50 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (70 ч.) + этилацетат (30 ч. ) с образованием 4-акрилоил-2-(4-метоксифенил)-7-метокси_2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (1.7 г).

ИК 1640
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 3.81 (3H, с), 3.83 (3H, с), 3.60-5.45 (5H, м), 5.50-7.60 (10H, м).

ФД-МС (m/z) 355 (М⁺).

Пример 14 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-(4-метоксифенил)-7-метокси- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (1.2 г) и 4-бензилпиперидин (0.95 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 5 с образованием 4/3-/1-(4-бензил)пиперидил/-пропионил/-2-(4-метоксифенил)7-метокси- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (1,75 г) (соединение (д)). Это соединение (1.2 г) обрабатывают таким же образом как в экспериментальном примере 5 до получения гидрохлорида (1,2 г) в форме порошка.

ИК νКВrмак

(см^-1) 3430, 1640 (для гидрохлорида)
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 500 Мгц) δ 1.10-3.00 (15Н, м), 3.80 (3H, с), 3.81 (3H, с), 3.71-5.21 (5H, м), 6,62-7.65 (12H, м).

ФД-МС (m/z) 530 (М⁺)
Пример 15 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-бромацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (2,5 г) и сульфурилхлорид (1,5 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 7 с образованием 4-бромацетил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (1,4 г). Это соединение (0,30 г), гераниол (0,30) и хлористый цинк (0,26 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 9 с образованием 4-бромацетил-2-геранил-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0,21 г). Затем это соединение (0.21 г), 4-бензилпипередин (0.11 г) и карбонат калия (0,13 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном пример 6 с образованием 4-/1-(4-бензил)пиперидинил/-ацетил-2-геранилокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (0,26 г).

ИК 1640
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 500 Мгц) δ 1.28-2.15 (11Н, м), 2.48-3.40 (6Н, м), 1.57 (3Н, с), 1.64 (3Н, с), 1.68 (3Н, с), 3.80-5.30 (7Н, м), 7.10-7.56 (9Н, м).

ФД-МС (m/z) 532 (М⁺)
Пример 16 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-бромацетиол-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепин (0,50 г), 5-(ацетамид)индол (1,0 г) и хлористый цинк (0,78 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 9 с образованием 4-бромацетил-2-/(5-ацетамид)индол-3-ил/-1,4-бензотеазепина (0,67 г). Это соединение (0,67 г), 4-бензилпиперидин (0,33 г) и карбонат калия (0,40 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 6 с образованием 2-/(5-ацетамид)индол-3-ил/-4-/1-(4-бензил)пиперидинил/ацетил- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0,66 г).

ИК 3470, 1670, 1630
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 500 Мгц) δ 1.10-5.35 (18Н, м), 2.13, 2.15 (каждый 1.5Н, каждый с), 6.80-7.95 (13Н, м), 8.65 (1Н, бр, с), 8.80 (1Н, с).

ФД-МС (m/z) 552 (М⁺)
Пример 17 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-бромацетил-2-хлор-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин (0.19 г) анизол (0,07 г) и хлористое олово (0,17 г) взаимодейстует таким же образом как в экспериментальном примере 13 с образованием 4-бромацетил-7-метокси-2-(4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (0,17 г). Это соединение (0.17 г) 4-бензил пиперидин (0,09 г) и карбонат калия (0,11 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 6 с образованием 4-/1-(4-бензил)пиперидинил/ацетил-7-метокси-2-(4-метоксифенил)- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0,20 г).

ИК 1640
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 1.00-3.55 (13Н, м), 3.80 (3Н, с), 3.81 (3Н, с), 3.70-5.45 (5Н, м), 6.62-7.56 (12Н, м).

ФД-МС (m/z) 516 (М⁺)
Пример 18 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропионил/-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепин (0,90 г) растворяют в ТГФ (50 мл) и к раствору добавляют литийалюминийгидрид (0,24 г) при 0^oC при перемешивании при 0^oC в течение 2 ч. Затем избыток литийалюминийгидрида разлагают сульфатом натрия. 10 гидратом, фильтруют с целитом. После концентрирования конечного фильтрата при пониженном давлении, концентрат чистят хроматографицески на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 20 г) и элюируют смешанным растворителем хлороформ (98 ч.) + метанол (2 ч.) с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропил/-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (0,71 г).

ИК 1595, 1480
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 500 Мгц) δ 1.24-2.92 (19Н, м), 3.30-3.35 (2Н, м), 3.78 (3Н, с), 4.11 (2Н, с), 6.65-7.45 (8Н, м).

ФД-МС (m/z) 410 (М⁺)
Пример 19 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропионил/-2-(4метоксифенил)-7-метокси- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотеазепин (1,0 г) и литийалюминийгидрид (0,22 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 18 с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропил/-2-(4-метоксифенил)-7-метокси- 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотеазепина (0,46 г).

ИК 1610, 1595, 1510
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 500 Мгц) δ 1.24-2.93 (17Н, м), 3.40-4.46 (5Н, м), 3.79 (3Н, с), 3.80 (3Н, с), 6.69-7.50 (12Н, м).

ФД-МС (m/z) 516 (М⁺)
Пример 20 (экспериментальный).

Вышеупомянутый 4-акрилоил-2-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (0,20 г), метанол (0,1 мл) и хлористое олово (0,31 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 13 с образованием 4-акрилоил-2-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0,19 г). Это соединение (0,18 г) и 4-бензилпиперидин (0,19 г) взаимодействуют таким же образом как в экспериментальном примере 5 с образованием 4-/3-/1-(4-бензил)пиперидинил/пропионил/-2-метокси-2,3,4,5-тетрагидро- 1,4-бензотиазепина (0,25 г).

ИК 1640
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 1.10-2.10 (7Н, м), 2.40-2.95 (6Н, м), 3.35 (3Н, с), 3.65-5.10 (7Н, м), 7.00-7.30 (7Н, м), 7.35-7.55 (2Н, м).

ФД-МС (m/z) 424 (М⁺). (Получение исходного соединения, 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина).

Пример 1 (подготовительный).

2,5-дигидроксибензойную кислоту (50,0 г) растворяют в ацетонитриле (400 мл) и к раствору добавляют диметилсульфат (67,5 мл) и карбонат калия (98,1 г) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (95 ч.) + этилацетат (5 ч.) с образованием метил-2-гидрокси-5-метоксибензоата (47,1 г).

ИК 3250, 1680, 1620
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 3.77 (3Н, с), 3.94 (3Н, с), 6.89 (1Н, д, J=8.5 гц), 7.06 (1Н, дд, J=2.9 гц, 8.5 гц), 7.27 (1Н, д, J=1.9 гц), 10.27 (1Н, с)
Пример 2 (подготовительный).

Вышеупомянутый метил-2-гидрокси-5-метоксибензоат (47,4 г) растворяют в диметилформамиде (400 мл) и к раствору добавляют 1,4-диазабицикло/2,2/октана (43,8 г) и диметилтиокарбамоилхлорида (48,00 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в 10%-ный раствор соляной кислоты (300 мл) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток промывают смешанным растворителем н-гексан (2 ч.) + этилацетат (1 ч.) с образованием метил-2-/(диметиамино)тиооксомпетокси/-5-метокси-бензоата (55,0 г). т.пл.99.5-100.5^oC
ИК 1710, 1490
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 3.37 (3Н, с), 3.45 (3Н, с),3.83 (6Н, с), 7.02-7.09 (2Н, м), 7.45-7.51 (1Н, м).

Пример 3 (подготовительный).

К вышеупомянутому метил-2-/(диметиламино)тиооксометокси/-5-метоксибензоату (20,0 г) добавляют дифениловый эфир (100 мл) и нагревают при 265-270^oC в течение 9 ч. Затем оставляют охладиться, реакционную смесь чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (65 ч.) + этилацетат (35 ч.) с образованием метил-2-диметилкарбамоилтио-5- метоксибензоата (16,4 г). т.пл. 64.0-65.0^oC.

ИК 1720, 1650, 1590
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 3.04 (6Н, с(, 3.83 (3Н, с), 3.87 (3Н, с), 7.00 (1Н, дд, J=2.9 гц), 7.39 (1Н, д, J=2.9 гц), 7.42 (1Н, д, J=8.5 гц).

Пример 4 (подготовительный).

Вышеупомянутый метил-2-диметилкарбамоилтио-5-метоксибензоат (20,0 г) растворяют в метаноле (200 мл) и к раствору добавляют метоксид натрия (8,0 г) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в раствор 10%-ной соляной кислоты (300мл) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают насыщенным солевым раствором, после этого сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток чистят хроматографически на колонке с силикагелем (Wako Gel C-200, 200 г) и элюируют смешанным растворителем н-гексан (90 ч.) + этилацетат (10 ч.) с образованием метил-2-меракапто-5-метоксибензоата (11,0 г).

ИК 1700, 1590, 1470
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 3.80 (3Н, с), 2.92 (3Н, с), 4.47 (1Н, с), 6.88 (1Н, дд, J=3.0 гц), 7.22 (1Н, д, J=8.5 гц), 7.51 (1Н, д, J=3.0 гц).

Пример 5 (подготовительный) 5.

Вышеупомянутый метил-2-меркапто-5-метокси-бензоат (6.5 г), и 2-хлоэтиламин гидрохлорид (4,6 г) растворяют в диметилформамиде (100 мл) и к раствору добавляют метоксид натрия (4,7 г) при охлаждении льдом и после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в раствор 10%-ной соляной кислоты (100 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и после этого растворитель удаляют при пониженном давлении до получения сырых кристаллов. Кристаллы промывают смешанным растворителем этилацетат (50 ч. ) + н-гексан (50 ч.) с образованием 7-метокси-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (3.2 г). т.пл.164.0-166.0^oC
ИК 3350, 1645, 1450
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 2.93-3.14 (2Н, м), 3.24-3.48 (2Н, м), 6.92 (1Н, дд, J=2.9 гц, 8.5 гц), 7.17 (1Н, бр, с), 7.23 (1Н, д, J=2.9 гц), 7.41 (1Н, д, J=8.5 гц).

ФД-МС (m/z) 209 (М⁺)
Пример 6 (подготовительный).

Литийалюминийгидрид (2.73 г) и вышеупомянутый 7-метокси-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (5,0 г) добавляют к тетрагидрофурану (150 мл) при охлаждении льдом и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляют избыток сульфата натрия. 10 гидрата и фильтруют с целитом. Конечный фильтрат концентрируют с образованием 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (4.4 г).

ИК 1240, 1050
¹Н-ЯМР (CDCI₃, 100 Мгц) δ 2.62-2.88 (2Н, м), 3.27-3.58 (2Н, м), 3.79 (3Н, с), 4.09 (2Н,с), 6.59-7.00 (2Н, м), 7.46 (1Н, д, J=8,5 гц).

ФД-МС (m/z) 195 (М⁺)
Фармакологические испытания
Способ 1. Сердце самца крысы весом 300-380 г выделяют и обливают водой под давлением 80 см согласно методу Langendorff. Раствор бикарбоната Krebs-Henseleit (37^oC, pH 7.4), содержащий 11 мг глюкозы, насыщают кислородом смесью газов 95% O₂ + 5% CO₂. Кроме того, сердце компульсивно стимулируют электростимуляцией при частоте 330 ударов/мин. После стабилизации в течение 10 мин выполняют обмыванием раствором Krebs-Henseleit в течение 10 мин, содержащим 5.5 ммоль кальция в виде кальциевого стандарта, в котором растворено испытываемое соединение. После этого 0,5 мл водного раствора, содержащего0,1 мг адреналина, выливают в перфузат в качестве пускового лекарства (trigger drug) и через 1 мин, 1 мл водного раствора, содержащего 10 мг кафеина, добавляют к раствору. Дополнительно через 2 мин сердце вынимают и помещают в раствор формальдегида. Сердце фиксируют в растворе формальдегида и затем режут на горизонтальные полосы с интервалом в 3 мм. Каждый отрезанный кусок обезвоживают, обезжиривают и помещают в парафин в надлежащую форму и затем режут на кусочки толщиной 3-4 мк. Разрезанные образцы подкрашивают с помощью гемотоксилина железа методом Heidenhain для препарирования. С помощью оптического микроскопа делают оценку по пятибальной системе (-, ±, +, ++, +++) на основании некроза сердечной мышцы. Где отношение некроза сердечной мышцы к площади среза левого желудочка сердца составляло не более 5% т. е. (-) и (±) и определялся как ингибирующий эффект некроза сердечной мышцы.

Способ 2. Сердце самца крысы весом 300-380 г выделяют и осуществляют перфузию водой под давлением 80 см согласно методу Zangenorff в тех же самых условиях как в способе испытаний 1. Балонный катетер вводят в левый желудочек сердца и используют для измерения давления в левом желудочке и скорости биения сердца. В этом тесте, если функция сердца стабилизирована, перфузию выполняют в течение 10 мин, используя перфузат, содержащий испытываемое соединение, и регистрируют изменения функции сердца. Величину скорости биения сердца (NR) х на давление в левом желудочке (LVP) оценивают как индикатор функции сердца.

Результаты испытаний приведены в таблице.

Как видно из вышеприведенных испытаний (1), все соединения (а)-(д) обладают большим потенциальным ингибирующим эффектом некрозов миокарда чем, дилтиазенгидрохлорид (торговая марка HERBESSER). Кроме того, как видно из испытаний (2), соединения (а)-(д) даже в дозах, достаточно больших для ингибирования некроза миокарда, мало влияют на сердце. По этой причине соединения (а)-(д) как эффективные ингредиенты лекарств для предупреждения миокарда, которые ингибируют некрозы миокарда, являются эффективными соединениями, способными достигать фармакологического эффекта без ингибирования функции сердца среди лекарств для предупреждения острого инфаркта миокарда или предупреждения его повторения.

Изобретение обеспечивает соединения, обладающие КД (кинетическая смерть клетки) ингибирующим эффектов миокарда без сопровождения побочного кардиодепрессантного эффекта, более конкретно изобретение раскрывает производное 1,4-бензотиазепина, представленное следующей формулой (1):

где каждый заместитель определяется следующим образом:
R представляет H или C₁-С₃ низшую алкоксигруппу, X представляет O или H₂, n представляет 1 или 2, R¹ представляет H, фенильную группу, замещенную OH или C₁-C₃ низшей алкоксигруппой, группу формулы

C₁-C₃ низшую алкоксигруппу или группу формулы

где R² представляет C₁-C₃ ацильную группу и ph представляет фенильную группу или их фармацевтически приемлемые соли. 1 табл.

Производное 1,4-бензотиазепина общей формулы

где R водород или С₁ С₃-низшая алкоксигруппа;
Х кислород или Н₂;
n 1 или 2;
R¹ водород, замещенная фенильная группа, где заместителем является группа ОН или С₁ С₃-низшая алкоксигруппа, и группа формулы

С₁ С₃-низшая алкоксигруппа или группа общей формулы

где R² С₁ С₃-ацильная группа;
Ph фенильная группа
или их фармацевтически приемлемые соли.