ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛОПИРИМИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D487/04 A01N43/90 

Изобретение относится к некоторым производным триазолопиримидина, к способам их получения, к композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в качестве фунгицидов.

В EP-A-0071792 описаны соединения общей формулы

в которой R¹ является алкилом, галоидом, алкокси, циано, циклоалкилом, арилом, арилокси, арилтио, арилалкилом, арилалкилокси или арилалкилтио, каждый может быть замещен галоидом или алкокси, или R1n

является бензольным, индановым или тетрагидронафталиновым кольцом, сконденсированным с фенильным кольцом, причем ароматические фрагменты указанных выше групп необязательно замещены алкилом, алкокси, галоидом или циано, n равно 1 или 2, R² и R³ каждый является водородом, алкилом или арилом, A является атомом азота или CR⁴ группой, и R⁴ является таким же, как R², но также может быть галоидом, циано или алкоксикарбонилом, или вместе с R³ может образовать алкиленовую цепь, содержащую до 2 двойных связей. Указано, что соединения являются активными против различных фитопатогенных грибов, особенно класса фикомицетов. Однако доказательство фунгицидной активности приведено только для 17 из описанных 80 соединений против Plasmopara viticola, представителя класса фикомицетных грибов.

Теперь найден новый класс производных триазолопиримидина, который проявляет другой спектр фунгицидной активности, новые соединения являются особенно активные против грибов, которые являются представителями класса аскомицетов, таких как Venturia inaequalis, Botrytis cinerea и alternotia soloni.

Согласно изобретению предлагается соединение общей формулы

в которой R¹ является необязательно замещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, алкадиенилом, циклоалкилом, бициклоалкилом или гетероциклической группой, R² является атомом водорода или алкильной группой, или R¹ и R² вместе с соседним атомом азота являются необязательно замещенным гетероциклическим кольцом, R³ является необязательно замещенной арильной группой, и R⁴ является водородом или галоидом, или группой NR⁵R⁶, где R⁵ является атомом водорода или аминогруппой, алкилом, циклоалкилом или бициклоалкилом, а R⁶ является атомом водорода или алкилом.

Когда соединение содержит алкил, алкенил, алкинил или алкадиенильную замещающую группу, они могут быть линейными или разветвленными и могут содержать до 12, предпочтительно до 6, а особенно до 4 атомов углерода. Бициклоалкильная группа может содержать от 4 до 12, предпочтительно 4-8 атомов углерода. Арильная группа может быть любой ароматической углеводородной группой, особенно фенильной или нафтильной группой. Гетероциклическое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным кольцом, содержащим по крайней мере один гетероатом, 3-6-тичленным кольцом предпочтительно, а особенно предпочтительно 5-6-тичленным кольцом. Особенно предпочтительными являются азотсодержащие гетероциклы, такие как азиридинил, пирролидинил, морфинил и тиазолил.

Когда любой из вышеназванных заместителей обозначен как необязательно замещенный, замещающими группами, которые необязательно могут присутствовать, могут быть любые из тех, что обычно применяют при разработке пестицидных соединений и/или их модификаций для влияния на их структуру/активность, устойчивость, проницаемость и другие свойства. Конкретные примеры таких заместителей включают, например, атомы галоида, нитро, циано, тиоцианато, цианато, гидроксил, алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формил, алкоксикарбонил, карбоксил, алканоил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбамоил, алкиламидо, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, гетероциклил, особенно фурил, и циклоалкил, особенно циклопропил. Обычно могут присутствовать 0-3 заместителя. Когда любой из вышеупомянутых заместителей присутствует или содержит замещающую алкильную группу, она может быть линейной или разветвленной и может содержать до 12, предпочтительно до 6, а особенно до 4 атомов углерода. Когда любой из вышеупомянутых заместителей имеет или содержит арильный или циклоалкильный фрагмент, сам по себе арильный или циклоалкилльный фрагмент может быть замещен одним или более атомов галоида, нитро, циано, алкильными, галоиалкильными, алкокси или галоидалкоксигруппами. В случае циклоалкильных и гетероциклических групп необязательные заместители также включают группы, которые вместе с двумя соседними атомами углерода циклоалкильной или гетероциклической группы образуют насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо. Другими словами, насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо может быть необязательно сконденсировано с циклоалкильной или гетероциклической группой.

Предпочтительно, чтобы R¹ являлся C_1-12-алкилом, C_2-6-алкенилом, C_2-6-алкинилом, C_4-12-алкадиенилом, более предпочтительно C_4-8-алкадиенилом, C_3-8-циклоалкилом или C_4-8-бициклоалкилом или 3-6 тичленным гетероциклом, каждая группа или кольцо являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галоида, предпочтительно хлора, нитро, циано, гидроксила, C_1-4-алкила, особенно метила, C_1-4-галоидалкила, особенно CF₃, C_1-4-алкокси, особенно Me-O-, C_1-4-галоидалкокси, особенно CF₃-O, амино, C_1-4-алкиламино, ди-C_1-4-алкиламино, формила, C_1-4-галоидалкилфенила, ди-C_1-4-алкоксифенила, фурила и дигалоид-C_3-6-циклоалкилом, или в случае, когда R¹ является C_3-8-циклоалкилом или 3-6-тичленным гетероциклом, необязательно орто-конденсированным с бензольным кольцом.

Предпочтительно R² является атомом водорода или C_1-4-алкилом.

Также предпочтительно, чтобы R³ являлся фенилом или нафтилом, каждая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными среди галоида, нитро, циано, гидроксила, C_1-12-алкила, C_1-12-галоидалкила, C_1-12-алкокси, C_1-12-галоидалкокси, амино,C_1-4-алкиламино, ди-C_1-4-алкиламино, формила, C_1-4-алкоксикарбонила, карбоксила, фенила, фенокси и бензилоксигрупп.

Более предпочтительно R³ является фенилом, необязательно замещенным до трех заместителей, выбранных среди атомов галоида,C_1-4-алкила, C_1-4-галоидалкила, C_1-4-алкокси, C_1-4-галоидалкоксифенила, фенокси и бензилоксигрупп, или нафтилом.

Предпочтительно R⁴ является водородом или галоидом или группой -NR⁵R⁶, где R⁵ является атомом водорода или аминогруппой, C_1-4-алкилом, особенно метилом, C_3-6-циклоалкилом или C_4-8-бициклоалкилом, а R⁶ является атомом водорода или C_1-4-алкилом, особенно метилом.

Особенно предпочтительно подгруппой соединений формулы I является та, у которой R¹ является метилом, этилом, пропилом, гептилом, додецилом, бензилом, дихлорциклопропилметилом, фурилметилом, трифторметилфенетилом, диметоксифенетилом, пентилом, пропинилом, диметилоктадиенилом, циклопропилом, циклопентилом, оксициклопентилом, триметилциклопентилом, циклогексилом, триметилциклогексилом, циклооктилом, инданилом, бициклогептилом, дихлоразиридинилом, пирролидинилом, морфолинилом, или бензотиазолилом, R² является атомом водорода, метилом или этилом, или R¹ и R² вместе с соседним атомом азота являются фенилпиперидилом, R³ является фенилом, фторфенилом, хлор фенилом, бромфенилом, хлорфторфенилом, метилфенилом, пропилфенилом, трифторметилфенилом, метоксифенилом, этоксифенилом, диметоксифенилом, триметоксифенилом, трифторметоксифенилом, бифенилилом, феноксифенилом, бензилоксифенилом или нафтилом, и R⁴ является водородом, фтором, хлором, бромом или йодом, или амино, метиламино, диметиламино, гидразино, циклопентиламино или бициклогептиламиногруппой.

Изобретение также предлагает способ получения соединения формулы I, как определено выше, который заключается в том, что
а) вводят в реакцию соединение общей формулы

в которой R³ имеет указанные ранее значения, а Hal является хлором или бромом, с соединением общей формулы
HNR¹R²,(III)
в которой R¹ и R² имеют указанные ранее значения для получения соединения формулы I, в которой R⁴ является атомом хлора или брома;
в) при желании вводят в реакцию соединение формулы 1, полученное на стадии (а), с фторирующим агентом для получения соединения формулы I, в которой R⁴ является атомом фтора;
с) при желании вводят соединение формулы 1, полученное на стадиии (а), с восстанавливающим агентом для получения соединения формулы 1, в которой R⁴ является атомом водорода;
d) при желании вводят в реакцию соединение формулы 1, полученное на стадии (а), с соединением формулы
HNR⁵R⁶, (IV)
в которой R⁵ и R⁶ имеют указанные ранее значения, для получения соединения формулы 1, в которой R⁴ является группой -NR⁵R⁶;
e) при желании вводят в реакцию соединение формулы 1, полученное на стадии (d), в котором оба R⁵ и R⁶ являются атомами водорода, с дииодметаном в присутствии диазотирующего агента для получения соединения формулы 1, в которой R⁴ является атомом иода.

Процесс стадии (a) обычно проводят в присутствии растворителя. Подходящими растворителями являются простые эфиры, такие как диоксан, диэтиловый эфир и особенно тетрагидрофуран, галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан и толуол. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от 0^oC до 70^oC, предпочтительным температурным интервалом является 10-35^oC. Также предпочтительно, чтобы реакцию проводили в присутствии основания. Подходящие основания включают третичные амины, такие как триэтиламин, неорганические основания, такие как карбонат калия и карбонат натрия. Альтернативно в качестве основания может служить избыток соединения формулы III.

Процесс стадии (в) обычно проводят в присутствии растворителя. Подходящими растворителями являются сульфолан, диметилформамид или смесь ацетонитрила и краун-эфира. Если в качестве растворителя используют сульфолан или диметилформамид, то выгодно использовать в качестве сорастворителя толуол, чтобы помочь дегидратации фторирующего агента. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от комнатной температуры (около 15^oC) до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, предпочтительным температурным интервалом является интервал от 40^oC до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Подходящими фторирующими агентами являются фториды щелочных металлов, особенно фторид калия и фторид сурьмы.

Восстанавливающим агентом, используемым на стадии (с), обычно является каталитический гидрирующий агент, т.е. газообразный водород, используемый при повышенном давлении в присутствии катализатора. Предпочтительно катализатором является палладий на угле. Также предпочтительно, чтобы эту стадию проводили в присутствии основания. Подходящими основаниями являются третичные амины, такие как триэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат натрия или особенно гидроксид натрия. Эту стадию также обычно проводят в присутствии растворителя. Подходящими растворителями являются спирты, такие как метанол. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале 0^oC 70^oC, предпочтительным температурным интервалом является интервал 10^oC - 35^oC.

Процесс стадии (d) обычно проводят в присутствии растворителя. Подходящими растворителями являются простые эфиры, такие как диоксан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан и особенно толуол. Реакцию удобно проводить при температуре в интервале от 20^oC до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником, предпочтительным температурным интервалом от 40^oC до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Также предпочтительно, чтобы реакцию проводили в присутствии основания. Подходящими основаниями являются третичные амины, также как триэтиламин, и неорганические основания, также как карбонат калия или карбоната натрия. Альтернативно в качестве основания может служить избыток соединения формулы IV.

Когда R¹ является таким же заместителем, как R⁵, и R² является таким же заместителем, как и R⁶, в полученном соединении формулы 1, соединение формулы III будет таким же, как и соединение формулы IV, и, следовательно, стадии (а) и (d) могут быть осуществлены как одна стадия при использовании двойного качества амина формулы III/IV.

Диазотирующим агентом, используемым на стадии (е), может быть любой алкиловый эфир азотистой кислоты. При использовании алкилового эфира азотистой кислоты он также может служить в качестве сорастворителя с дииодметаном. Реакцию обычно проводят при температуре от 60^oC до 120^oC, предпочтительной температурной реакции является температура от 70^oC до 110^oC.

Соединения формулы II могут быть получены при взаимодействии соединения общей формулы

в которой R³ имеет значения, указанные ранее, с хлорирующим или бромирующим агентом, таким как оксихлоридфосфора или оксибромид фосфора.

Соединения формулы V могут быть получены при взаимодействии 3-амино-1,2,4-триазола с соответствующим эфиром малоновой кислоты в щелочных условиях в соответствии с методом V. Makisumi, Chem. Pharm. Bull, 9, 801, /1961/.

Соединения формулы III и IV являются известными соединениями или могут быть получены по способам, аналогичным известным способам.

Было обнаружено, что соединения общей формулы I обладают фунгицидной активностью. Следовательно, изобретение, кроме того, обеспечивает фунгицидные композиции, которые содержит носитель и в качестве активного ингредиента соединение формулы 1, описанное выше. Предусматривается также способ изготовления таких композиций, который заключается в смешивании соединения формулы 1, как описано выше, с по крайней мере одним носителем. Такая композиция может содержать одно соединение или смесь нескольких соединений настоящего изобретения. Также предусматривается, что различные изомеры или смеси изомеров могут иметь различные уровни или спектры активности и, следовательно, композиции могут содержать индивидуальные изомеры или смеси изомеров.

Композиция согласно изобретению предпочтительно содержит 0,5 95 мас. активного ингредиента.

Носителем в композиции согласно изобретению является любой материал, с которым активный ингредиент формулируется для облегчения нанесения на подлежащие обработки места, которыми могут быть, например, растения, семена или почва, или для облегчения хранения, транспортировки или обработки. Носитель может быть твердым или жидким, включая материал, который обычно является газообразным, но который при сжатии образует жидкость, и может быть использован любой из носителей при формулировании фунгицидных композиций.

Подходящие твердые носители включают природные и синтетические глины и силикаты, например такие природные силикаты, как диатомитовые земли; силикаты магния, например тальк; магний алюминиевые силикаты, например аттапульгиты и вермикулиты; алюминиевые силикаты, например каолиниты, монмориллониты и слюды, карбонат кальция, сульфат кальция, сульфат аммония, синтетические гидратированные оксиды кремния и синтетические силикаты алюминия или кальция, элементы, например углерод и сера, природные и синтетические смолы, например кумароновые смолы, поливинилхлорид, полимеры и сополимеры стирола, твердые полихлорфенолы, битум, воска, например пчелиный воск, парафиновый воск и хлорированные минеральные воска; и твердые удобрения, например суперфосфаты.

Подходящие жидкие носители включают воду, спирты, например изопропанол и гликоли, кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон, простые эфиры, ароматические или аралифатические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол; нефтяные фракции, например керосин и легкие минеральные масла; хлорированные углеводороды, например четыреххлористый углерод, перхлорэтилен и трихлорэтан. Часто пригодными являются смеси различных жидкостей.

Фунгицидные композиции часто формируют и транспортируют в виде концентратов, которые затем разбавляют пользователи перед применением. Наличие небольших количеств носителя, который является поверхностно активным агентом, облегчает этот процесс разбавления. Следовательно, предпочтительно, чтобы по крайней мере один носитель в композиции согласно изобретению является поверхностно активным агентом. Например, композиция может содержать по крайней мере два носителя, по крайней мере одним из которых является поверхностно активный агент.

Поверхностно активный агент может быть эмульгирующим агентом, диспергирующим агентом или смачивающим агентом; он может быть неионным или ионным. Примеры подходящих поверхностно активных агентов включают натриевые или кальциевые соли полиакриловых кислот и лигносульфоновых кислот; продукты конденсации жирных кислот или ароматических аминов или амидов, содержащих по крайней мере 12 атомов углерода в молекуле, с этиленоксидом и/или пропиленоксидом; сложные эфиры жирных кислот и глицерина, сорбита, сахарозы или пентаэритрита; конденсаты их с этиленоксидом и/или пропиленоксидом; продукты конденсации жирных спиртов или алкилфенолов, например п-октилфенола или п-октилкрезола, с этиленоксидом и/или пропиленоксидом; сульфаты или сульфонаты этих продуктов конденсации; щелочные или щелочноземельные соли, предпочтительно натриевые соли сложных эфиров сернокислых или сульфоновых эфиров, содержащих по крайней мере 10 атомов углерода в молекуле, например натрий лаурилсульфат, натрий вторичный алкилсульфаты, натриевые соли сульфированного касторового масла, и натрий алкарил сульфонаты, такие как додецилбензолсульфонаты, и полимеры этиленоксида и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.

Композиции изобретения могут быть сформированы, например, в виде смачивающихся концентратов, эмульсий, суспензионных концентратов и аэрозолей. Смачивающиеся порошки обычно содержат 25, 50 или 75 мас. активного ингредиента и, кроме того, они содержат в дополнение к твердому инертному носителю 3-10 мас. диспергирующего агента и при необходимости 0-10 мас. стабилизатора(ов) и/или других добавок, таких как пенетранты или загустители. Дусты обычно формируют в виде дустовых концентратов, имеющих подобный состав, что и смачивающийся порошок, но без диспергатора, и могут быть разбавлены в поле другим твердым носителем, чтобы получить композицию, обычно содержащую 0,5-10 мас. активного ингредиента. Гранулы обычно готовят, чтобы они имели размер между 10 и 100 BS меш /1,676 0,152 мм/ и могут быть изготовлены путем агломерации или пропиткой. Обычно гранулы содержат 0,5-75 мас. активного ингредиента и 0-10 мас. вспомогательных веществ, таких как стабилизаторы, поверхностно активные вещества, модификаторы замедленного высвобождения и связующие агенты. Так называемые "сухие текучие порошки" состоят из относительно маленьких гранул, имеющих относительно высокую концентрацию активного ингредиента. Эмульгирующиеся концентраты обычно содержат в дополнение к растворителю и при необходимости сорастворитель, 1-50 мас. активного ингредиента, 2-20 мас. /объем эмульгатора и 0-20 мас./ объем вспомогательных веществ, таких как стабилизаторы, пенетранты и ингибиторы коррозии. Суспензионные концентраты обычно составляют таким образом, чтобы получить стабильный неоседающий текучий продукт, они обычно содержат 10-75 мас. суспендирующего агента, такого как защитные коллоиды и тиксотропные агенты, 0-10 мас. других вспомогательных веществ, таких как противовспениватели, ингибиторы коррозии, стабилизаторы, пенетранты и загустители, и воду или органическую жидкость, в которой активный ингредиент практически нерастворим; некоторые органические твердые продукты или неорганические соли могут быть растворены в рецептуре, чтобы предотвратить осаждение, или в качестве антифриза для воды.

Водные дисперсии и эмульсии, например композиции, полученные при разбавлении смачивающегося порошка водой, или концентрата согласно изобретению водой, также лежат в области изобретения. Указанные эмульсии могут быть типа вода-в-масле или масло-в-воде и иметь "майонезоподобную" консистенцию.

Композиции изобретения также могут содержать другие ингредиенты, например другие соединения, обладающие гербицидной, инсектицидной или фунгицидной активностью.

Особенно важным для увеличения длительности защитной активности соединений настоящего изобретения является использование носителя, который будет обеспечивать медленное выделение фунгицидного соединения в среду, окружающую защищаемое растение. Такие рецептуры с замедленным выделением могут быть внесены, например, в почву вблизи корней растений винограда или могут включать адгезивный компонент, позволяющий наносить их непосредственно на стебель растения винограда.

Кроме того, изобретение обеспечивает применение в качестве фунгицида соединения общей формулы 1, как определено выше, или композиции, как определено выше, и способ борьбы с грибами в местах их обитания, который заключается в обработке мест обитания, которыми могут быть, например, растительные объекты, подвергнувшиеся воздействию грибов, семена таких растений или среда, в которой выращивают такие растения или в которой они будут выращиваться, таким соединением или композицией.

Изобретение широко применено для защиты сельскохозяйственных культур против воздействия грибов. Типичными культурами, которые могут быть защищены, являются виноград, хлебные злаки, такие как пшеница и ячмень, яблони и томаты. Длительность защиты обычно зависит от индивидуального выбранного соединения, а также от множества внешних факторов, таких как климат, влияние которых обычно смягчается применением подходящей рецептуры.

Пример 1. Получение 5-хлор-6-/4-метилфенил/-7-циклопентиламино-1,2,4-триазоло/1,5-а/пиримидина
/R¹ циклопентил, R² H, R³ 4-метилфенил, R⁴ CI/
Растворяют 1,8 г /6 ммоль/ 5.7-дихлор-6-/4-метилфенил/ -1,2,4-триазоло-/1,5-а/пиримидина в тетрагидрофуране. Затем прибавляют раствор 0,51 г /6 ммоль/ циклопентиламина и 0,61 г /6 ммоль/ циклопентиламина при перемешивании и продолжают перемешивание еще 3 ч при комнатной температуре /20^oC/. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют дихлорметаном и водой /по 100 мл каждого/. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 1,7 г 5-хлор-6-/4-метилфенил/ /-7-циклопентиламино-1,2,4-триазоло/1,5-а/пиримидина в виде желтоватых кристаллов, т.пл. 158^oC. Выход 87 от теорет. H¹-ЯМР: δ 1,3-1,75 /2м, 8H/, 2,43 /c, IH/, 3,73 /м, IH/, 5,97 /д, IH/, 7,25 /м, 4Н/, 8,25 /с, IH/ ррм (м.д)
Пример 2. Получение 5-бром-6-фенил-7-циклопентиламино-1,2,4-триазоло/1,5-а/пиримидина
/R¹ циклопентил, R² H, R³ фенил, R⁴ бром/
Растворяют в 40 мл тетрагидрофурана 2 г /5,7 ммоля/ 5,7-дибром-6-фенил-1,2,4-триазоло-/1,5-а/-пиримидина. Затем прибавляют раствор 0,61 г /6 ммолей/ триэтиамина и 0,51 г /6 ммоль/ циклопентиламина при перемешивании и продолжают перемешивание еще 2 ч при комнатной температуре /20^oC/.

Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и экстрагируют остаток этилацетатом и водой (по 100 мл каждого). Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель в вакууме. После хроматографии остатка на колонке 3,5 • 15 см с силикагелем, используя в качестве элюента этилацетат: петролейный эфир в соотношении 3:7, получают 0,6 г 5-бром-6-фенил-7-циклопентиламино-1,2,4-триазол/1,5-а/пиримидина в виде желтоватого масла. Выход 28% от теорет.

¹H-ЯМР: d 1,3-1,7 /2 м, 8H/, 3,64 /м, IH/, 6,05 /д, IH/, 7,34 /м, 2H/, 7,50 /м, 3H/, 8,26 /с, IH/ ррм (м.д)
Пример 3. Получение 6-/4-метоксифенил/-7-циклопентиламино-1, 2, 4-триазоло-/1,5-а/-пиримидина
/R¹ циклопентил, R² H, R³ 4-метоксифенил, R⁴ H/
Растворяют 5,1 г /14,8 ммоль/ 5-хлор-6-/4-метоксифенил/-7-циклопентиламино-1, 2, 4-триазоло-/1,5-а/пиримидина, полученного по методике примера 1, в смеси 100 мл метанола и 15 мл 1 H водного гидроксида натрия, прибавляют 0,5 г палладия на угле (5% E 10) и перемешивают реакционную смесь 3 часа в атмосфере водорода (5 бар). Отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат в вакууме. После хроматографии осадка на колонке 3,5 •C 15 см с силикагелем, используют в качестве элюента этилацетат: петролейный эфир 4:1, и выпаривания растворителя в вакууме получают 2,6 г 6-/4-метоксифенил/-7-циклопентиламино-1, 2, 4-триазоло-/1,5-а/-пиримидина в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 127^oC. Выход 57% от теорет. ¹H-ЯМР: d 1,35-1,75 /2м, 8H/, 3,88 /с, 3H//, 6,16 /д, IH/, 7,00 /дд, 2H/, 7,34 /м, 2H/, 8,32 /с, IH/, 8,34 /с, IH/ ррм (м.д)
Пример 4. Получение 5-метиламино-6-фенил-7-циклопентиламино-1,2,4- триазол/1,5-а/пиримидина
/R¹ циклопентил/, R² H, R³ - R⁵R⁶, R⁵ CH₃, R⁶ H/.

Кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч смесь 3,1 г /10 ммоль/ 5-хлор-6-фенил-7-циклопентиламино-1,2,4-триазоло/1,5-а/ пиримидина, полученного по методике примера 2, 5 мл метиламина, 5 мл тиэтиламина и 50 мл толуола. После охлаждения реакционную смесь промывают 50 мл воды и отделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Перекристаллизация твердого осадка из дизопропилового эфира дает 2,3 г 5-метиламино-6-фенил-7-циклопентиламино-1,2,4 -триазоло/1,5-а/пиримидина в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 158-160^oC. Выход 75% от теорет. ¹H-ЯМР: d 1,25-1,7 /мм, 8H/ 2,95 /д, 3H/, 3,42 /м, IH/, 4,48 /м, 5,55 /д, IH-/, 7,3-7,5 /м, 5H//, 8,03 /с, IH/.

Пример 5. Получение 5-фтор-6-/4-метоксифенил/-7-циклопентиламино-1, 2, 4-триазоло/1,5-а/пиримидина
/R¹ циклопентил, R² H, R³ 4-метоксифенил, R⁴ F/
Суспендируют 3,1 г /0,05 моль/ в смеси 60 мл сухого сульфолана и 20 мл толуола, затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч с водяным сепаратором. Прибавляют 8,5 г /0,025 моль/ 5-хлор-6-/4-метоксифенил/-7-циклопентиламино-1, 2, 4-триазоло/1,5-а/ пиримидина, полученного по методике примера 1, при комнатной температуре и отгоняют азеотроп сульфолана и толуола до тех пор, пока температура реакционной смеси не поднимется до 200^oC. Затем реакционную смесь оставляют при этой температуре на 3 дня перед охлаждением до комнатной температуры, а затем выливают в 600 мл воды. Затем смесь фильтруют и осадок промывают водой. Потом осадок растворяют в дихлорметане, дважды экстрагируют водой, сушат над сульфатом натрия и отгоняют в вакууме растворитель. Затем остаток дважды промывают теплым диэтиловым эфиром, декантируют эфирную фракцию, потом сушат в вакууме. После флаш-хроматографии на силикагеле, используя смесь петролейного эфира и этилацетата в качестве элюента, получают 4,5 г 5-фтор-6-/4-метоксифенил/-7-циклопентиламино- 1,2,4-триазоло-/1,5-а/пиримидина в виде бесцветных твердых кристаллов, т. пл. 124^oC. Выход 55% от теорет.

Пример 6. Получение 5-иод-6-/2-хлорфенил/-7-циклопентиламино-1,2,4-триазоло-/1,5-а/пиримидина
/R¹ циклопентил, R² H, R³ 2-хлорфенил, R⁴ 1/
Смешивают вместе 3,3 г /10 ммолей/ 5-амино-6-/2-хлорфенил/-7-циклопентиламино-1,2,4-триазоло-/1,5-а/-пиримидина, полученного по методике примера 4, и 50 мл дииодметана. Прибавляют 20 мл изопентилнитрита в атмосфере азота и реакционную смесь нагревают 3 ч при 90^oC. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток очищают флаш-хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь петролейного эфира и ацетилацетата 7:3 в качестве элюента, получают 1,33 г 5-иод-6-/2-хлорфенил/-7-циклопентиламино-1,2,4-триазоло-/1,5-а/-пиримидина в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 150^oC. Выход: 30,3% от теорет.

Примеры 7-117. Работают по методикам, описанным в примерах 1-6, получают другие соединения согласно изобретению, как детально приведено в табл. 1. В этой таблице соединения идентифицированы со ссылкой на формулу 1. Температуры плавления, ЯМР спектр и C, H, N анализ для соединений примеров 7-117 даны в табл. 2.

Пример 118. Получение 7-азепан-1-ил-5-хлор-6-(2-хлор-6-фтор-фенил)-2,2,4-триазоло/1,5-а/пиримидин
R₁, R₂ азепан-1-ил, R₃-2-хлор-6-фтор-фенил, R₄-хлор
5,7-Дихлор-6-(2-хлор-6-фтор-фенил)-1,2,4-триазоло/1,5-а/-пиримидин (16 г, 0,05 моль) суспендируют в дихлорметане (100 мл). Добавляют азепан (4,9 г, 0,05 моль) при перемешивании, затем триэтиламин (5,5 г, 0,055 моль). Температуру реакции (30-35^oC) поддерживают с помощь ледяной бани. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды с последующей промывкой два раза 1 н. хлористоводородной кислотой и один раз водой. Органический слой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия, и растворитель выпаривают под уменьшенным давлением. После обработки образующегося светло-коричневого масла т-бутилметиловым эфиром (50 мл) получают бежевые кристаллы (16,1 г, 85% от теор.), имеющие точку плавления 152-154^oC.

Примеры 119-218. Следующие примеры (структуры, табл. 3; физические данные, табл. 4 синтезированы аналогично методике примера 118.

Пример 219. Фунгицидная активность против Venturio inoequais на различных видах яблони.

Черенки яблонь сорта Моргендуфт примерно 6- недельного возраста обрабатывают раствором испытуемого соединения (400 ррм) в воде /ацетоне/ Тритоне X или в воде//метаноле/Тритоне Х. Через 24 ч растения заражают суспензией конидий Venturia inoqualis /примерно 50 000 конидий/мл/, инкубируют в темной климатической камере при относительной влажности 100% в течение 48 ч, а затем выдерживают при относительной влажности 95-99% и температуре 18-20^oC в течение дня и при 13^oC во время ночи в течение примерно 14 дней. Степень заражения оценивают в соответствии со следующей схемой:
0 нет заражения
1 1-10% заражения
2 11-40% заражения
3 41-100% заражения
Результаты этих испытаний приведены ниже.

Пример N Активность
1 1
2 0
3 2,5
4 2,3
7 1,8
8 1
9 1
11 2,8
12 1,3
13 2,3
14 2
15 2,7
16 2,7
17 0
19 2,4
20 3
21 1,4
22 0
23 2,5
24 3
25 1
27 2,5
28 2,3
29 1,8
Пример N Активность
30 1,3
31 2,3
32 0
33 0
34 1,5
37 1,3
38 0
39 1,0
40 0
41 0
43 0
46 1,0
47 2,8
48 2,9
49 2,9
50 2,9
51 2,5
52 2,8
55 2,5^x
56 1,5^x
57 1,5^x
58 2,3^x
59 1,8^x
60 1,5^x
Пример N Активность
61 0
62 0
63 0
64 0
70 0
71 1,3
73 2,8
80 0,8
81 2,3
82 2,3
83 1,6
86 1,3
87 0
88 0
91 2,0
105 0
106 0
107 0
^x концентрация испытуемого соединения 200 ррм
Пример 220. Определение величин МИК для соединений против различных фитопатогенных грибов.

Величины МИК /минимальная ингибирующая концентрация/ были определены путем тестов с серийным разбавлением, используя платы микротитратора с 48 ячейками. Разбавление испытуемых соединений питательным раствором и распределение по ячейкам осуществляют с помощью робота процессора TECAH P P 5000.

Соединения разбавляют до следующих концентраций: 100, 50, 25, 12,5, 6,25. 3613, 1,56, 0,73, 0,39, 0,20, 0,10 и 0,05 мкг/мл.

Для приготовления питательного раствора нейтрализуют сок V8 /торговое название/ карбонатом кальция и центрифугируют. Надосадочную жидкость разбавляют дистиллированной водой /1:5/ до конечной концентрации.

В ячейки вносят грибы /alternaria soloni, Botrytis cinerla, Septoria nodovum в виде капельки суспензии спор. Затем платы микротитратора инкубируют при 20^oC в течение 6-8 дней. Определяют МИК-величину путем визуальной оценки плат. В случае alternaria soloni, и Botrytis cinerca самая низкая концентрация в серии разбавленной без роста мицелия определяется как МИК-величина. Для Septoria nodorum не было МИК-величины, но только регулярно наблюдалось сильное ингибирование роста.

Результаты этих испытаний приведены в табл. 5.

Пример 221. Фунгицидная активность соединений изобретения была исследована с помощью следующих тестов.

/а/ Прямая защищающая активность против фитофтороза томатов /Phytophtora infestars: PIP/
Тест является непосредственно защищающим тестом при использовании опрыскивания листьев. Верхнюю поверхность листьев томатов с двумя распустившимися листьями (сорт Первый в поле) опрыскивают раствором активного материала в ацетоне/воде 1:1, содержащем 0,04% Твин 20 (торговое название, поверхностно активное вещество полиоксиэтиленовый эфир сорбитана). Растения обрабатывают, используя автоматическую опрыскивающую линию с атомизирующими насадками. Концентрация соединения равна 1000 ррм, а объем опрыскивания составляет 700 л/га. Через 24 ч в обычных условиях теплицы верхнюю поверхность листьев инокулируют путем опрыскивания водной суспензией, содержащей 2•10⁵ зооспор/мл. Инокулированные растения выдерживают 24 ч в условиях высокой влажности и 5 дней в условиях камеры роста. Оценка основана на проценте пораженной площади листа по сравнению с контрольными листьями.

/b/ Прямое защитное действие против ложной мучнистой росы /Plasmopara viticola: PVP/.

Тест является прямым защищающим тестом с использованием опрыскивания листьев. Нижнюю поверхность листьев цельного растения винограда (сорт Каберне Совиньон) опрыскивают испытуемым соединением в дозе 1000 ррм, используя автоматизированную опрыскивающую линию, как описано выше в /а/, а после 24 ч в нормальных условиях теплицы нижнюю поверхность листьев инокулируют опрыскиванием водной суспензией, содержащей 2,5•10⁴ зооспорангий/мл. Инокулированные растения выдерживают в течение 24 ч в помещении с высокой влажностью, 5 дней в обычных условиях теплицы, а затем возвращают еще на 24 ч в высокую влажность. Оценка основана на определении процента площади листа, покрытой споруляцией, по сравнению с контрольными листьями.

/c/ Активность против ранней гнили томатов /Alternoria solani-; AS/.

В этом тесте измеряют контактную профилактическую активность испытуемых соединений, нанесенных при опрыскивании листьев. Рассаду томатов (сорт Аутдоор Герл) выращивают до стадии, на которой распускается второй настоящий лист. Обрабатывают растения, используя автоматическую линию для опрыскивания, как описано в /а/. Испытуемые соединения наносят в виде растворов или суспензий в смеси ацетона и воды / 50:50 объем/объем /, содержащих 0,04% поверхностно активного вещества /Твин 20 торговое название/. Через день после обработки рассаду инокулируют опрыскиванием верхней поверхности листьев суспензией конидий A. solani, содержащей 10⁴ спор/мл. 4 дня после инокуляции растения выдерживают во влажной камере при 21^oC. Заболевание оценивают через 4 дня после инокуляции, исходя из процента площади листа, покрытого повреждениями.

/d/ Прямая защищающая активность против серой плесени бобов /Botrytis cinerea, BCB/.

Испытание является прямым защищающим тестом с использованием опрыскивания листьев. Верхнюю поверхность листьев больших бобов (сорт Саттон) опрыскивают испытуемым соединением в дозировке 1000 ррм, используют автоматическую линию для опрыскивания, как описано выше в /а/. Через 24 ч после опрыскивания листья инокулируют водной суспензией, содержащей 10⁵ конидий/мл. В течение 4 дней после инокуляции растения выдерживают во влажной камере при 21^oC. Заболевание оценивают через 4 дня после инокуляции, исходя из процента поверхности листа, покрытой повреждениями.

/e/ Активность против пятнистости листьев пшеницы /Leptosphaeria nodorum; LN/
Тест является терапевтическим тестом с использованием опрыскивания листьев. Листья растений пшеницы (сорт Норман) на стадии одного листа инокулируют опрыскиванием водной суспензией, содержащей 1•10⁶ спор/мл. Инокулированные растения выдерживают в течение 24 ч в камере с высокой влажностью до обработки. Растения опрыскивают раствором испытуемого соединения при дозе 1000 ррм, используя автоматизированную линию для опрыскивания, как описано в /а/. После сушки растения выдерживают 6-8 дней при 22^oC и умеренной влажности, затем оценивают. Оценка основана на плотности повреждений на листе по сравнению с листьями контрольных растений.

/f/ Активность против коричневой ржавчины пшеницы /Puccinia recondita, PR/
Тест является прямым защищающим тестом с использованием опрыскивания листьев. Проростки пшеницы (сорт Авалон) выращивают до стадии 1-1,5 листьев. Затем растения опрыскивают испытуемым соединением при дозе 1000 ррм с использованием автоматической линии для опрыскивания, как описано в /а/. Испытуемые соединения наносят в виде раствора или суспензии в смеси ацетон-вода / 50: 50 объем/объем /, содержащей 0,04% поверхностно активного агента Твин 20 /торговое название/. Через 18-24 ч после обработки ростки инокулируют опрыскиванием растений со всех сторон водной суспензией спор, содержащей около 10⁵ спор/мл. В течение 18 ч после инокуляции растения выдерживают в условиях высокой влажности при 20-22^oC. Затем растения выдерживают в обычных условиях теплицы, т.е. при умеренной относительной влажности и при 20^oC. Заболевание оценивают через 10 дней после инокуляции, исходя из процента площади листа, покрытой спорулирующими пустулами, по сравнению с контрольными растениями.

/g/ Активность против настоящей мучнистой росы /Erysiphe graminis f.sp. hordei; EG/
Тест является прямым терапевтическим тестом с использованием опрыскивания листьев. Листья проростков ячменя (сорт Голден Промиз) инокулируют опудриванием конидиями мучнистой росы за день до обработки испытуемым соединением. Инокулированные растения выдерживают всю ночь в теплице при комнатной температуре и влажности перед обработкой. Растения опрыскивают испытуемым соединением при дозе 1000 ррм, используя автоматизированную линию для опрыскивания, как описано в /а/. После сушки растения возвращают в камеру при 20-25^oC и умеренной влажности на 7 дней, затем оценивают. Оценку проводят, исходя из процента площади листа, покрытой споруляцией, по сравнению с такой же у контрольных растений.

/h/ Активность против пирикуляриоза риса /Pyricularia oryzae PO/
Тест является прямым терапевтическим тестом с использованием опрыскивания листьев. Листья ростков риса /сорт Айчи-айши примерно 30 ростков на горшок/ опрыскивают водной суспензией, содержащей 10⁵ спор/мл за 20-24 часа до обработки испытуемым соединением. Инокулированные растения выдерживают всю ночь при высокой влажности, а затем дают высохнуть перед опрыскиванием испытуемым соединением в дозе 1000 ррм с использованием автоматической линии для опрыскивания, описанной в /а/. После обработки растения выдерживают в рисовой камере при 25-30^oC и высокой влажности. Оценку проводят через 4-5 дней после обработки и исходят из плотности некротических повреждений на лист по сравнению с контрольными растениями.

/i/ Активность против глазковой пятнистости пшеницы ин витро /Pseudocercosporella herpotrichoides PHI/
В этом тесте измерена ин витро активность соединений против гриба, вызывающего глазковую пятнистость пшеницы. Испытуемое соединение растворяют или суспендируют в ацетоне и прибавляют в аликвоты 4 мл половинной концентрации картофельно-дестрозного бульона, распределенного по чашкам Петри с 25 отсеками, чтобы получить конечную концентрацию 50 ррм соединения и 2,5% ацетона. Каждый отсек инокулируют при диаметре поршня 6 мм агаром/мицелием взятым из 14-дневной культуры P.herpotrichoides. Пластины инкубируют при 20^oC в течение 12 дней до тех пор, пока не придет необходимость оценки роста мицелия.

/j/ Активность против Fusarium ин витро /Fusarium culmorum, FSI/
В этом тесте измеряют ин витро активность соединений против видов Fusarium, которые вызывают гниль корней и стеблей. Испытуемое соединение растворяют или суспендируют в ацетоне и прибавляют к расплаву полукрепкого картофельно-декстрозного агара, чтобы получить конечную концентрацию 50 ррм соединения и 2,5% ацетона. После размещения агара пластины инокулируют поршнями 6 мм в диаметре из агара и мицелия, взятых с 7-ми дневной культуры Fusarium p. Пластины инкубируют при 20^oC в течение 5 дней и измеряют радиальный рост из пробок.

/к/ Активность против Rhigoctonia ин витро /Rhigoctonia solani; RSI/
В этом тесте измеряют ин витро активность соединений против Rhigoctonia solani, который вызывает корневую и стеблевую гниль. Испытуемые соединения растворяют или суспендируют в ацетоне и прибавляют в аликвоты 4 мл полукрепкого картофельно-декстрозного бульона, размещенные в чашках Петри с 25 отсеками, получают конечную концентрацию 50 ррм соединения и 2,5% ацетона.

Грибной инокоулят состоит из мицелиальных фрагментов R.solani, выращенных при встряхивании культуры, и добавляют к бульону для обеспечения 2•10³ фрагментов/мл бульона. Пластины инкубируют при 20^oC 10 дней до тех пор, пока не пора провести оценку роста мицелия.

Существование контроля болезни во всех приведенных выше тестах выражается как оценочное сравнение или с необработанным контролем или с опрысканным более разбавленным контролем в соответствии с критериями:
0 менее 50% заболевания от контроля
1 около 50-80% заболевания от контроля
2 более 80% заболевания от контроля
Результаты этих тестов приведены в табл.6.

Пример 222. Фунгицидная активность соединений изобретения была исследована с помощью тестов.

/а/ Антиспоровая активность ложной мучнистой росы винограда /Plasmopara viticola; PVA/
Тест является прямым антиспоровым тестом с использованием опрыскивания листьев. Нижнюю поверхность листьев винограда /сорт Каберне Совиньон/ приблизительно 8 см высоты инокулируют водной суспензией, содержащей 5•10⁴ зооспорангий/мл. Инокулированные растения выдерживают 24 ч при 21^oC в камере с высокой влажностью, затем 24 ч в теплице при 20^oC и 40% относительной влажности. Инфицированные листья опрыскивают с нижней поверхности раствором испытуемого соединения в воде-ацетоне 1:1, содержащем 0,04% Твин 20 /торговое название, поверхностно активный агент полиоксиэтиленовый эфир сорбитана/. Растения опрыскивают, используя путевой опрыскиватель, снабженный 2 воздушно-атомизирующими насадками. Концентрация соединения равна 600 ррм, а опрыскиваемый объем составляет 750 л/га. После сушки растения возвращают в теплицу при 20^oC и 40% относительной влажности на 96 ч, затем переносят в камеру с высокой влажностью на 24 ч, чтобы вызвать споруляцию. Оценка основана на проценте площади листа, покрытой спорообразованием по сравнению с контрольными листьями.

/b/ Прямая защищающая активность против фитофтороза томатов / Phytophtora infestans PIP/
Тест является прямым защищающим тестом с использованием опрыскивания листьев. Растения томатов с двумя настоящими листьями /сорт Первый в поле/ опрыскивают испытуемым соединением при дозе 600 ррм, как описано в /а/. После сушки растения выдерживают 24 ч в теплице при 20^oC и 40% относительной влажности. Верхнюю поверхность листьев затем инокулируют водной суспензией, содержащей 2•10⁵ зооспорангий/мл. Инокулированные растения выдерживают 24 ч при 18^oC в камере с высокой влажностью, а затем 5 дней в камере роста при 15^oC и 80% относительной влажности при 14 часовом световом дне. Оценка основана на проценте площади больных листьев по сравнению с таковой у контрольных листьев.

/с/ Активность против ранней гнили томатов /Alternaria solani; AS/
Тест является прямым профилактическим тестом с использованием опрыскивания листьев. Рассаду томатов /сорт Аутдоор Герл/ на стадии, при которой распустился второй лист, опрыскивают испытуемым соединением в дозе 600 рмм, как описано в /а/. После сушки растения выдерживают 24 ч в теплице при 20^oC и 40% относительной влажности, затем инокулируют верхнюю поверхность листа водной суспензией А. Solqni конидий, содержащей 1•10⁴ конидий/мл. После 4 дней в камере с высокой влажностью при 21^oC оценивают заболевание, исходя из процента площади поверхности, покрытой повреждениями, по сравнению с контрольными растениями.

/d/ Прямая защищающая активность против серой гнили бобов /Botrytis cinerea BCB/
Тест представляет собой прямой защищающий тест с использованием опрыскивания листьев. Бобовые растения /сорт Саттон/ с двумя парами листьев опрыскивают испытуемым соединением при дозе 600 рмм, как описано в /a/. После сушки растения выдерживают 24 ч в теплице при 20^oC и 40% относительной влажности. Затем верхнюю поверхность листьев инокулируют водной суспензией, содержащей 1•10⁶ конидий/мл. Растения выдерживают 4 дня при 22^oC в камере с высокой влажностью. Оценка основана на проценте площади поверхности заболевших листьев по сравнению с контрольными листьями
/e/ Активность против мучнистой росы ячменя / Erysiphe graminis f.sp. hordei; EG/
Тест является прямым терапевтическим тестом с использованием опрыскивания листьев. Листья ростков ячменя /сорт Голден Промиз/ на стадии единственного листа инокулируют опудриванием конидиями мучнистой росы и выдерживают в теплице при 18^oC и относительной влажности 40% в течение 24 ч. Затем растения опрыскивают испытуемым соединением в дозе 600 ррм, как описано в /а/. После сушки растения возвращают в теплицу при 18^oC и 40% относительной влажности на 7 дней. Оценка основана на проценте площади листа, покрытого споруляцией, по сравнению с таковой для листьев контрольных растений.

/f/ Активность против пирикуляриоза риса /Pyricularia oryzat PO/
Тест является прямым терапевтическим тестом с использованием опрыскивания листьев. Листья ростков риса на стадии второго листа, начинающего изгибаться (сорт Айчиайши), инокулируют водной суспензией, содержащей 10⁵ спор/мл. Инокулированные растения выдерживают 24 ч при 18^oC в камере с высокой влажностью, а затем опрыскивают испытуемым соединением в дозе 600 ррм, как описано в /а/. Обработанные растения выдерживают 8-9 дней в теплице при 22^oC и 90% относительной влажности. Оценку основывают на плотности некротических повреждений по сравнению с контрольными растениями.

/g/ Активность против глазковой пятнистости пшеницы ин витро /Pseudocercosporella herpotrichoides PHI/
Этот тест измеряет ин витро активность соединения против грибов, вызывающих глазковую пятнистость пшеницы. Испытуемое соединение растворено или суспендировано в ацетоне и прибавлено в аликвоты 4 мл полукрепкого картофельно-декстрозного бульона, распределенного в чашке Петри с 25 отсеками, чтобы получить конечную концентрацию 10 ррм испытуемого соединения и 0,825% ацетона. Грибной инокулюм состоит из мицелиальных фрагментов P.herpotrichoides, выращенного в полукрепком картофельно-декстрозном бульоне в колбах со встряхиванием, его добавляют к бульону, чтобы получить 5•10⁴ мицелиальных фрагментов/мл бульона. Чашки Петри инкубируют при 20^oC в течение 10 дней до тех пор, пока не придет пора оценивать рост мицелия.

/h/ Активность против Rhizoctoria ин витро /Rhizoctonia solani; RSI/.

В тесте измерена активность ин витро соединений против Rhizoctoria solani, который вызывает стеблевую и корневую гниль. Испытуемое соединение растворено или суспендировано в ацетоне и добавлено в 4 мл аликвоты полукрепкого картофельно-декстрозного бульона, распределенного в чашке Петри с 25 отсеками, чтобы получить конечную концентрацию 10 ррм соединения и 0,825% ацетона. Грибной инокулюм состоит из мицелиальных фрагмент R.solani, выращенных в полукрепком картофельно-декстрозном бульоне в колбах на встряхиваемой культуре добавленных к бульону, чтобы получить 5•10⁴ мицелиальных фрагментов/мл бульона. Чашки Петри инкубируют при 20^oC в течение 10 дней до тех пор, пока не придет пора оценки роста мицелия.

/i/ Активность против яблочной парши ин витро /Ventbria inatqmalis; VII/
В этом тесте измеряют ин витро активность соединений против Ventbria inatqmalis, который вызывает паршу у яблок. Испытуемое соединение растворяют или суспендируют в ацетоне и прибавляют в 4 мл акликвоты полукрепкого бульона картофельно-декстрозного, распределенного в чашках Петри с 25 отсеками, чтобы получить конечную концентрацию 10 ррм испытуемого соединения и 0,825% ацетона. Грибной инокулюм состоит из мицелиальных фрагментов и спор V. inaeqmalis, выращенного на солодовом агаре и прибавленного к бульону, чтобы получить 5•10⁴ пропагул/мл бульона. Чашки Петри инкубируют при 20^oC в течение 10 дней до тех пор, пока не придет пора оценивать рост мицелия.

Степень контроля заболевания во всех приведенных выше тестах выражена как оценка по сравнению или с необработанными контролями с контролями, опрысканными разбавлениями, в соответствии с критериями:
0= менее 50% заболевания от контроля
1= 50-80% заболевания от контроля
2= более 80% заболевания от контроля
Результаты испытаний приведены в табл.7.

Пример 223. Определение эффективной дозы для > 90%-ного ингибирования испытуемыми соединениями в испытании с серийным разведением в отношении различных фитопатогенных грибков.

Величина ED > 90 (эффективная доза > 90%) определяется путем испытаний с серией разведений с использованием плат микротитратора с 24 или 48 ячейками на плату. Разведение испытуемых соединений в питательном растворе и распределение по ячейкам проводится с помощью робота-процессора TECAH RSR 5000. Соединения разбавляют до следующих концентраций: 0,05, 0,10, 0,20, 0,39, 0,78, 1,56, 3,13, 6,25, 12,50, 25,00, 50,00 и 100,00 мг/мл. Для приготовления питательного раствора смешивают растительный сок V8 (333 мл) с карбонатом кальция (4,95 г), центрифугируют, надосадочную жидкость (200 мл) разбавляют водой (800 мл) и обрабатывают в автоклаве при 121^oC в течение 30 мин.

В ячейки вносят соответствующие инокуляты (Alternaria solani, ALTESO; Botrytis cinerea, BOTRICI; Cercospora beticola, CERCBE; cladosporium herbarum, MYCOTA; Corticium rolfsii, SCLORO; Helminthosporium tritici repentis, PYRNTR; Leptosphaeria nodorum, LEPTNO; Micro nectriella nivalis, MICNI; Monilinia fructigenf, MONIFG; Mycosphaerella ligulicola, MYCOLG; Mycospharrella pinodes, MYCOPI; Rhizoctonia Solani, RHYZSO; Sclerotinia Sclerotiorum, SCLESC) в виде суспензии спор (50 мл; 5х10⁵/мл) или срезов агара (6 мм) агаровой культуры грибка.

После 6-12 дней инкубации при подходящих температурах (18-25^oC) определяют величины ED > 90 визуальным осмотром плат. Низшая концентрация в серии разбавлений с ростом мицелия менее чем 10% принимается за величину ED > 90 (табл. 8-10).

Пример 224. Определение активности испытуемых соединений против настоящей мучнистой росы злаков.

Этот тест измеряет профилактическую активность испытуемых соединений, применяемых в виде распыляемого раствора на листья.

Сеянцы злаков (ячмень, сорт Golden pnomisc, пшеница, сорт Cormoran) выращивают до стадии одного листа. Растения затем опрыскивают раствором активного материала в воде, составленным из 5000 ррм исходного раствора для разведений в ацетоне, содержащего 5000 ррм x 155 (неионный полиоксиэтиленэфирный ПАВ). Растения обрабатывают с использованием автоматизированной распылительной линии с распылительным соплом. Разбрызгиваемый объем составляет 24 мл. Через 24 ч после обработки сеянцы инокулируют настоящей мучнистой росой путем встряхивания над ними растений исходной культуры со спорулирующим патогеном (ячмень Erysiphe framinis f.sp. hordei; пшеницу Erysiphe framinis f.sp. tritici).

Затем растения выдерживают в течение 3 ч без движения воздуха, чтобы дать спорам укрепиться на листьях. Растения затем держат в теплице до появления симптомов. Оценка основана на проценте пораженной площади листов в сравнении с таковой на контрольных листах (табл. 11).

Пример 225. Определение активности испытуемых соединений против пирикуляриоза риса (Pericularia oryzae)
Этот тест измеряет защищающую активность испытуемых соединений после опрыскивания листьев. Рисовые саженцы (Oryza Sativa L. "M-9") выращивают в теплице. Приблизительно через две недели после посадки на растения разбрызгивают раствор активного материала (200 ррм) в системе растворитель/ПАВ, содержащей 5% ацетона и 0,05% Твин^ТМ20 (поверхностно-активное вещество: полиаксиэтиленсорбитановый эфир монолауриловой кислоты) в деионизированной воде. Все лиственные поверхности растений обрабатываются этим составом до состояния стекания, и растения оставляют на 2-5 часов высохнуть на воздухе перед инокуляцией. Инокулят готовят из Pericularia oryzae Cavara (культура FD 7, FD 190) (PYRIOR), выращенного на чашках с средой из агара и овсяной муки, с которых конидии смывают раствором 0,05% Твин 20 в деионизированой воде. Затем концентрацию конидий доводят до 1000000 конидий на мл. Раствор используют для инокуляции листвы, включая зажимы, путем разбрызгивания суспензии конидий на растение. После этого растения держат во влажной камере (18-28^oC, 100% относительной влажности) в течение 24-48 ч. Затем растения помещают в теплицу на 8-10 дней. Оценка основана на проценте пораженной площади листьев в сравнении с таковой на листьях контрольных растений. Активность выражается в процентах предупреждения болезни с использованием рейтинговой шкалы, показанной ниже.

0 0
1 1-14
2 15 29
3 30 44
4 45 59
5 60 74
6 75 89
7 90 95
8 96 99
9 100
Пример 226. Определение 3активности испытуемых соединений в полевых испытаниях против пирикуляриоза риса
Этот тест измеряет лечебный эффект испытуемых соединений. Рис (Oryza sativa var. Koshihikari) выращивают на полевых делянках (1 м х 1 м; 1 м²). Растения опрыскивают испытуемыми соединениями через 8 и 20 дней после инокуляции возбудителями пирикуляриоза листьев риса (Pyricularia oryzae) и дополнительной пересадки зараженных сеянцев. Разбрызгиваемый объем составляет 0,1 л/делянку, что эквивалентно 1000 л/га. Оценки результатов проводятся на 11 день после первого (11 DATI) и 15 день после второго применения (15 DAT2). Они основаны на проценте пораженной площади листьев в сравнении с таковой на листьях контрольных растений. Активность выражается в процентах излечения болезни (табл.13).

Пример 227. Активность против мучнистой росы на виноградной лозе (Uncinula necator)
Этот тест измеряет прямую защищающую активность испытуемых составов и испытуемых соединений, применяемых в виде опрыскивания листвы. Черенки виноградной лозы (сорт Мюллер-Тургау) выращивают до стадии 6-8 листьев и затем образуют снова до 4 листьев одинакового размера. Растения опрыскивают до состояния стекания с распылительном ящике раствором (20 мл, 200 ррм) активного материала в воде, составленного из 5000 ррм исходного раствора в ацетоне, содержащего 5000 ррм ТРИТОН^тм X 155. Через 48 ч после обработки черенки инокулируют конидиями Uncinula necator (UNCINE) в специальной спорозакладывающей башне. Споры задувают со свежеспорулирующих листьев винограда (u. necator stock culture) в верхнее отверстие башни и им дают в течение 5 мин заселить листья. Затем растения держат в фитотроне при 18^oC ночью и 22^oC днем с интервалами 12 ч ночью и 12 ч днем. Освещение осуществляется флуоресцентными лампами с освещенностью 11200 люкс. Оценка проводится через 21 день путем визуального осмотра и основана на проценте пораженной площади трех самых молодых листьев в сравнении с таковой на контрольных растениях.

Результаты испытаний представлены в табл.14, в которой соединений идентифицируются ссылкой на предыдущие номера примеров и на вышесказанное. Отсутствие численных значений указывает на то, что вышеописанных испытаний не проводилось. Рейтинг O указывает на наличие заболевания у необработанных контрольных растений, рейтинг 100 на отсутствие инфекции.

Фунгицидная активность против Venturia inaegualis на Malus sp.

Сеянцы яблок сортов Моргендуфт или Макинтош, возрастом приблизительно 6 недель обрабатывают раствором соответствующего испытуемого соединения (100 ррм) в вод/ацетон/ТРИТОН X или в вода/метанол/ТРИТОН Х. После 72 ч растения заражают суспензией конидий Venturia Inaegualis (конц. 50000 конидий/мл) (VENTIN), инкубируют в темной климатической камере при относительной влажности 100% в течение 48 ч и затем держат при относительной влажности 95-99% и температурах о 18 до 20^oC днем и 13^oC ночью в течение приблизительно 14 дней.

Результаты испытаний представлены в табл.10, в которой соединений идентифицируются ссылкой на номера предыдущих примеров и на вышесказанное. Отсутствие численных значений указывает но то, что вышеописанные испытания не проводятся. Рейтинг O указывает на болезнь как у необработанных контрольных растений, рейтинг 100 на отсутствие инфекции.

Использование: в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов. Сущность изобретения: продукт-производные триазолопиримидина формулы 1, где R₁ - C_1-12-алкил, C_2-6-алкенил и т.д., R₂ - водород, C_1-4-алкилигалоген и т.д. Реагент 1: соединение формулы II. Реагент 2: соединение формулы III: HN R₁R₂. Фунгицидная композиция, содержащая соединения формулы I. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 14 табл.

(I)
(II)

1. Производные триазолопиримидина общей формулы I

где R₁ С₁ С_1 2-алкил, С₂ - С₆-алкенил, С₂ С₆-алкинил, С₄ - С_1 2-алкадиенил, С₃ С₈-циклоалкил или С₄ - С₈-бициклоалкил или 3 6-членный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, причем каждая группа или кольцо необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро- или цианогруппу, гидроксил, С₁ С₄-алкил, С₁ С₄-галоидалкил, С₁ - С₄-алкокси, С₁ С₄-галоидалкокси, амино- или С₁ - С₄-алкиламиногруппу, ди-С₁ С₄-алкиламиногруппу, формил, С₁ С₄-алкоксикарбонил, карбоксильная группа, фенил, С₁ С₄-галоидалкилфенил, ди-С₁ С₄-алкоксифенил, фурил, дигало-С₃ С₆-циклоалкил или в случае, когда R₁ - С₃ С₈-циклоалкил или 3 6-членный гетероцикл, он необязательно ортоконденсирован с бензольным кольцом;
R₂ водород, или С₁ С₄-алкил
или
R₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота являются необязательно замещенным гетероциклическим кольцом;
R₃ фенил или нафтил, причем каждая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галоида, нитро- или цианогруппы, гидроксила, С₃ С_1 2-алкила, С₁ - С_1 2-галоалкила, С₁ С₄-алкокси, С₁ - С_1 2-галоалкокси, амино- или С₁ - С₄-алкиламиногруппы, ди-С₁ С₄-алкиламиногруппы, формила, С₁ С₄-алкоксикарбонила, карбоксильной группы, фенила, фенокси и бензилокси;
R₄ водород, галоген или группа NR₅R₆, где R₅ водород, аминогруппа, С₁ С₄-алкил, С₃- С₆-циклоалкил или С₇ С₈-бициклоалкил, а R₆ - водород или С₁ С₄-алкил. 2. Соединения по п.1, где R₃ фенил, фторфенил, хлорфенил, хлорфторфенил или метоксифенил. 3. Соединения по п.1, где R₄ водород, фтор, хлор, бром или иод или амино-, метиламино-, диметиламиногруппа, гидразино-, циклопентиламино- или бициклогептиламиногруппа. 4. Соединения по п.1, где R₄ хлор. 5. Способ получения производных триазолопиримидина общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что а) вводят во взаимодействие соединение общей формулы II

где R₃ имеет указанные значения;
Hal хлор или бром,
с соединением общей формулы III
HNR₁R₂,
где R₁ и R₂ имеют указанные значения,
с получением соединения формулы I, где R₄ хлор или бром,
в) при желании, вводят в реакцию соединение формулы I, полученное на стадии а) с фторирующим агентом, чтобы получить соединение формулы I, где R₄ фтор, и с) при желании, вводят в реакцию соединение формулы I, полученные на стадии а) с восстанавливающим агентом, чтобы получить соединение формулы I, где R₄ водород, d) при желании, вводят в реакцию соединение формулы I, полученное на стадии а) с соединением общей формулы IV
HNR₅R₆,
где R₅ и R₆ имеют указанные значения,
чтобы получить соединение формулы I, где R₄ группа -NR₅R₆, и е) при желании, вводят в реакцию соединение формулы I, полученное на стадии d) в котором R₅ и R₆ оба водород, с дийодметаном в присутствии диазотирующего агента, чтобы получить соединение формулы I, где R₄ йод. 6. Фунгицидная композиция, включающая активный ингредиент производные триазолопиримидина и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного триазолопиримидина она содержит соединение общей формулы I, где R₁ С₁ С_1 2-алкил, необязательно замещенный фурилом, фенилом, трифторметилфенилом, С₂ С₆-алкенил, С₁ С_1 2-алкадиенил, С₃ С₈-циклоалкил, необязательно замещенный 1 3 заместителями, выбранными из группы гидроксил, С₁ С₄-алкил, галоген, С₄ С₈-бициклоалкил, бензотиазолил, морфолинил, пирролидинил, дихлорпиридинил, инданил, R₂ водород или С₁ С₄-алкил; R₁ и R₂ вместе с соседним атомом азота являются пиперидином, необязательно замещенным фенилом, бензилом, формиламиногруппой, гидроксилом, одним или двумя С₁ - С₄-алкилами, тиазином, триазолом, азепином, необязательно замещенным 2-гидроксиимино или одним тремя С₁ С₄-алкилами; декагидрохинолином; 1,4-диокса-8-азаспиро(4,5)децилом; 3,4-дигидро-2Н-пиридином; R₃ нафтил или фенил, необязательно замещенный одним тремя заместителями, выбранными из атомов галогена, нитрогруппы, С₁ С₄-алкила, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, бензилокси; R₄ водород, галоген, группа -NR₅R₆, где R₅ водород, аминогруппа, С₁ - С₄-алкил, R₆ водород или С₁ С₄-алкил, в эффективном количестве. 7. Производные триазолопиримидина формулы I по п.1, проявляющие фунгицидную активность.