ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ БОРЬБЫ С ГРИБАМИ, ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D211/14 C07D211/18 A01N43/40 

Изобретение относится к некоторым производным пиперидина, способу их получения, композициям, содержащим эти соединения, и их использованию в качестве фунгицидов.

В патенте ФРГ N-A-3614907 раскрываются соединения общей формулы:

в которой R представляет собой C_1-20 алкил, C_2-20 алкоксиалкил, C_2-20 гидроксиалкил, C_3-12 циклоалкил, C_4-20 алкилциклоалкил, C_4-20 циклоалкилалкил, арил, галоидарил, C_7-20 аралкил, C_7-20 галоидаралкил или C_7-20 арилоксиалкильную группу, m равно 1 или 2, а n равно 0 или 1, некоторые из которых, как указывается, обладают лучшей активностью, чем фенпропиморф в отношении некоторых фитопатогенных грибков. Предпочтительными являются соединения, в которых m равно 2, т.е. производные пиперидина замещенные в положения 1- и 4-, а n равно 0.

В настоящее время было обнаружено, что некоторые другие производные пиперидина замещенные в положения 1- и 4-, но не в положение 4- заместителем, содержащим 4-трет-бутилфенильную группу, обладают высокой активностью в отношении некоторых фитопатогенных грибков. В соответствии с этим согласно настоящему изобретению предлагается соединение общей формулы:

или его соль присоединения кислоты, в которой R представляет собой необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную, арильную или гетероциклическую группу; R¹ представляет собой необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, арильную или гетероциклическую группу; m представляет собой целое число в интервале 0 3; а каждый из R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, алкильной и фенильной групп; при условии, что R не является 4-трет-бутилфенильной группой.

В том случае, когда соединения настоящего изобретения содержат алкильную, алкенильную или алкинильную замещающие группы, они могут иметь линейную или разветвленную структуру и могут содержать до 12, предпочтительно до 8 и особенно до 6 углеродных атомов. Циклоалкильная группа может содержать 3 8, предпочтительно, 3 6 углеродных атомов. Арильная группа может представлять собой ароматическую углеводородную группу, особенно фенильную или нафтильную группу. Гетероциклическая группа может представлять собой любую насыщенную или ненасыщенную кольцевую систему, содержащую, по крайней мере один гетероатом, причем особенно предпочтительными являются 5-, и 6-членные кольцевые системы.

В том случае, когда указывается, что любой из указанных выше заместителей может быть необязательно замещенным, необязательно присутствующие замещающие группы могут представлять собой одну или более групп из тех, что традиционно используются при разработке пестицидных соединений и/или модификации таких соединений с целью влияния на соотношение структура/активность, выносливость, пенетрация или другое свойство. Конкретными примерами таких заместителей могут служить атомы галогена, нитро, циано, гидроксил, алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, формил, алкоксикарбонил, карбоксил, алканоил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбамоил, алкиламидо, фенил, галоидфенил и фенокси группы. В том случае, когда любой из указанных выше заместителей представляет собой или содержит алкильную замещающую группу, такая группа может иметь линейную или разветвленную структуру и может содержать до 12, предпочтительно до 6 и особенно предпочтительно до 4 углеродных атомов.

Предпочтительно, чтобы R представлял собой нафтильную или фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями выбранными из атомов галогена, нитро, циано, гидроксила, C_1-4 алкила, C_1-4 галоидалкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 галоалкокси, амино, C_1-4 алкиламино, ди-C_1-4 алкиламино, формила, C_1-4 алкоксикарбонила карбоксильной и фенильной групп.

Более предпочтительно, когда R представляет собой нафтильную или фенильную группы, замещенные галогеном, особенно атомами фтора, хлора, или брома, либо нитро, C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси, амино или фенильной группой.

Предпочтительно, чтобы R¹ представлял собой C_1-12 алкил, C_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, C_3-8 циклоалкил, нафтил, фенил, пиридил или тиазолильную группу, причем каждая из таких групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из атомов галогена, нитро, циано, гидроксила, C_1-4 алкила, C_1-4 галоидалкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 галоидалкокси, амино, C_1-4 алкиламино, ди-C_1-4 алкиламино, формила, C_1-4 алкоксикарбонила карбоксила, фенила, галоидфенила и фенокси групп.

Более предпочтительно, чтобы R¹ представлял собой C_1-8 алкил, C_2-8 алкинил, C_3-6 циклоалкил, нафтил, фенил, пиридил или тиазолильную группу, причем каждая из таких групп может быть необязательно замещена одним или более заместителями выбранными из галогена, особенно атомов фтора, хлора и брома, нитро, циано, C_1-4 алкила, C_1-4 галоидалкила, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкоксикарбонила, фенила, галоидфенила и фенокси групп.

Также предпочтительно, чтобы каждый из R² и R³, независимо друг от друга, выбирался из группы, состоящей из атомов водорода, C_1-4 алкила, особенно, метила и фенильных групп.

Особенно предпочтительной подгруппой соединений формулы I является такая, в которой R представляет собой нафтил, фенил, фторфенил, хлорфенил, бромфенил, нитрофенил, метилфенил, метоксифенил, аминофенил или бифенильную группу, R¹ представляет собой этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, феноксиэтил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, фенилпропенил, пропинил, бутинил, пентинил, гексенил, циклогексил, гидроксициклогексил, нафтил, фенил, фторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, бромфенил, нитрофенил, циклофенил, метилфенил, бутилфенил, трифторметилфенил, метоксифенил, метоксикарбонилфенил, бифенилил, пиридил или хлорфенил-тиазолильную группу; R² представляет собой атом водорода или метильную, либо фенильную группу, а R³ представляет собой атом водорода.

Соединения формулы I могут образовывать кислые аддитивные соли с большим числом кислот. Однако особенно предпочтительными соединениями являются соли присоединения таких кислот, как сахарин, таких алифатических и ароматических карбоновых кислот, как уксусная, лауриновая, бензойная, оксалиновая, молочная и миндальная кислоты, алифатических и ароматических сульфокислот, таких как додецилбензолсульфокислота и минеральных кислот, особенно фосфиновой и хлористоводородной кислот.

Следует также иметь в виду, что некоторые из соединений формулы I могут существовать в виде различных геометрических изомеров и диастереомеров. Таким образом, настоящее изобретение включает как индивидуальные изомеры, так и смеси таких изомеров.

Изобретение также предусматривает способ получения соединения формулы I, указанной выше или его соли присоединения кислоты, который заключается в реакции соединения общей формулы:

в которой R имеет указанные выше значения, или его соли присоединения кислоты, с соединением общей формулы:
X-(CR²R³)_m-R¹ (III)
в которой m, R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, а X представляет собой уходящую группу и, если это желательно, проводят реакцию соединения формулы I, полученного, таким образом, с подходящей кислотой с образованием его соли присоединения кислоты.

Предпочтительно, чтобы отщепляемая группа представляла собой галоген, особенно атом брома, или такую сульфонатную группу, как метилсульфонат или толуолсульфонат.

Способ настоящего изобретения удобно осуществлять в присутствии растворителя. Подходящие для этой цели растворители включают простые эфиры, особенно тетрагидрофуран и диметилформамид. Реакцию обычно проводит при температуре 0 160^oC, причем предпочтительный температурный интервал составляет 20 120^oC. Также предпочтительно проводить эту реакцию в присутствии такого основания, как карбонат калия.

Соединения формулы II, в которой R представляет собой гетероциклическую группу, нафтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенные атомом хлора или C_1-4 алкильной группой, могут быть получены по реакции соединения общей формулы:

с таким гидрирующим агентом, как водород при использовании в качестве катализатора палладия на угле.

Соединения формулы II отличные от тех, что указаны в предыдущем параграфе и в которых R представляет собой нитрофенильную группу, могут быть получены из соединений формулы II, в которой R представляет собой аминофенильную группу по реакции Сандмейера. Так например, соединение формулы II, в которой R представляет собой аминофенильную группу, может реагировать с нитритом натрия в присутствии такой минеральной кислоты, как хлористоводородная, бромистоводородная или бортетрафтористая кислота в водном растворе с образованием соли диазония, которая далее реагирует с соответствующей солью меди (I), такой как фтористая медь (I), бромистая медь (I), цианид меди (I), и т.п. с образованием соединения формулы II, в которой R представляет собой фторфенил, бромфенил, цианофенил и т.п. Далее могут быть получены другие соединения формулы II путем манипуляций с цианофенильной группой в соединении формулы II, в которой R представляет собой цианофенильную группу, при использовании способов, аналогичных известным методам.

Соединения формулы II, в которой R представляет собой аминофенильную группу, могут быть получены по реакции соединения формулы II, в которой R представляет собой нитрофенильную группу с таким подходящим восстанавливающим агентом, как водород в присутствии катализатора, представляющего собой палладий на угле.

Соединения формулы II, в которой R представляет собой нитрофенильную группу могут быть получены по реакции соединения формулы II, в которой R представляет собой фенильную группу, со смесью концентрированных азотной и серной кислот.

Соединения формулы II, в которой R представляет собой фенильную группу, являются известными соединениями или они могут быть получены путем гидрирования соединения формулы IV, в соответствии с описанным выше.

Соединения формулы IV могут быть получены по методу описанному в JP-90 53793 (Сумитомо).

С другой стороны, соединения формулы II могут быть получены по реакции соединения общей формулы:

в которой R имеет указанные выше значения, с таким подходящим восстанавливающим агентом, как литийалюминийгидрид.

Соединения формулы V могут быть получены путем обработки соответствующей глутаровой кислоты уксусным ангидридом и концентрированным гидроксидом аммония в соответствии с методом Л.М.Райса, М.Е.Фрида, К.Г.Грогана, J.Org.Chem. 29, (1964), 2637.

Соответствующая глутаровая кислота может быть получена путем обработки соответствующего циклогексанона основанием, таким как гидроксид натрия, а соответствующий циклогексанон может быть получен по реакции соединения общей формулы:

в которой R имеет указанные выше значения, с этилацетоацетатом и пиперидином в соответствии с методом В.Т.Смита и Р.Г.Корта, J.Amer.Chem.Soc. 72, (1950), 1877. (Примечание: Обозначение структуры продукта в этой ссылке дано неправильно, поскольку, фактически, этим методом получают указанный выше циклогексанон, а не этил бензаль-бис-ацетоацетаты, как указывается в ссылке).

Соединения формул III и VI являются известными соединениями или могут быть получены по способам аналогичным известным методам.

Обнаружено, что соединения общей формулы I обладают фунгицидной активностью. В соответствии с этим настоящее изобретение дополнительно предусматривает фунгицидную композицию, которая включает носитель и, в качестве активного ингредиента, соединение формулы I, либо его соль присоединения кислоты или его комплекс с солью металла, указанные выше. Настоящим изобретением предусматривается также способ получения такой композиции, который заключается в контактировании соединения формулы I, приведенной выше, или его соли присоединения кислоты, либо его комплекса с солью металла, с по крайней мере одним носителем. Такая композиция может содержать одно соединение или смесь нескольких соединений настоящего изобретения. Предусматривается также, что различные изомеры или смеси изомеров могут обладать различными уровнями или спектрами активности и, таким образом, эти композиции могут включать как индивидуальные изомеры, так и смеси изомеров.

Композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит 0,5
95 мас. активного ингредиента.

Носитель в композиции согласно изобретению представляет собой любой материал, с которым в рецептуре применяют активный ингредиент, с тем, чтобы облегчить применение в обрабатываемом очаге, представляющий собой, например, растение, семена или почву, или облегчить хранение, транспортировку или ручное обращение с материалом. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость, включая материал, представляющий собой газ в обычном состоянии, способный при сжатии переходить в жидкую форму, причем для такой цели может использоваться любой носитель обычно применяемый при формировании фунгицидных композиций.

Подходящие для этой цели твердые носители включают природные или синтетические глины и силикаты, например, природные оксиды кремния, такие как диатомовые земли; такие силикаты магния, как, например, тальки; магний алюмосиликаты, например, аттапульгиты и вермикулиты; силикаты алюминия, например, каолиниты, монтмориллониты и слюды; карбонат кальция; сульфат кальция; сульфат аммония; синтетические гидратированные оксиды кремния и синтетические силикаты кальция или алюминия; такие элементы, как углерод и сера; природные и синтетические смолы, например, кумароновые соли, поливинилхлорид, а также полимеры и сополимеры стирола; твердые полихлорфенолы; битумы; воски; например, пчелиный воск, парафиновый воск и хлорированные минеральные воски; а также твердые удобрения, например, суперфосфаты.

Подходящие жидкие носителя включают воду, спирты, например, изопропанол и гликоли; кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон; простые эфиры, ароматические или аралифатические углеводороды, например, бензол, толуол и ксилол, нефтяные фракции, например, керосин и легкие минеральные масла; хлорированные углеводороды, например, четыреххлористый углерод, перхлорэтилен и трихлорэтилен. В ряде случаев могут использоваться смеси различных жидкостей.

Фунгицидные композиции часто формируются и транспортируются в концентрированной форме, которая далее разбавляется потребителем перед применением. Присутствие небольших количеств носителя, представляющего собой поверхностно-активный агент облегчает такой процесс разбавления. Таким образом, предпочтительно, чтобы, по крайне мере один носитель в композиции изобретения представлял собой поверхностно-активный агент. Так, например, композиция может содержать по крайней мере два носителя, по меньшей мере один из которых представляет собой поверхностно-активные агент.

Поверхностно-активные агент может представлять собой эмульгирующий агент, диспергирующий агент или смачивающий агент; такие вещества могут быть ионного или не-ионного типов. Примерами подходящих поверхностно-активных агентов могут служить натриевые или кальцевые соли полиакриловых кислот и лигнин сульфокислот; продукты конденсации жирных кислот или алифатических аминов, либо амидов, содержащих по крайней мере 12 углеродных атомов в молекуле, с оксидом этилена и/или оксидом пропилена; сложные эфиры жирных кислот глицерина, сорбита, сахарозы или пентаэритрита; их конденсаты с оксидом этилена и/или оксидом пропилена; продукты конденсации жирного спирта или алкилфенолов, например, п-октилфенола или п-октилкрезола с оксидом этилена и/или оксидом пропилена; сульфаты или сульфонаты таких продуктов конденсации; соли щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно натриевые соли, эфиров серной или сульфокислоты, содержащие по крайне мере 10 углеродных атомов в молекуле, например, натрий лаурилсульфат, вторичные алкилсульфаты натрия, натриевые соли сульфированного касторового масла и такие натрий алкиларилсульфонаты, как додецилбензол сульфонат; а также полимеры оксида этилена и сополимеры оксида этилена и оксида пропилена.

Композиции настоящего изобретения могут быть сформированы в виде смачиваемых порошков, дустов, гранул, растворов, эмульгируемых концентратов, эмульсий, суспензионных концентратов и аэрозолей. Смачиваемые порошки обычно содержат 25, 50 или 75% активного ингредиента и, как правило, помимо твердого инертного носителя, они содержат 3 10 мас. диспергирующего агента и, если необходимо, 0-10 мас. стабилизаторов и/или других присадок, например, пенетрантов или загустителей. Дусты обычно формируют в виде дустовых концентратов, имеющих тот же состав, что и смачиваемый порошок, но не содержащих диспергента и такие концентраты могут разбавляться в полевых условиях дополнительным количеством твердого носителя с получением композиции, которая обычно содержит 0,5 10 мас. активного ингредиента. Гранулы обычно получают с размером 10 100 BS меш (1,676 0,152 мм) и их можно готовить с использованием приемов агломерации или импрегнирования. Обычно такие гранулы содержат 0,5 75 мас. активного ингредиента и 0-10 мас. таких присадок, как стабилизаторы, поверхностно-активные агенты, модификаторы пролонгирования действия и связующие агенты. Так называемые "сухие способные к истечению порошки" состоят из относительно мелких гранул с относительно высокой концентрацией активного ингредиента. Эмульгируемые концентраты обычно содержат, помимо растворителя и, если необходимо, со-растворителя, 1-50% мас./об. активного ингредиента, 2-20% мас./об. эмульгаторов и 0-20% мас./об. таких других присадок, как стабилизаторы, пенетранты и ингибиторы коррозии. Суспензионные концентраты обычно составляют таким образом, чтобы получить стабильный, не-седементирующий способный к истечению продукт и обычно такие материалы содержат 10-75 мас. активного ингредиента, 0,5-15 мас. диспергирующих агентов, 0,1-10 мас. таких суспендирующих агентов, как защитные коллоиды и тиксотропные агенты, 0-10 мас. таких других присадок, как предотвратители пенообразования, ингибиторы коррозии, стабилизаторы, пенетранты и загустители, а также воду или органическую жидкость, в которой не растворяется активный ингредиент; в рецептуре могут быть также растворены некоторые органические твердые вещества или неорганические соли, способствующие предотвращению седиментации или выполняющие функции антифриза в отношении воды.

Водные дисперсии и эмульсии, например композиции, полученные разбавлением смачиваемых порошков или концентрата согласно изобретению водой, также охватываются сферой изобретения. Указанные эмульсии могут относиться к типу вода в масле или масло в воде и могут иметь "майонезо" подобную консистенцию.

Композиции настоящего изобретения могут также содержать другие ингредиенты, например другие соединения, обладающие гербицидными, инсектицидными или фунгицидными свойствами.

Особенно интересным моментом в отношении увеличения длительности защитной активности соединений изобретения является использование носителя, обеспечивающего медленное выделение фунгицидных соединений в среду, окружающую растение, подлежащее защите. Такие рецептуры пролонгированного действия могут, например, вводиться в почву вблизи корней вьющегося растения, или они могут включать адгезивный компонент, позволяющий применять рецептуры непосредственно на стеблях вьющегося растения.

Кроме этого, настоящее изобретение также предусматривает применение в качестве фунгицида соединения общей формулы I, указанной выше, или его соли присоединения кислоты или комплекса с солью металла, либо описанной выше композиции, а также способ борьбы с грибками в очаге заражения, который заключается в обработке очага заражения, который может представлять собой растение, зараженное грибками, семена таких растения или среду, в которой произрастают или будут произрастать такие растения, таким соединением или композицией.

Настоящее изобретение может широко применяться для защиты культурных растения от поражения грибками. Типичные культуры, которые могут быть обеспечены защитой включают вьющиеся растения, такие зерновые культуры, как пшеница и овес, рис, широколистные бобы и томаты. Длительность защиты обычно зависит от природы индивидуального соединения, а также от большого числа внешних факторов, например от климата, влияние которого обычно нивелируется в результате использования подходящей рецептуры.

Некоторые соединения формулы II также обладают фунгицидной активностью. Так например, соединения формулы II, в которой R представляет собой фенильную или 4-бромфенильную группу, демонстрируют хорошую активность в отношении Plasmopara viticola на вьющихся растениях.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Получение N-бензил-4-(4-хлорфенил)пиперидина (R=4-хлорфенил; R¹=фенил; m=1; R²=R³=водород).

(1) Получение 4-(4-хлорфенил)пиперидина
Раствор 4-(4-хлофренил)-1,2,5,6-тетрагидропиридина (10,0 г, 52 ммоль) в этилацетате (200 мл), содержащем 5% палладия на угле гидрировали при давлении 3 атм до прекращения поглощения водорода. Затем реакционную смесь фильтровали через "Hyflo" (торговое наименование: диатомовая земля) и выпаривали в вакууме с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (10,0 г, выход 99%), т.пл.143^oC. Методом масс-спектроскопии низкого разрешения было установлено, что соотношение масса/заряд родственного молекулярного иона, M⁺ составляет 195/197.

Элементный анализ
Вычислено, C 67.5; H 7.2 N 7.2.

Найдено, C 66.5; H 8.2; N 6.9.

(II) Получение N-бензил-4-(4-хлофенил)пиперидина
Смесь 4-(4-хлорфенил)пиперидина (2.0 г, 10.2 ммоль) полученного выше, бромистого бензила (1,22 мл, 10,2 ммоль) и карбоната калия (4,26 г, 30,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) нагревали в течение двух дней с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждали, выпаривали в вакууме и добавляли этилацетат (100 мл). Затем полученную смесь промывали рассолом (2х100 мл) и органическую фазу сушили сульфатом магния. В результате выпаривания растворителя с последующим хроматографированием на колонке с силикагелем, при использовании в качестве элюанта этилацетата, получали 2,21 г (выход 76%) N-бензил-4-(4-хлорфенил)пиперидина в виде желтого масла. Найденное значение M⁺: 285/287.

Элементный анализ
Вычислено, C 75,6; H 7,1; N 4,9.

Найдено, C 82,9; H 8,0; N 5,2.

Пример 2.

Получение N-бензил-4-(4-бромфенил)пиперидина (R=4-бромфенил) R¹=фенил; m=1; R²=R³=водород.

(I) Получение 4-(4-нитрофенил)пиперидина
4-Фенилпиперидин (22 г, 0,14 моль) растворяли в концентрированной серной кислоте (44 г) и затем прикапывали концентрированную азотную кислоту (12 мл) таким образом, чтобы температура не повышалась выше 5^oC. После этого реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь переливали в воду и подщелачивали 2 N водным раствором гидроксида калия. После экстракции эфиром (3 х 150 мл) объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. В результате перекристаллизации из диэтилового эфира получали желаемый продукт в виде желтых кристаллов 11,4 г, выход 40%) т.пл.90-92^oC.

Элементный анализ
Вычислено, C 64,1; H 6,8; N 13,6.

Найдено, C 63,4; H 6,8; N 13,7.

(II) Получение 4-(4-аминофенил)пиперидина
Раствор 4-(4-нитрофенил)пиперидина (29,3 г, 0,144 моль) полученного в (I) в этилацетате (150 мл) гидрировали при давлении в 3 атм над никелем Рэнея (5 г) до прекращения поглощения водорода. В результате выпаривания получали коричневое масло, которое перекристаллизовывали из эфира с получением желаемого продукта в виде светло-желтых кристаллов (18,5 г, выход 74%), т. пл. 85-87^oC.

Элементный анализ
Вычислено, C 75,0; H 9,2; N 15,9.

Найдено, C 73,3; H 8,9; N 15,6.

(III) Получение 4-(4-бромфенил)пиперидина
4-4-Аминофенил)пиперидин (4,4 г, 25 ммоль) полученный в (II) растворяли в 50% (мас./об.) бромистоводородной кислоты (8 мл) при 0^oC. В течение 10 мин в систему прикапывали раствор нитрита натрия (0,46 г) в воде (5 мл). Через 30 минут полученную смесь медленно переливали в раствор бромида меди (I) (1,33 г, 7,9 ммоль) в 50% бромистоводородной кислоте (8 мл). Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры при перемешивании и затем в течение 1 ч нагревали при 40^oC. После этого реакционную смесь охлаждали и переливали в водно-аммиачный раствор и экстрагировали хлороформом (3 х 20 мл). Объединенные органические фазы сушили сульфатом магния и выпаривали с получением желаемого продукта в виде коричневого масла (4,0 г, выход 66%).

(IV) Получение N-бензил-4-(4-бромфенил)пиперидина
Сырой 4-(4-бромфенил)пиперидин (1,0 г, 4,2 ммоль) полученный в (III), бромистый бензил (0,72 г, 4,2 ммоль) и карбонат калия (0,75 г, 5,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, переливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и выпаривали. В результате хроматографической очистки на колонке с силикагелем, при использовании в качестве элюанта смеси толуол: этилацетат 3: 1, получали N-бензил-4-(4-бромфенил)пиперидин в виде желтого масла (0,68 г, выход 53%).

Элементный анализ
Вычислено, C 65,5; H 6,1; N 4,2.

Найдено, C 65,2; H 6,1; N 4,6%
Пример 3.

Получение N-бензил-4-(4'-фенил)фенилпиперидина
(R=4-бифенилил; R¹=фенил; m=1; R²=R³=водород)
(I) Получение 2,4-ди(этоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(4'-фенил)фенилциклогексанона
Смесь 4-фенилбензальдегида (40,0 г, 0,22 моль), этилацетоацетата (57,3 г, 0,44 моль) и пиперидина (4,4 г) в этаноле (10 мл) выстаивали в течение 24 ч. Затем полученный в результате осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола с получением продукта в виде белых кристаллов (72,8 г), т. пл.188-190^oC.

Элементный анализ
Вычислено, C 69,9; N 6,8.

Найдено, C 70,2; N 6,6.

(II) Получение 3-(4'-фенил)фенилглутаровой кислоты
После обработки 2,4-ди(этоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(4'-фенил)фенилциклогексанона (70 г, 0,165 моль), полученного в (I), в этаноле (800 мл) 50 (мас.) водным раствором гидроксида натрия (970 г) при температуре дефлегмации в течение 4 ч полученную смесь переливали в воду (500 мл). Затем этанол отгоняли и остаток подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой до примерно pH 3. После выстаивания в течение 3 ч при 5^oC осадок отфильтровывали и промывали водой. В результате сушки в вакууме получали 35 г (3-(4'-фенил)фенилглутаровой кислоты в виде светло-коричневых кристаллов, которые перекристаллизовывали из водного этанола, т.пл.205-207^oC.

Элементный анализ
Вычислено, C 71,8; H 5,7.

Найдено, C 71,8; H 5,6.

(III) Получение 4-(4'-фенил)фенилпиперидин-2,6-диона
После обработки 3-(4'-фенил)фенилглутаровой кислоты (30,0 г, 0,11 моль), полученной в (II), уксусным ангидридом (120 г) при температуре дефлегмации осуществляли отгонку оставшегося уксусного ангидрида. Затем полученное в результате твердое вещество нагревали в течение 2 ч с обратным холодильником в среде концентрированного водного раствора гидроксида аммония (30 мл). Избыток аммиака выпаривали и остаток распределяли между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После сушки над сульфатом магния органическую фазу выпаривали в вакууме и полученное в результате твердое вещество обрабатывали этилацетатом с получением 14 г 4-(4'-фенил)фенилпиперидин-2,6-диона в виде коричневого твердого вещества, т.пл. 115-116^oC.

Элементный анализ
Вычислено, C 77,0; H 5,7; N 5,3.

Найдено, C 76,5; H 5,3; N 5,5.

(IV) Получение 4-(4'-фенил)фенилпиперидина
Раствор 4-(4'-фенил)фенилпиперидин-2,6-диона (14,5 г, 0,055 моль), полученного в (III), в тетрагидрофуране (100 мл) прикапывали к суспензии литийалюминийгидрида (6,2 г, 0,16 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) при перемешивании реакционной смеси. Затем смесь нагревали в течение 20 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором сульфата натрия и осадившиеся твердые вещества отфильтровывали через Tonsil (Торговое наименование, диатомовая земля) который тщательно промывали этилацетатом. В результате выпаривания в вакууме с последующей обработкой диизопропиловым эфиром получали 7,9 г 4-(4'-фенил)фенилпиперидина в виде белого твердого вещества, т.пл. 106^oC.

Элементный анализ
Вычислено, C 86,0; H 8,1; N 5,9.

Найдено, C 84,1; H 8,1; N 5,9.

(V) Получение N-бензил-4-(4'-фенил)фенилпиперидина.

Смесь 4-(4'-фенил)фенил пиперидина (1,2 г, 5 ммоль) полученного в (IV), бензиламида (0,86 г, 5 ммоль), карбоната калия (1,1 г, 8 ммоль) и тетрагидрофурана (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения смеси добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3 раза). В результате сушки над сульфатом магния, выпаривания в вакууме и хроматографической очистки на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир: этилацетат в соотношении 4:1, получали 0,9 г N-бензил-4-(4'-фенил)фенилпиперидина в виде белого твердого вещества, т.пл. 103^oC.

Элементный анализ
Вычислено, C 88,0; H 7,7; N 4,3.

Найдено, C 87,9; H 7,5; N 3,6.

Примеры 4 87.

Используя методики аналогичные описанным выше в примерах 1,2 и 3 получали соединения настоящего изобретения, перечисленные в табл. 1. В этой таблице идентификация соединений дана со ссылкой на формулу I.

Пример 88.

Фунгицидную активность соединений изобретения исследовали с помощью следующих тестов.

(a) Антиоспорулянтная активность против ложной мучнистой росы вьющихся растений (Plasmopara viticola; РУА).

Этот тест является прямым антиспорулянтным испытанием с использованием опрыскивания листвы. Нижние поверхности листвы виноградных растений (су Cabernet Sauvignon) инокулировали путем опрыскивания водной суспензией, содержащей 2,5•10⁴ зооспорангия/мл за два дня до обработки испытуемым соединением. Инокулированные растения выдерживали в течение 24 ч в помещении с высокой влажностью, затем 24 ч в теплице при окружающей температуре и влажности. Инфицированные листья опрыскивали по нижним поверхностям раствором активного вещества в смеси вода/ацетон (1:1), содержащей 0,04% "ТВИН 20" (торговая марка; поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтилена и сорбита). Растения обрабатывали с использованием автоматического опрыскивателя с распылительной насадкой. Концентрация соединения составляла 1000 ч. /млн. а объем опрыскивания 700 л/га. После опрыскивания растения возвращали в обычные тепличные условия на 96 ч и затем переносили в помещение с высокой влажностью на 24 ч с тем, чтобы индуцировать споруляцию перед оценкой. Оценка основывалась на определении процента площади листьев покрытых споруляцией по сравнению с соответствующим значением на контрольных листьях.

(b) Прямая защитная активность от ложной мучнистой росы винограда (Plasmopara viticola; РУР).

Этот тест представляет собой прямое защитное испытание с использованием опрыскивания листвы. Нижние поверхности листьев виноградных растений (су Cabernet Sauvignon) опрыскивали испытуемым соединением в концентрации 1000 ч. /млн с использованием автоматического опрыскивателя, описанного в разделе (a), и через 24 ч пребывания в обычных тепличных условиях нижние поверхности листьев инокулировали путем опрыскивания водным раствором, содержащим 2,5•10⁴ зооспорангия/мл. Инокулированные растения выдерживали в течение 24 ч в помещении с высокой влажностью, пять дней в обычных тепличных условиях и затем возвращали еще на 24 ч в условия высокой влажности. Оценку проводили на основании процентного количества площади листьев, покрытых споруляцией по сравнению с соответствующими значениями на контрольных листьях.

(c) Прямая защитная активность от серой плесени широколистных бобов (Botrytis cinerea; ВСВ).

Этот тест представляет собой прямое защитное испытание с использованием приема опрыскивания листвы. Верхние поверхности листьев бобовых растений (су The Sutton) опрыскивали испытуемым соединением при его концентрации 1000 ч. /млн. с использованием автоматического опрыскивателя, описанного в разделе (a). Через 24 ч после опрыскивания листья инокулировали водной суспензией, содержащей 10⁵ конидия/мл. Через четыре дня после инокуляции растения увлажняли в помещении с высокой влажностью при 21^oC. Развитие болезни оценивали через четыре дня после инокуляции на основании процентного количества площади листьев покрытой повреждениями.

(d) Активность в отношении пятнистости листьев пшеницы (Leptosphaeria nodorum; LN).

Этот тест представляет собой непосредственное терапевтическое испытание с использованием опрыскивания листвы. Листву пшеницы (су Norman) в стадии первого листа инокулировали опрыскиванием водной суспензией, содержащей 1•10⁶ спор/мл. Инокулированные растения выдерживали в течение 24 ч в помещении с высокой влажностью перед обработкой. Растения опрыскивали раствором испытуемого соединения с дозой применения 1000 ч./млн. При использовании автоматического опрыскивателя, описанного в разделе (a). После сушки растения выдерживали в течение 6 8 дн при 22^oC в условиях умеренной влажности, после чего проводили оценку. Такая оценка базировалась на плотности поражения в расчете на лист в сравнении с соответствующим значением для листьев контрольных растений.

(e) Активность в отношении настоящей мучнистой росы ячменя (Erysiphe graminis f.sp. hordei; EG).

Этот тест является непосредственным терапевтическим испытанием с использованием опрыскивания листвы. Листву ячменных сеянцев (су Golden Promise) инокулировали путем посыпания конидием мучнистой росы за день до обработки испытуемым соединением. Инокулированные растения перед обработкой выдерживали в течение ночи в условиях температуры и влажности теплицы. Далее растения опрыскивали испытуемым соединением в концентрации 1000 ч./млн. с использованием автоматизированного опрыскивателя, описанного в разделе (a). После сушки растения возвращали на семь дней в помещение с температурой 20 - 25^oC и умеренной влажностью, после чего производили оценку. Такая оценка основывалась на определении процента площади листьев, покрытых споруляцией, в сравнении с соответствующим значением на листьях контрольных растений.

(f) Активность в отношении бурой ржавчины пшеницы (Puccinia recondita; PR).

Этот тест представляет собой прямое защитное испытание с использованием метода опрыскивания листвы. Сеянцы пшеницы (су Ayalon) проращивали до стадии 1-1,5 листа. Затем растения опрыскивали испытуемым соединением с концентрацией 1000 ч./млн. с использованием автоматического распылителя, описанного в разделе (a). Испытуемые соединения применяли в виде растворов или суспензий в смеси ацетона и воды (50:50 об./об.), содержащей 0,04% поверхностно-активного агента ("ТВИН" 20 торговое наименование). Через 18-24 ч после обработки сеянцы инокулировали путем опрыскивания растений со всех сторон водной суспензией спор, содержащей 10⁵ спор/мл. В течение 18 ч после инокулирования растения выдерживали в условиях высокой влажности при 20 - 22^oC. После этого растения выдерживали в тепличных условиях, т.е. при умеренной относительной влажности и 20^oC. Степень заболевания оценивали через 10 дн после инокулирования, основываясь на процентной доле площади растения покрытой спорулирующей массой в сравнении с соответствующей величиной у контрольных растений.

(g) Активность в отношении пирикуляриоза рисовых листьев (Pyricularia oryzae; PO)
Этот тест представляет собой непосредственное терапевтическое испытание с использованием метода опрыскивания листвы. Листья рисовых сеянцев (су Aichiaishi около 30 сеянцев на чашу) опрыскивали водной суспензией, содержащей 10⁵ спор/мл за 20-24 ч до обработки испытуемым соединением. Инокулированные растения выдерживали в течение ночи в условиях высокой влажности и затем после высыхания опрыскивали испытуемым соединением с концентрацией 1000 ч. /млн. с использованием автоматического опрыскивателя, описанного в разделе (a). После обработки растения выдерживали в условиях высокой влажности при 25 30^oC. Оценку действия проводили через 4 5 дн после обработки и такая оценка основывалась на плотности некротических повреждений в расчете на лист в сравнении с контрольными растениями.

(h) Активность в отношении ранней гнили помидор (Alternaria solani; AS).

Этот тест позволяет измерить контактную профилактическую активность испытуемых соединений применяемых путем опрыскивания листвы. Томатные сеянцы (су Outdoor Girl) выращивали до стадии образования второго настоящего листа. Растения подвергали обработке с использованием автоматического распылителя, описанного в разделе (a). Испытуемые соединения применяли в виде растворов или суспензий в смеси ацетона с водой (50:50 об./об. содержащей 0,04% поверхностно-активного агента ("ТВИН 20" торговое наименование). Через день после обработки сеянцы инокулировали путем опрыскивания верхних поверхностей листьев суспензией A.Solani конидия, содержащей 10⁴ спор/мл. В течение четырех дней после инокулирования растения во влажном состоянии выдерживали в условиях влажности при 21^oC. Развитие болезни оценивали через четыре дня после инокулирования, основываясь на процентной части площади поверхности листьев покрытой повреждениями.

(I) Активность против глазковой пятнистости пшеницы in vitro (Psendocercosporella herpotrichoides; PHI)
В этом тесте измеряется in vitro активность соединений изобретения в отношении грибков, вызывающих глазковую пятнистость пшеницы. Испытуемое соединение растворяли или суспендировали в ацетоне и добавляли в расплавленный Картофельный Декстрозный Агар половинной крепости до конечной концентрации испытуемого соединения 100 ч./млн и ацетона-3,5% После затвердевания агара пластины инокулировали плитками агар/мицелия диаметром 6 мм, взятыми из 14-дневной культуры P.herpotrichoides. Пластины инкубировали при 20^oC в течение 12 дн и измеряли радиальный рост от инокуляционной плитки.

(j) Активность в отношении Fusarium in vitro (Fusarium culmorum; FSI).

В этот тесте измеряли in vitro активность соединений изобретения в отношении разновидностей Fusarium, вызывающих гниль стеблей и корней. Испытуемое соединение растворяли или суспендировали в ацетоне и добавляли в расплавленный картофель-декстрозный агар половинной крепости до конечной концентрации испытуемого соединения 100 ч./млн и ацетона 3,5% После затвердевания агара пластины инокулировали плитками агара и мицелия диаметром 6 мм, взятыми из 7-дневной культуры Fusarium sp. Пластины инкубировали в течение пяти дней при 20^oC и измеряли радиальный рост от плиток.

Степень контроля заболевания во всех приведенных выше тестах выражали в виде оценки в сравнении с необработанным контролем или с контрольным экземпляром растения, опрысканного разбавителем, в соответствии со следующими критериями:
0 менее, чем 50% контроль заболевания
1 50 80% контроль заболевания
2 более, чем 80% контроль заболевания
Результаты таких тестов представлены в табл. 2.

Пример 89.

Приготовление фунгицидной концентрированной эмульсионной композиции, представлено в табл. 3.

Циклогексан и N-(4-хлорбензил)-4-фенилпиперидин взвешивают в контейнере из нержавеющей стали и перемешивают с растворителем до растворения пиперидинового соединения. Tensiofix^* X10 добавляют в растворитель при перемешивании. После 10 мин перемешивания добавляют N-метилпирролидон. Получают гомогенизированный концентрированный раствор, содержащий 20% в/в активного ингредиента и имеющий плотность около 1.02 г/мл.

Использование: в сельском хозяйстве в качестве фунгицида. Сущность изобретения: продукты - производные пиперидина формулы I, где R - фенил, R¹ - фенил, замещенный одним или более атомов галогена, R² и R³ независимо выбирают из водорода и C₁-C₄-алкила, m=1, или их кислотно-аддитивные соли. Реагент I - соединение формулы 2. Реагент 2 - соединение формулы X-(CH²R³)m-R¹. Условия реакции: в среде органического растворителя при нагревании. 4с. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

р

1. Фунгицидная композиция, включающая активный ингредиент производное фенилпиперидина и носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного фенилпиперидина она содержит соединение формулы I

где R фенил;
R¹ C₂ C₄-алкенил, замещенный фенилом, циклогексил, нафтил, пиридил, галоидфенилтиазолил, фенил, замещенный однократно заместителями, выбранными из атомов галогена, NO₂, CN, C₁ C₄- алкила, CF₃, C₁ C₄-алкокси, С₁ С₄-алкоксикарбонила, фенила, двукратно атомами галогена;
R² водород, С₁ С₄-алкил, фенил;
R³ водород;
m 1,
или его кислотно-аддитивную соль в эффективном количестве. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве производного фенилпиперидина она содержит соединение формулы I, где R² и R³ - водород. 3. Композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит поверхностно-активный агент. 4. Производные пиперидина общей формулы

где R фенил;
R¹ фенил, замещенный одним или более атомов галогена;
R² и R³ независимо водород и С₁ С₄-алкил;
m 1,
или их кислотно-аддитивные соли. 5. Способ получения соединений формулы I по п. 4, отличающийся тем, что пиперидин формулы

подвергают взаимодействию с соединением формулы
X (CR²R³)_m R¹,
где R, R¹, R², R³ и m имеют значения, указанные в п.4;
X удаляемая группа,
с последующим выделением продукта или, при желании, обработкой его кислотой с получением его кислотно-аддитивной соли. 6. Способ борьбы с грибами в очаге поражения путем обработки его композицией, включающей активный ингредиент производное фенилпиперидина и носитель, отличающийся тем, что в композиции в качестве производного фенилпиперидина используют соединение формулы I по п.1 в количестве 100 1000 ppm. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что очаг поражения включает растения, подверженные грибковым заболеваниям. 8. Соединения по п. 4, обладающие фунгицидной активностью.