СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ТОКСИКОЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/435 A61K31/435 A61K35/78 

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, интенсивной терапии.

Проведенными исследования по патентной и научно-медицинской литературе выявлен ряд лекарственных средств для коррекции нарушений реологических свойств крови в целом: гемодез, альбумин, реополиглюкин, маннитол, гепарин, дезагреганты и антигистаминные препараты (Головин Г.В. и др. Корреляция реологических свойств крови в трансфузиологии /Г.В.Головин, И.В.Дуткевич, А. Г. Шапкин и др. //Вестник хирургии им. Грекова,1986, N 11, с. 129-133; Карабанов Г. Н. Инченко К.С. Деформируемость эритроцитов в клиническом аспекте //Вестник хирургии, 1986, N12, -с. 99-103; Нейнов Г.Н. Изменения проницаемости стенки кровеносных капилляров и их коррекции при гнойно-септических заболеваниях у детей. //Педиатрия, 1987, N 8, с. 61-64; Папаян А.В. Цыбулькин Э.К. Острые токсикозы в раннем детском возрасте. Л. Медицина, 1984).

В последние годы с целью коррекции сосудистых нарушений при различных заболеваниях взрослых широко используется кавинтон. В частности, исследованиями Бурцева Е.М. Атаманюк Э.Д. //Эндоваскулярная (катетерная) терапия. М. 1979, с. 116-117; Е.М.Бурцев, Л.А.Усов, Э.Д.Атаманюк, Л.Г.Миллер //Журнал невропатологии и психиатрии. 1983, N 1, с. 59-66 применяется длительная катетерная эндоваскулярная терапия кавинтоном ишемического инсульта. Авторы доказывают, что максимальный эффект от терапии кавинтоном достигается в первые три дня болезни.

Известно, что под действием кавинтона улучшается кровоснабжение мозга за счет угнетения агрегации и адгезии тромбоцитов, улучшения деформируемости эритроцитов (Бурцев Е.М. Тургитов А.И. О лечебном эффекте кавинтона при хронической недостаточности мозгового кровообращения //Журнал невропатологии и психиатрии, 1985, N 1, с. 53-56; Шиляев Р.Р. и др. Применение кавинтона и пирацетама в интенсивной терапии осложненных форм пневмонии у детей /Р.Р. Шиляев, В. В.Чемоданов, С.В.Шибаев и др.// Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", 1-й: Тез. докл. М. 1992, N 473). К тому же, как считает Габриэлян Э.С. (Роль лейкоцитов в гематовазальной регуляции кровообращения //Бюл. эксперим. биологии и медицины,1989, N 6, с. 660-662), кавинтон является ингибитором фосфодиэстераз. [1]
Целью изобретения является предупреждение развития витальных осложнений, инвалидизации и сокращение сроков пребывания детей с инфекционным токсикозом в отделении интенсивной терапии. Поставленная цель достигается путем использования в качестве средства, корригирующего реологические нарушения, кавинтона.

Теоретическим обоснованием данного способа является следующее.

При инфекционном токсикозе у детей раннего возраста значительным изменениям подвержены многие параметры, определяющие гомеостаз организма. При этом особенно чувствительной к переменам условий внутренней среды является лейкоцитарная клетка. Так считается, что нейтрофилы крови полностью заменяются каждые 10 ч, и все сдвиги, которые наметились за этот период, будут зафиксированы клетками, вновь пришедшими в кровяное русло (Маянский А.Н. Патогенетические аспекты нейтрофилзависимых реакций //Патол. физиология и экспер. терапия, 1989, вып.6, с. 66-72).

При инфекционном токсикозе лейкоцитарные клетки таким образом изменяют свои структурно-функциональные параметры, что они по своей сути являются функционально-невыгодными для обеспечения реологии крови и микроциркуляции, ухудшая течение патологического процесса в первые 3 дня.

В первый день отмечается снижение деформирующей способности клеток, причем нейтрофил является более ригидной клеткой, чем лимфоцит, но уже на второй день пластичность лимфоцитарных клеток снижается до минимального для них уровня.

Токсические стимулы с первых суток активируют выработку лимфоцитами лимфокинов с максимумом на 2 день, оказывая значительное влияние на реологические и противовоспалительные свойства нейтрофилов.

С 3 дня влияние лейкоцитов на терминальный кровоток ослабевает и в них начинают превалировать структурные перестройки, позволяющие клеткам более активно участвовать в реакциях острого воспаления. Последующие дни лейкоцитарные клетки выполняют свои специфические функции.

Учитывая тот факт, что при токсикозе наблюдаются существенные нарушения структурно-функциональных показателей лейкоцитов особенно в первые 3 сут экстремального состояния, важно установить оптимальный лекарственный препарат, способствующий устранению реологических расстройств как нейтрофилов, так и лимфоцитов.

В качестве средства, корригирующего реологические нарушения лейкоцитов, предлагается кавинтон, способный улучшить пластичность клеток, устранить состояние гиперадгезивности, уменьшить активацию и связанные с ней процессы накопления продуктов ПОЛ в клетках.

Методологически изучение проводилось следующим образом: детям с инфекционным токсикозом назначали кавинтон из расчета 1 мг/кг и вводили на 5%-ном растворе глюкозы внутривенно капельно со скоростью 6-8 капель в минуту. При этом больные не получали других реоактивных препаратов: реополиглюкин, гемодез, курантил, пентоксифиллин в плановом порядке. Клиническое и лабораторное обследование, включавшее изучение показателей деформируемости, адгезии, миграции, повреждения нейтрофилов и лимфоцитов, оценку капилляроскопических изменений проводили до введения и через 30 мин после окончания введения препарата.

У большинства больных с инфекционным токсикозом, в лечении которых применялся раствор кавинтона, до введения препарата состояние расценивалось как тяжелое. Со стороны центральной нервной системы отмечались симптомы общемозговых нарушений в виде возбуждения, сменяющегося вялостью, выраженным двигательным беспокойством, монотонным криком. Изменения периферического кровообращения проявлялись стойким снижением местной температуры конечностей, бледностью, серым колоритом кожи в 1/3 случаев и бледным окрасом с ячеистым фиолетовым рисунком в 2/3 случаев. У 1/3 детей развивался парез кишечника. Клинически определялись признаки сердечной недостаточности: тахикардия (162,9±10,2 удара в минуту), приглушением тонов сердца, смещение печени до 5 см ниже края реберной дуги.

Распираторные нарушения проявлялись учащением дыхания (56,7± 5,5 дыханий в минуту), смешанной одышкой, "кряхтящим" дыханием, периоральным цианозом, участием вспомогательной мускулатуры в акте дыхания. Больным был свойственен полиморфизм физикальных данных (рассеянные сухие и влажные хрипы, мозаичность перкуторных изменений).

После завершения введения кавинтона состояние больных улучшалось и расценивалось как близкое к среднетяжелому. Дети были в сознании, активные. Уменьшались признаки нарушений периферического кровообращения: кожные покровы имели бледную или бледно-розовую окраску, конечности становились теплыми на ощупь. Явлений пареза кишечника не было. Под влиянием кавинтона частота сердечных сокращений урежалась на 10% в сравнении с исходными данными, при аускультации определялись ясные сердечные тоны. Частота дыхания уменьшалась на 20,5%
В ходе лабораторного мониторинга (табл. 1) выявлено, что под действием кавинтона возрастала деформирующая способность нейтрофильных клеток с 0,69±0,03 усл. ед. до 0,86±0,02 усл.ед. (p<0,001). Аналогично вел себя и показатель деформируемости лимфоцитов, возраставший с 0,71±0,03 усл.ед. до введения препарата до 0,86±0,02 усл.ед (p<0,001).

Под действием кавинтона имелась тенденция к снижению показателей адгезии лимфоцитов на 18,8% и 15,9% для нейтрофилов, что является положительным результатом, поскольку уменьшает состояние гиперадгезивности клеток, возвращая клетки к адекватному функциональному состоянию. В то же время, по всей видимости, кавинтон обладает стимулирующим действием на лимфоциты, так как после его применения отмечалось повышение выработки этими клетками лимфокинов (MIF), вызывающих снижение индекса миграции лейкоцитов до 67,1±4.4% (p<0,05).

Данное свойство кавинтона может быть расценено как функционально выгодное, так как снижение миграционной способности нейтрофилов уменьшает возможность выхода ПМЯЛ из русла и повреждения тканей (Mehta S.et al. Neutrophil function ishemic heart disease/S. Mehta, J. Dinerman, P. Mehta et al. //Circulation,199, vol, 79, N 3, р. 549-556).

Под действием кавинтона (табл. 2) отмечена теденция к уменьшению показателя повреждения нейтрофилов, менялся внутриклеточный пейзаж: на фоне снижения количества клеток с вакуолизированным ядром и кариорексисом отмечалось повышение клеток с псевдоподиями и кариолизисом. Показатель же повреждения лимфоцитов не изменялся, оставаясь выше контрольных значений (p<0,05), при этом после лечения исчезали внутриклеточные изменения и прежде всего цитоплазматические вакуоли.

Итак, терапия кавинтоном приводит к стабилизации клеток, что вызывает отчетливый клинический эффект, происходящий на фоне нормализации периферийческого кровотока.

У детей с инфекционным токсикозом, начиная со вторых суток, на фоне терапии кавинтоном отмечена отчетливая положительная динамика капилляроскопической картины, в частности диаметр микрососудов приближался к показателям здоровых детей, увеличивалось число функционирующих капилляров и только единичные из них имели извитую форму. Восстанавливалась скорость кровотока в микрососудах и его гомогенность (определялись лишь единичные клеточные агрегаты). Общий капилляроскопический фон был ясным с удовлетворительно визуализируемой субпапиллярной сетью. Улучшение микроциркуляторных характеристик коррелировало с уменьшением клинических признаков поражения ЦНС, дыхательной и сердечно-сосудиcтой систем. Продолжительность периода развернутых клинических проявлений токсикоза у детей этой группы составила в среднем 2,5 дня.

Тактика лечения кавинтоном состоит из его внутривенного капельного введения в дозе 1 мг/кг/сут в течение первых 3 сут периода развернутых клинических проявлений инфекционного токсикоза.

Клинический пример.

Больной Семен Б. 9 мес. Ребенок от 1 беременности, протекавшей на фоне гестоза I и II половины, угрозы прерывания, многоводия. Роды в 38 недель. Масса ребенка при рождении 3,200 г, длина 51 см.

Голову держит с 2 мес. сидит с 7 мес. первые зубы 8 мес.

На первом году жизни в возрасте 3 мес. ребенок перенес острый бронхит. С рождения на диспансерном наблюдении у невропатолога по поводу перинатальной энцефалопатии.

Настоящее заболевание у ребенка началось с явлений ОРВИ в виде респираторного синдрома (насморка, сухого кашля). В дальнейшем состояние ребенка ухудшилось. Отмечался стойкий подъем температуры тела до 38,8^oC, рвота до 10 раз в сутки, отказ от пищи и воды, вялость. Врачом диагностирован инфекционный токсикоз.

При осмотре в отделении реанимации и интенсивной терапии на вторые сутки инфекционного токсикоза состояние ребенка расценено как тяжелое. Ребенок в сознании, выражено психомоторное возбуждение, мечется в кроватке, монотонный крик. Кожные покровы чистые, бледные с выраженным фиолетовым ячеистым рисунком, гиперестезия кожи. Конечности холодные на ощупь. Цианоз носогубного треугольника. Ригидность затылочных мышц.

Дыхание кряхтящее частота 70 в 1 мин. При перкуссии укорочение в нижних отделах обоих легких. Аускультативно в нижних отделах дыхание ослабленное, выслушивается масса мелкопузырчатых влажных хрипов. Пульс 200 ударов в минуту. Тоны сердца глухие. Живот умеренно вздут, напряжен. Печень выступает на 5 см из-под края реберной дуги, селезенка на 2 см.

Традиционная терапия в виде нейровегетативной блокады (пипольфен), сосудистых препаратов (эуфиллин, никотиновая кислота), инфузионной терапии (поляризующая смесь) позволила добиться лишь некоторой стабилизации состояния.

При лабораторном обследовании выявлено существенное ухудшение структурно-функциональных свойств лейкоцитов. Так, коэффициент деформируемости нейтрофилов составил 0,61 усл.ед. лимфоцитов 0,56 усл.ед. показатель спонтанной адгезии нейтрофилов увеличился до 59,3% лимфоцитов до 88,6% показатель индекса миграции лейкоцитов составил 80% При капилляроскопии ногтевого ложа субпапиллярная сеть не видна, фон мутный, капилляры множественно извитые. Выражен спазм артериол и венул. Количество функционирующих капилляров 3-4 на 1 мм². Кровоток замедленный, прерывистый. Артериовенулярных анастамозов 4 на 10.

Таким образом, активное вовлечение в патологический процесс лейкоцитарных клеток, способствующих, с одной стороны, заклиниванию артериол и их спадению, с другой стороны, их высокая адгезивная способность и миграционная активность, приводит к образованию микротромбов в венулах, повреждению эндотелия, активному выходу плазмы из кровеносного русла и вместе с ней активизированных лейкоцитарных клеток, вызывающих повреждение тканей. Применяемые традиционные средства не оказывают лейкоцитстабилизирующего действия и тем самым не способствуют устранению реологических нарушений, определяющих тяжесть расстройств периферического кровотока.

Включение в план лечения кавинтона в дозе 1 мг/кг внутривенно капельно позволило добиться следующего: состояние ребенка после окончания введения расценивалось как тяжелое. Ребенок в сознании, спит. Кожные покровы бледные, конечности теплые. Дыхание ритмичное с частотой 54 в минуту. Тоны сердца приглушены. Пульс 160 ударов в минуту. Живот мягкий, не вздут. Печень +5 см, селезенка +2 см.

Коэффициент деформируемости нейтрофилов увеличился до 0,89 усл.ед. лимфоцитов 0,84 усл. ед. Показатель спонтанной адгезии нейтрофилов 48,1% лимфоцитов 51,3% Показатель миграции лейкоцитов снизился до 74,5%
При капилляроскопии отмечалась умеренная мутность фона, нормализация тонуса капилляров, количество функционирующих капилляров увеличилось до 7 8 на 1 мм², артериоловенулярных анастомозов 1 на 10, характер кровотока определялся как крупнозернистый, замедленный.

Последующее применение кавинтона в плане лечения позволило перевести ребенка в соматическое отделение на 4 сут инфекционного токсикоза в удовлетворительном состоянии для дальнейшего лечения основного заболевания (пневмонии).

Таким образом, заявляемое средство позволяет проводить целенаправленное терапевтическое воздействие на нейтрофилы и лимфоциты, улучшает реологические параметры клеток, уменьшает степень нарушений микроциркуляции, профилактирует повреждение тканей ПМЯЛ, вышедшими из кровяного русла, что позволяет улучшить исходы, предупредить развитие витальных осложнений и сократить длительность пребывания больного с инфекционным токсикозом в отделении интенсивной терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, интенсивной терапии для лечения инфекционного токсикоза у детей. В качестве средства для лечения инфекционного токсикоза используют кавинтон 1 мг/кг в сутки внутривенно, капельно со скоростью 6 кап/мин. Это предупреждает развитие витальных осложнений, сокращает срок пребывания в отделении интенсивной терапии, снижает инвалидизацию. 2 табл.

Применение кавинтона в качестве средства для лечения инфекционного токсикоза у детей раннего возраста.