СПОСОБ СОЗДАНИЯ ГИПЕРГЛИКЕМИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 1997 года по МПК A61K38/28 A61K31/16 A61K31/245 

Изобретение относится к медицине (онкологии) и физиологии и может быть использовано при терморадиотерапии и химиотерапии злокачественных новообразований, а также в физиологических экспериментах при исследовании регуляции энергетического обмена в режиме свободного поведения.

Известен способ создания гипергликемии (Chideckel E.W. Palmer J. Koerker D. J. Ensinck J. Davidson M.B. Goodner C.J. Somatostatin blockade of the acute and chronic stimuli on the endocrine pancreas and the sequences of this blockade on glucose homeostasis. J. Clinical Investigation v.55, pp. 754 762, 1975; Chalmers R.J. Bloom S.R. Duncan G. et all. The effect of somatostatin on metabolic and hormonal changes during and after exercise. Clinical Endocrinology v. 10, pp. 451 458, 1979), используемый в физиологических экспериментах, при котором гипергликемию создают, вводя любым путем в организм глюкозу. Для продления гипергликемии вводят внутривенно непрерывно соматостатин (полипептид гипоталамуса), с помощью которого подавляют индуцированную глюкозой избыточную секрецию инсулина и тем самым предотвращают гиперинсулинемию и перенапряжение инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Основной недостаток способа заключается в том, что соматостатин (дорогой препарат, в России не производится) имеет очень короткое время полужизни. Поэтому его необходимо вводить непрерывно, что делает практически невозможным проведение физиологических экспериментов в режиме свободного поведения животных.

Гипергликемию можно создавать, вводя вещества, мобилизующие глюкозу (катехоламины) из эндогенных источников гликогена (Cherrington A.D. Fuchs H. Stevenson R.W. Williams P.E. Alberti K. G.M.M. Steiner K.E. Effect of epinefrine on glycogenolysis and gluconeogenesis in conscious overnight fasted dogs. Amer. J. Physiology v. 247, pp. EI37 EI44, 1984), но при этом она бывает слабо выраженной и непродолжительной.

В качестве прототипа известен способ (Жаврид Э.А. Истомин Ю.П. Прохорова В. И. Фурманчук А.В. Фрадкин С.З. Рубанова В.З. Ермилова H.И. Глюкозо-инсулиновая нагрузка как вариант искусственной гипергликемии у крыс с саркомой 45. Экспериментальная онкология в.6, с. 64 67, 1991), при котором гипергликемию создают путем непрерывного двухчасового внутривенного введения 40% -ного раствора глюкозы в дозе 4 г•кг^-1•ч^-1. Для снижения нагрузки на инсулярный аппарат поджелудочной железы вводят инсулин каждые 30 мин в общей дозе 20 ЕД на крысу. При этом уровень глюкозы в крови при ее введении без инсулина составляет 23 29 ммоль/л, с инсулином 8,7 - 10,5 ммоль/л.

Недостатки способа:
непрерывное внутривенное введение глюкозы существенно усложняет проведение основных терапевтических процедур: облучения и прогревания опухоли;
имеется опасность развития серьезного осложнения гипогликемии, являющейся следствием гиперинсулинемии. Гипогликемия может возникнуть в любой момент сочетанного введения инсулина и глюкозы;
в связи с гиперинсулинемией для достижения гипергликемии необходимо вводить большие количества глюкозы, что оказывает существенную нагрузку на организм.

Основной целью предлагаемого изобретения является ослабление реакции инсулярного аппарата на вводимую глюкозу, предотвращение гиперинсулинемии и, таким образом, увеличение продолжительности гипергликемии после однократного введения глюкозы в организм.

Поставленная цель достигается тем, что за 40 50 мин до инъекции глюкозы вводят перорально этамид и нифедипин, за 13 17 мин внутримышечно лидокаин и лазикс и затем внутривенно глюкозу с лидокаином. Препараты вводят в терапевтических дозах (пример 2) с учетом интенсивности основного обмена, сроки их введения определяются фармакодинамикой, зависящей от фармакопейной формы. Они относятся к группам кальциевых блокаторов, диуретиков и локальных анестетиков.

Предварительные испытания показали, что препараты поодиночке и попарно оказывают относительно слабое влияние на скорость снижения концентрации глюкозы в периферической крови после ее внутривенной инъекции (фиг.1). Само по себе введение препаратов без глюкозы не оказывает какого-либо влияния на уровень глюкозы и инсулина в крови.

На фиг.1 показана динамика снижения концентрации глюкозы в периферической крови крыс:
1 при введении глюкозы без препаратов (внутривенном);
2 при введении глюкозы + нифедипина;
3 то же + лазикса;
4 то же + лидокаина;
5 то же + этамида + лидокаина;
6 то же + этамида + нифедипина + лазикса;
7 то же + этамида + нифедипина + лидокаина;
8 то же + этамида + лазикса + лидокаина;
9 то же + этамида + нифедипина + лазикса + лидокаина.

По оси ординат концентрация глюкозы крови, ммоль/л, lg. По оси абсцисс время, мин. Дозы препаратов и глюкозы см. пример 2.

На фиг.2 изменения в содержании глюкозы и инсулина в периферической крови крыс: а при введении глюкозы без препаратов (пример 1), б при введении глюкозы с препаратами, пример 2.

По оси ординат содержание глюкозы , ммоль/л, lg, и инсулина , мкЕД/мл, lg; по оси абсцисс время, мин.

Пример 1. В 10 ч утра крысам-самцам линии Вистар весом 200 250 г вводили натощак внутривенно однократно 30%-ный раствор глюкозы в дозе 3 г/кг. Продолжительность введения составляла 1 2 мин. После чего животных декапитировали в разные сроки под эфирным наркозом, собирали образцы крови и анализировали их на содержание глюкозы (ортотолуидиновым методом) и инсулина (РИА-китом). Полученные результаты представлены на фиг.2а. Они свидетельствуют о том, что:
у животных развивается резкая продолжительная (до 70 мин) гиперинсулинемия;
длительность гипергликемии составляет 27 мин, время полужизни глюкозы - 9 мин;
вследствие более продолжительной (чем гипергликемия) гиперинсулинемии гипергликемическое состояние переходит в гипогликемическое, которое продолжается до 30 мин.

Пример 2. Крысам той же линии, пола и возраста, в то же время суток за 60 минут до инъекции глюкозы вводили перорально через зонд одновременно этамид в дозе 50 мг/кг и нифедипин в дозе 7,5 мг/кг, суспендированные в 1%-ном растворе крахмала. Спустя 40 50 мин ( в среднем 45 мин) животные получали внутримышечно 2% -ный раствор лидокаина в дозе 35 мг/кг и раствор лазикса в дозе 15 мг/кг. Еще через 13 17 мин (в среднем 15 мин) крысам вводил внутривенно глюкозу (3 г/кг) и лидокаин в дозе 15 мг/кг. Затем животных аналогичным образом забивали и анализировали их кровь. Полученные результаты (фиг. 2б) свидетельствуют:
содержание инсулина в крови во время гипергликемии и после нее остается практически на базальном (исходном) уровне;
продолжительность гипергликемии составляет 115 мин, время полужизни глюкозы 37 мин, по сравнению с длительностью гипергликемии в условиях, описанных в примере 1, гипергликемическое состояние в данном примере продлевается более чем в 4 раза;
гипогликемия отсутствует.

Преимуществом предлагаемого способа является:
1. ослабление глюкозной нагрузки на инсулярный аппарат поджелудочной железы, что предотвращает истощение его функции;
2. увеличение продолжительности гипергликемического состояния при использовании сравнительно небольших доз глюкозы, что позволяет осуществлять на фоне этого состояния физиологические эксперименты в режиме свободного проведения исследуемого объекта и упрощает процедуру сочетанных с гипергликемией терморадиотерапии и химиотерапии злокачественных новообразований у животных и людей. Предварительное испытание этого способа в сочетании с термолучевым воздействием на опухоль (саркома MI у крыс) показало гораздо более высокую его эффективность по сравнению с традиционной гипергликемией в том же сочетании;
3. предотвращение тяжелого осложнения гипогликемии. Каких-либо иных осложнений при использовании предлагаемого способа не наблюдалось.

Способ создания гипергликемии при лечении опухолевых заболеваний относится к онкологии и физиологии, может быть использован при терморадиотерапии и химиотерапии злокачественных новообразований, а также в физиологическом эксперименте при исследовании регуляции энергетического обмена в режиме свободного поведения. С помощью предлагаемого способа можно снизить реакцию инсулярного аппарата на вводимую глюкозу, предотвратить гиперинсулинемию и продлить гипергликемию после однократного введения глюкозы в организм. Эффект достигается путем комбинированного введения этамида, нифедипина, лидокаина, лазикса и глюкозы с лидокаином. Препараты вводятся в терапевтических дозах. 2 ил.

Способ создания гипергликемии при лечении злокачественных опухолей введением глюкозы, отличающийся тем, что для продления гипергликемии вводят за 45 мин до инъекции глюкозы перорально этамид и нифедипин, за 15 мин - внутримышечно лидокаин и лазикс и, наконец, однократно внутривенно глюкозу с лидокаином.