Настоящее изобретение относится к некоторым пергидро-IH-пиридо[1,2-а] пиразинам, описываемым формулой (1) и определенных ниже; к фармацевтическим композициям и методам лечения психотических заболеваний с их помощью; а также к некоторым промежуточным соединениям, используемым при их синтезе.
Близкие по структуре пергидро-IH-пиридо[1,2-а]пиразины формулы
где X является N или CH и La представляет один из радикалов группы, включающей пиразол, триазол тетразол или циклический имид, обладают полезной антиксиолитической активностью, как указано Bright и Desal в Международной заявке PCT N WO 90/08144.
Описан ряд соединений, обладающих нейролептической активностью, которые используются при лечении психотических заболеваний. Они включают производные пиперидина формулы
где t обозначает 1 или 2, Ar обозначает нафтил или одну из различных бициклических гетероарильных групп, включающих бензизотиазол, и Xb и Yb вместе с присоединением фенильным кольцом образуют подобную бициклическую гетероарильную группу (Lowe III et al. US Patent 4831031); и соединения формулы
где Q представляет некоторую бициклическую гетероарильную группу, Alk является алкандиилом и X представляет O, S, NH или замещенную NH (Kennis et al. US Patent 4957916).
Настоящее изобретение относится как к рацемическим, так и у оптически активным пергидро-IH-пиридо[1,2-а] пиразинам формулы
или их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты,
где
L и H взятые отдельно, где X является H и L является R(CH2)mCO,
или L и X взятые вместе являются
R обозначает C3-C7 циклоалкил, фенил или норборнил, R1, R2 и R3 каждый независимо обозначает водород или CH3;
Y является O или S;
Y1 является CH2 или S;
Y2 и Y3 обозначают водород, или Y2 и Y3 взяты вместе и являются (CH2)q;
Z являются H или Cl;
m имеет значение 0, 1, 2 или 3;
n имеет значение 1, 2, 3 или 4;
p имеет значения 1 или 2;
q имеет значения 3, 4 или 5;
обозначает связь или отсутствие связи.
В этих соединениях группа, присоединенная в 7- или 8-м положении пиридопиразиновой кольцевой системы, может быть либо в цис, либо в транс положении по отношению к 9a-водороду. Когда заместитель находится в 8-положении, что связано с легкостью получения и обычно большей активностью, предпочтительными являются соединения, в основном, имеющие заместитель в 8-положении и 9a-водород в транс-конфигурации по отношению друг к другу, или, иначе говоря, 8- и 9a-водороды находятся в цис по отношению друг к другу. Предпочтительными значениями Y и Z являются обычно кислород и водород. Когда L и X взяты отдельно, предпочтительным значением X является водород и предпочтительным значением L является R(CH2)mCO, где R является фенилом или (C3-C6) циклоалкилом и m имеет значения 1 или 2. Когда L и X взяты вместе, предпочтительные значения L и X соответствуют вышеуказанному фрагменту формулы (a), в частности, такими соединениями, где Y1 является CH2, p имеет значение 1 и Y2 и Y3 взяты вместе.
Как ясно любому специалисту в этой области, соединения по настоящему изобретению могут существовать как в рацемической, так и в оптически активной форме. Соединения, в которых водородный заместитель, находящийся в 7-положении, является транс по отношению к 9a-водороду, и имеющие абсолютную стереохимическую формулу
обычно более активны, чем энантиомеры (зеркальные изображения). В формуле (1a) стереохимическая структура всегда, без исключения, будет 9aS, тогда как стереохимическая структура в 7-положении будет различной, в зависимости от точного значения n, L и X. Однако, когда n имеет значение 2 в формуле (1a), стереохимическая структура будет всегда неизменно 7S.
Настоящее изобретение относится также к промежуточным продуктам для синтеза соединений формулы (I), описываемых следующей формулой:
где по первой альтернативе B является (C1-C3)алкоксикарбонилом и X1 является C O; или по второй альтернативе X1 является CH2 и B является HOCH2.
Настоящее изобретение легко осуществимо, существует ряд различных приемов, которые являются довольно общими, для применения их при получении данных антипсихотических агентов формулы (I).
Довольно широко используемыми исходными продуктами являются соединения формулы
где n и Y определены выше и D является нуклеофильной, способной к замещению группой, такой как хлор, бром или метансульфонилокси. Последние, так называемые эфиры мезилата, являются предпочтительными, так как они легко образуются из соответствующего спирта, получение которого детально проиллюстрировано ниже. Когда получаемый продукт формулы (I) имеет L и X взятые вместе, этот метод является предпочтительным, так как требуемые нуклеофильные, способные к замещению группы являются обычно легко доступными. Когда L и X взятые вместе образуют имид или циклический сульфонамид, предпочтительными реагентами являются анионные производные соответствующих имидов, например
Когда L и X взятые вместе происходят из простого пиперидинового производного, такого как
обычно используют свободный амин, предпочитая его соответствующей анионной форме. Подобные нуклеофильные реакции замещения обычно проводят при избытке одного из реагентов для того, чтобы заставить эту реакцию второго порядка завершиться в пределах приемлемого промежутка времени. Обычно это бывает избыток наиболее доступно реагента, которым в настоящем случае является обычно анион имина или амин. Реакцию обычно проводят в присутствии по крайней мере одного молярного эквивалента избытка основания для того, чтобы нейтрализовать молярный эквивалент кислоты, образующейся как побочный продукт. Это может быть сам аминный реагент или более сильное основание, относительно на нуклеофильное основание, такое как триэтиламин или 2,6-лутидин. Нуклеофильное замещение проводят обычно в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно таком, который относительно полярен, для того, чтобы растворить реагенты и обеспечить более быструю реакцию. Температура не является решающим фактором, однако обычно она выше уровня комнатной так, чтобы способствовать приемлемой быстрой скорости реакции, но не должна быть столь высокой, чтобы способствовать нежелательным побочным реакциям и разложению.
Спирты, используемые в препаративном методе, легко доступны из соответствующих эфиров цис- и транс-пиперидиндикарбоновых кислот, как это подробно показано в примерах ниже. Такие спирты способны к разделению путем образования диастереомерных эфиров с оптически активными кислотами. Эти эфиры обычно выделяют, например, известными хроматографическими методами. Разделенные диастереомерные эфиры гидролизуют с получением желаемого оптически активного спирта.
Все клинически эффективные антипсихотические агенты тормозят присоединение допамина к D-2 рецепторам и демонтируют функциональный антогонизм вызванного допамином поведения на животных. Хотя стандартные антипсихотические вещества взаимодействуют с широким рядом нейротрансмиттерных рецепторов, их способность блокирования D-2 связывания является единственной активностью, которая показывает высокую степень коррелирования с их оральной клинической дозировкой (Creese et al. Sciences, 192: 481 483, 1976). Полагают, что клинический эффект является результатом действия мезолимбиновой-мезокортиковой атак на форебраин, специфическое ингибирование допаминовой сверхчувствительности, вызванное возрастанием плотности рецептора, как показано в исследованиях post-mortem на мозге больных шизофренией (Lee et al. Nature, 274: 897, 1978).
Соответствующая способность настоящих соединений формулы (I) замещать связывание у D-2-рецепторов была определена согласно стандартной технике радиолигандного гомогенантного связывания, как указано далее. Взрослые крысы линии Sprague-Dawley (3 на испытание) были обезглавлены, мозг быстро отделен и caudafe-putamen была рассечена. Ткань гомогенизировали в 50 объемах ледяного 50 мМ Трис-HCl буфера, содержащего 100 мМ NaCl и мМ MgCl2 и доводили до pH 7,2. Эту смесь дважды центрифугировали при 20000 x г в течение 15 мин каждый раз, всплывший продукт каждый раз отбрасывали, а лепешку суспендировали в свежем буфере до гомогенизации. Конечную лепешку вновь суспендировали в буфере до концентрации 5,6 мг/мл. Суспензия ткани затем добавлялась в трубки, содержащие определенную концентрацию 3H-спироперидола /0,2 нМ/ и различные концентрации исследуемого лекарства. Другие трубки содержали только буфер /"полный"/ или насыщенную концентрацию /+/бутакламола /10мМ "пустой"/. Трубки /конечный объем 1,0 мл/ инкубировали при 37oC в течение 15 мин, затем быстро отфильтровывали под вакуумом через фильтр со стеклянными волокнами и промывали 12 мл ледяного буфера в харвестере клеток Брандела. Фильтры затем отделяли и подсчитывали в сцинтилляторном счетчике, используя 5 мл сцинтилляционной жидкости Beckman Readysafe. Полученные расчеты использованы затем для определения IC50, или экстраполированной концентрации исследуемого лекарства, необходимой для ингибирования связывания наполовину для каждого исследуемого соединения. /Метод Leysen et al. Biochemical Pharuacology, 27: 307-316 /1978/.
Антипсихотическая активность настоящих соединений показана также на нейролептической активности с использованием методов, основных на стандартных приемах. По одному методу взрослые крысы линии Sprague-Dawley предварительно обрабатываются подходящими дозами испытуемого соединения путем подкожных инъекций. Спустя полчаса всем крысам вводят внутрижелудочно 1 мг/кг гидрохлорида апоморфина, растворенного в 0,1% растворе аскорбата. Крысы имеют поведенческий коэффициент, согласно следующей стандартной шкале, через 5, 15, 25, 35 и 45 мин после апоморфиновой инъекции: 0 настороженные, но неподвижные, 1 двигающиеся в клетке, 2 прерывисто фыркающее сопящее поведение, 3= продолжительное фырканье с прерывистыми движениями рта и 4 продолжительное облизывание и жевательные движения. Соединения с нейролептической активностью будут понижать полную стандартную оценку групп, подвергнутых обработке лекарством, относительно необработанных контрольных крыс, в зависимости от их /соединений/ антагонистической силы воздействия на допаминовый рецептор.
Биологическая активность соединений по настоящему изобретению делает их полезными для лечения психотических заболеваний у людей. Например, эти соединения используются при лечении психотических заболеваний шизофренического типа, в частности соединения полезны для избавления или улучшения таких симптомов, как тревога, волнение, чрезмерная агрессивность, напряжение и общественная или эмоциональная замкнутость у психотических пациентов.
Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль назначается больному как индивидуально, так и в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в виде фармацевтической композиции, в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Эти соединения назначаются орально или парентерально. Парентеральное назначение включает в себя особенно внутривенное и внутримышечное введение. Кроме того, в фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, весовое отношение активного ингредиента, к носителю будет нормальным от 1:6 до 2:1, и предпочтительно 1:4 до 1:1. Однако в некоторых случаях выбранное соотношение зависит от растворимости активного компонента, необходимой дозировки и определенного метода лечения.
Для орального использования нейролептического агента по настоящему изобретению соединения назначаются, например, в форме таблеток или капсул, или в виде водных растворов или суспензий. В случае таблеток для орального применения носитель, который может быть использован, включает лактозу и кукурузный крахмал, а также могут быть добавлены смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для орального введения в виде капсул используемыми разбавителями являются лактоза и высушенный кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для орального применения, активный ингредиент может быть соединен с эмульгирующими или суспендирующими агентами. Если желательно, могут быть добавлены некоторые подслащивающие или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного и внутривенного применения могут быть приготовлены стерильные растворы активного ингредиента, а pH растворов устанавливается подходящим и буферируется. Для внутреннего применения контролируется общая концентрация растворов для получения изотонического препарата.
Когда агент по настоящему изобретению используется для лечения психотического заболевания на человеке, дневная дозировка обычно определяется предписанием врача. Однако доза будет варьироваться в зависимости от возраста, веса и восприимчивости индивидуального пациента, а также степени симптомов у пациента. Однако в большинстве примеров эффективное количество для лечения психотического заболевания будет составлять дневную дозу от около 1 до 500 мг, предпочтительно около 5 до 100 мг, в единичной или раздробленной дозе, орально или парентерально. В некоторых случаях может быть необходимым использовать дозировку и выше этих ограничений.
Следующие примеры предусмотрены исключительно с целью дальнейшей иллюстрации. Используемая здесь номенклатура, включающая обозначения относительной стереохимии /R*, S */ и абсолютной стереохимии /R, S/, находится в соответствии с Rigaudi et al. IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York.
Пример 1
Рацемический диметил транс-1-(2-фталимидо)-этил/пипоридин -1,5-дикарбоксилат
К хорошо перемешиваемой двухфазной смеси, содержащей карбонат натрия /500 г, 4,72 моль/ в воде /3 л/ и транс-2,5-пиперидин дикарбоксилат диметиловый эфир гидрохлорид /280 г, 1,18 моль/ в метиленхлориде /4,5 л/, добавляют постоянным потоком раствор 2-фталимидоэтил трифталат /417 г, 1,29 моль/ в метиленхлориде /3 л/ в течение более 3-часового периода. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют свежим метиленхлоридом /3 л/. Объединенные органические экстракты промывают водой /3 л/, затем рассолом /3 л/, высушивают над безводным сульфатом магния и, наконец, концентрируют в вакууме до твердого остатка. Весь остаток растирают в порошок при кипячении с обратным холодильником в эфире /3 л/ при энергичном перемешивании в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливают в гексан /3 л/ и полученную смесь перемешивают в течение 18 ч. Полученный бесцветный осадок собирают фильтрацией, а лепешку, остающуюся на фильтре, промывают гексаном /1 л/. Высушивание в вакууме дает 437,3 г /выход 99,1%/ указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта. TCX Rf (этилацетат/метиленхлорид 1:1 по объему, обрызгивание йодоплатинатом) 0,5.
Пример 2
Рацемический метод (7R*, 9aS*) 4, 6, 7, 8, 9a-гексагидро-2H,3H-пиридо/1,2-а/-пиразин-1-он-7-карбоксилат
К хорошо перемешиваемой суспензии указанного в заголовке примера 1 соединения /194 г, 0,52 моль/ в метаноле /3 л/ добавляют гидразин моногидрат /57,1 г, 1,14 моль/. Реакционную смесь затем перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Добавляют метиленхлорид /2 л/ и полученную смесь энергично перемешивают в течение 1 ч. Образующийся белый осадок отфильтровывают, а перед тем как растереть в порошок, лепешку на фильтре промывают метиленхлоридом /1 л/. Концентрирование фильтрата в вакууме дает бесцветный осадок, который гранулируют и затем энергично перемешивают при кипячении с обратным холодильником в метиленхлориде /3 л/ в течение 10 мин. Охлажденную смесь отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения /выход 89,4 г, 81,6%/ в виде твердого продукта цвета слоновой кости, TCX Pf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) 0,38.
Пример 3
Рацемический /7R*, 9aS*/-пергидро-7-(гидроксиметил)-1H-пиридо-[1,2-a] пиразин
К перемешиваемой взвеси амидоэфира, указанного в названии примера 2 /244 г, 1,15 моль/ в безводном тетрагидрофуране /ТГФ, 5,5 л/ прибавляют по каплям в токе азота 1,0 М раствор литийалюминийгидрата /2,33 л, 2,33 моль/, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40oC. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После осторожного добавления по каплям воды /90 мл/ к реакции (охлаждение до комнатной температуры) последующего добавления 15% -ного водного гидроксида натрия /90 мл/ и в заключение еще воды /270 мл/ смесь перемешивают в течение 1 ч. Нерастворимые неорганические соли отделяют фильтрацией, а полученный фильтрат концентрируют в вакууме и получают легкий желтый твердый остаток /выход 179,4 г, 90,6%/, достаточно чистый для использования в следующей стадии без дополнительной очистки. TCX Rf (метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак 3 1 0,1 по объему; обрызгивание йодопластиатом) 0,19.
Пример 4
Рацемический /7R*, 9aS*/-2- (бензо[d] изоксазол-3-ил)-пергидро-7-(гидроксиметил)-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Перемешиваемый раствор спиртоамида, указанного в заголовке примера 3 /179,4 г, 1,05 моль/, 3-хлор-1,2-бензо[d]изоксазол /194,2 г, 1,26 моль/ и 1,8-диазабицикло/5,4,0/ундец-7-ена /ДБУ, 197,9 г, 1,30 моль/ в пиридине /400 мл/ нагревают при 100oC в течение 18 ч. После охлаждения до 35oC добавляют воду /3 л/, метиленхлорид /2,5 л/ и, наконец, насыщенный водный раствор карбоната натрия /2 л/, а полученную двухфазную смесь энергично перемешивают в течение 3 ч. Рыжевато-коричневый твердый осадок, образовавшийся во время перемешивания, отфильтровывают, лепешку на фильтре промывают сначала водой и затем гексаном /по 1 л каждого/ прежде чем высушить в вакууме. Растирание в порошок всего образца /216 г/ с изопропиловым спиртом /630 мл/ с последующей фильтрацией и высушиванием в вакууме дает представленное в заголовке соединение /выход 154,5 г, 51%/ в виде легкого рыжевато-коричневого порошка, достаточно чистого для использования в следующей стадии без дополнительной очистки. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9 1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) 0,50. 13C ЯМР (CDCl3) дельта (164.0, 161.1, 129.5, 122.3, 122.1, 116.2, 110.5, 66.3, 60.3, 58.7, 54.3, 53.7, 48.3, 39.1, 29.0, 26.7.
Пример 5
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)-пергидро-7-(метансульфонилоксиметил)-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
К холодной /5oC/ и перемешиваемой суспензии спирта, указанного в заголовке примера 4 /154,0 г 0,54 моль/, и триэтиламина /81,76 мл, 59,6 г, 0,589 моль/ в метиленхлориде /3 л/ добавляют по каплям раствор метансульфонилхлорида /43,55 мл, 64,5 г, 0,563 моль/ в метиленхлориде /350 мл/ в течение более 30 мин. Контроль с помощью ТСХ (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) реакционной смеси после дополнительного получасового перемешивания свидетельствует о не полном завершении реакции. Полностью реакция осуществляется в течении 1/2 ч после добавления второй порции триэтиламина /8,23 мл, 6,0 г, 59,3 ммоль/ и метансульфонилхлорида /4,32 мл, 6,4 г, 55,9 ммоль/, добавленного по каплям в растворе метиленхлорида /20 мл/. Добавляют воду /3 л/ и метиленхлорид /1,5 л/ и двухфазную смесь энергично перемешивают перед тем, как разделить органическую и водную фазы. Водную часть затем экстрагируют свежим метиленхлоридом /1,5 л/. Органические экстракты затем объединяют, промывают рассолом /дважды по 2 литровым порциям/ и высушивают над безводным сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме дает рыжевато-коричневый твердый продукт /178,0 г, 90,2% выход/ TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом): 0,24. MC m/z 365,1 (M, C17H23N3O4S).
13C ЯМР (CDCl3) дельта 164.0, 160.9, 129.6, 122.4, 122.1, 116.0, 110.5, 71.9, 59.9, 57.7, 54.0, 53.3, 48.1, 37.4, 35.9, 28.4, 26.2.
Пример 6
Рацемический (7S*, 9аS*)-2-(бензо[d] изосказол-3-ил)-7-(цианометил)пергидро-IH-пиридо/1,2-а/пиразин
Перемешиваемый раствор мезилата, указанного в заголовке примера 5 /177,5 г, 0,486 моль/ и цианида натрия /35,7 г, 0,729 моль/в N,N-диметилформамиде /3,0 л/ нагревают при 110oC в течении 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме, полученный рыжевато-коричневый твердый остаток растворяют в водно-метиленхлоридной /2,5 л каждого/ двухфазной смеси, pH хорошо перемешиваемой смеси устанавливают 10 /насыщенный водный раствор карбоната натрия/. Затем слои разделяют и водную фазу экстрагируют порцией свежеперегнанного метиленхлорида /1,5 л/. Объединенные органические экстракты промывают рассолом /две 1-литровые порции/, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого осадка /выход 137,3 г, 95,3%/. TCX Rf (этилацетат/гексан 1 1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) 0,20.
13C (CDCl3) дельта 164.0, 161. 129.6, 122.4, 122.0, 117.9, 116.0, 110.5, 59.9, 59.5, 53.9, 53.3, 48.1, 32.9, 29.6, 28.7, 22.1. В этом продукте 7,9а водороды все еще транс.
Тем же способом мезилат продукта, указанного в заголовке примера 24, преобразуют в соответствующий нитрил, рацемический /7R*, 9аS* /-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)-7-(3-цианопропил)пергидро-IH-пиридо[1,2-а]пиразин, также имеющий 7 и 9а водороды в положении транс.
Пример 7
Рацемический /7S*, 9аS*/-7-(2-аминоэтил)-2-(бензо [d] изоксазол-3-ил)пергидро-IH-пиридо[1,2-а]пиразин
К перемешиваемому нитрилу, указанному в заголовке примера 6, /136,9 г, 0,462 моль/ в безводном тетрагидрофуране /3,5 л/ добавляют по каплям 1,0 М раствора литийалюминийгида /ЛАГ/ в тетрагидрофуране /693 мл, 0,693 моль/ в течение 1 ч. Реакционную смесь кипятят с обратным кипятильником в течение 6 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и, наконец, погашают осторожным добавлением по каплям воды/тетрагидрофурана (26 мл и 30 мл соответственно), 15% -ного водного раствора гидроксида натрия /26 мл/ и воды /80 мл/. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Добавляют безводный сульфат натрия /400 г/ и отфильтровывают неорганические соли. Лепешку на фильтре промывают тетрагидрофураном /800 мл/и метиленхлоридом /1 л/. Промывание жидкости объединяют с фильтратом, полученный раствор концентрируют в вакууме с получением представленного в заголовке соединения в виде желтого твердого продукта /выход 131,9 г, 95%/. TCX Rf (метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак 9 1 0,1 по объему; обрызгивание йодплатинатом):0,28.
13C ЯМР/CDCl3/ дельта 164.0, 161.1, 129.4, 122.2, 122.1, 116.2, 110.4, 61.7, 60.2, 54.2, 53.8, 48.3, 39.7, 38.7, 33.9, 30.7, 29.4.
Тем же способом 3-дианопропилзамещенный продукт предшествующего примера преобразуют в соответствующее 4-аминобутилпроизводное, которое обратно преобразуют в соответствующие имидные производные способами по примерам 10 - 12.
Пример 8
Оптически активный /7S, 9aS/-7-(2-аминоэтил)-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-IH-пиридо[1,2-а]пиразин
Рацемический амин, указанный в заголовке примера 7 /131,5 г, 0,438 моль/ растворяют в этаноле /2,4 л/ при кипячении с обратным холодильником. Добавляют -/+/- миндальную кислоту /66,6 г, 0,438 моль/, получая прозрачный раствор, которому дают остыть и оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Бесцветный кристаллический осадок отфильтровывают, лепешку промывают дважды порциями по 300 мл диэтилового эфира. Высушивание в вакууме дает 92,6 г бесцветной кристаллической /частично разрушенные/ соли т. пл. 205 210oC. Весь образец затем кипятят с обратным холодильником в этаноле /1,8 л в течение 1 ч, получая раствор-суспензию, которую отфильтровывают после того, как дают ей охладиться до комнатной температуры. Промывают лепешку на фильтре двумя 300 мл порциями диэтилового эфира, и далее высушивание в вакууме дает 75,6 г бесцветной кристаллической соли: т.пл. 214 217oC, которую затем подвергают оптическому разделению и выделению 2S, 9aS /-/ -энантиомера в виде его соли -/+/- миндальной кислоты. Вновь весь образец кипятят с обратным холодильником в этаноле (1,0 л) в течение 0,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 18 ч фильтрование с последующими промывками лепешки на фильтре эфиром и высушиванием в вакууме дают 66,3 г бесцветных кристаллов; т.пл. 216 218oC. Только что описанную процедуру кристаллизации с использованием 1 л этанола в качестве растворителя для кристаллизации повторяют еще пять раз с получением 45,1 г разделенной соли -/+/- миндальной кислоты 7S, 9aS-/-/-энантиомера; т.пл. 223 224oC. Весь образец растворяют в двухфазной смеси метиленхлорид (2,5 л) / вода (1,4 л) с доведением pH до 9 (насыщенный водный раствор карбоната натрия). Слои разделяют и водную часть экстрагируют 2 л свежего метиленхлорида. Концентрирование в вакууме высушенных безводным сульфатом натрия объединенных органических экстрактов дает указанное в заголовке соединение, имеющее 7,9а-водородные заместители в транс-положении (выход 29,9 г, 45,4%) в виде бесцветного аморфного продукта. [α]
Оптическое разделение рацемического /±/-амина до настоящего 7S,9aS-/-/-амина подтверждено сравнительным исследованием 19F ЯМР их хирального амидного производного Мошера с соответствующими производными 7R, 9aR-/+/- пары (продукт примера 9). Отдельное исследование кристаллической дифракции X-лучей указанного производного амида Мошера установило абсолютно идентичную стереохимию с представленными в заголовке примера 9 и настоящим продуктами.
Пример 9
Оптически активный /7R, 9aR/-7-(2-аминоэтил) -2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-IH-пиридо[1,2-a]пиразин
Раствор указанного в заголовке примера 7 рацемического амина /1,40 г, 3,79 ммоль/ и R -/-/- миндальной кислоты /577 мг, 3,79 ммоль/ в этаноле /24 мл/ оставляют стоять при комнатной температуре в течение 18 ч, в течение этого времени образуется тяжелая кристаллическая масса. Кристаллическая твердая масса отфильтровывается, промывается диэтиловым эфиром и высушивается в вакууме /270 мг/. Весь образец растворяют в горячем этаноле /5 мл/. Раствор концентрируют в вакууме до объема 4 мл и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 18 ч до полной кристаллизации. Кристаллическую массу отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме с получением соли R-/-/-миндальной кислоты представленного 7R,9aR-/+/-амина, 107 мг /выход 12,5%/; т. пл. 218 222oC; [α]
Весь образец растворяют в хорошо перемешиваемой метиленхлоридной /водной (8 мл и 4 мл соответственно) смеси с установлением pH 9,5 (насыщенный водный раствор карбоната натрия). Отделенный органический экстракт промывают равным объемом воды, сушат /безводный сульфат натрия/ и концентрируют в вакууме с получением разделенного правовращающего амина /51 мл, 7,3% полный выход/ в виде бесцветного аморфного твердого продукта. TCX Rf (метиленхлорид/метанол/ концентрированный водный раствор аммиака 9 1 0,1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) 0,28; [α]
Пример 10
Совокупный метод А
Рацемический /7S*, 9aS * /-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)-пергидро-7-(2-(3,3-тетраметиленглутаримидо)-этил)-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Смесь, содержащую рацемический амин, указанный в заголовке примера 7, /465 мг, 1,54 моль/ и 3,3-тетраметиленглутаровый альдегид /290 мг, 1,70 ммоль, Aldrich Chemical Co/. В ксилолах (6 мл, уровень кипения 139 - 144oC)интенсивно кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Ксилольный раствор осторожно декантируют от нерастворимой смолы, образовавшейся в процессе реакции; и смолу затем полностью экстрагируют со свежей порцией ксилола /4 мл/. Объединенные ксилольные порции концентрируют в вакууме до масла /0,65 г/. Флэш хроматография всего образца (20 г силикагеля, 32 63 меш; элюирование сначала этилацетатом / гексаном 1:1; снижение содержания гексана в элюирующей системе в процессе хроматографирования, приводящее к элюированию чистым этилацетатом при завершении) дает указанное в заголовке соединение /выход 75 мг, 10,8%/ в виде бесцветного аморфного твердого продукта. TCX Rf (элюирование этилацетатом, обрызгивание перманганатом калия): 0,25.
Пример 11
Совокупный метод B
Рацемический /7S*, 9aS* /2 -(бензо[d]изоксазол-3-ил)-пергидро-7-(2-(3,3-триметиленглутаримидо)-этил)-1H-пиридо[1,2 -a]пиразин
Смесь, содержащую рацемический амин по примеру 7 /98 мг, 0,326 ммоль/ и 3,3-тетраметиленглутаровый ангидрид /55 мг, 0,359 ммоль/ в "ксилолах" (4,0 мл, уровень кипения 139 144oC), перемешивают и нагревают при 150oC в течение 15 мин. Ксилольный растворитель осторожно удаляют в вакууме /имеет место значительное вспенивание/ с получением сырого нециклизованного промежуточного продукта, кислотоамида в виде янтарного твердого продукта. Проводят дегидратную циклизацию всего образца в уксусном ангидриде /1,0 мл/ путем нагревания реакционной смеси при 100 110oC в течение 2,5 ч. Концентрирование смеси в вакууме дает твердый остаток, который кристаллизуют из изопропанола с получением 48,0 мг /выход 33,7%/ указанного в заголовке соединения: т. пл. 163,9 165,3oC 13C ЯМР (CDCl3) дельта 171.7, 164.0, 161.0, 129.5, 122.2(2), 116.0, 110.5, 61.3, 60.2, 54.2, 53.7, 48.2, 44.9, 37.4, 35.1, 34.7, 31.1, 32.1, 30.4, 29.3, 14.7.
Пример 12.
Совокупный метод B
Оптически активный /7S, 9aS/-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-7-(2-3,3-тетраметиленглутаримидо)-этил)-1H-пиридо[1,2-а] пиразин
Смесь, содержащую 7S, 9aS(- (-) -амин, указанный в заголовке примера 8, /1,53 г, 5,09 ммоль/ и 3,3-тетраметиленглутаровый ангидрид /0,94 г, 5,59 ммоль, Aldrich Chemical Co/ в ксилолах /60 мл, уровень кипения 139 - 144oC/ перемешивают и нагревают при 150oC в течение 15 мин. Ксилолы осторожно удаляют в вакууме /имеет место значительное вспенивание/ с получением сырого нециклизованного амида кислоты в виде янтарного твердого продукта [TCX Rf (метиленхлорид/ метанол 9:1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) 0,45] достаточно чистого для получения имида без очистки. Весь образец перемешивают и нагревают в уксусном ангидриде /42 мл/ при 100 - 110oC в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением твердого остатка, который размельчают в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорид/вода /60 мл и 50 мл соответственно/ при установлении pH 9,5 /насыщенный водный раствор карбоната натрия/. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с равным объемом свежего метиленхлорида. Концентрирование в вакууме объединенных органических экстрактов дает желтый твердый продукт. Флэш-хроматография всего образца (30 г силикагеля, 32 63 меш); элюирование сначала метиленхлоридом с добавлением затем метанола для повышения полярности элюирующей системы до отношения метиленхлорид/метанол в конце равным 97:3 по объему дает чистый (TCX контроль в различных элюирующих системах; обрызгивание перманганатом калия) продукт, указанный в заголовке, в виде бесцветного аморфного твердого продукта /выход 1,40 г, 61% /. [α]
230 мг образца аморфного продукта дважды кристаллизуют из изопропанола /2 мл порции/ с получением 150 мг /выход 65,2%/ бесцветных кристаллов; т. пл. 157 158oC. Спектроскопические свойства и оптическое вращение аморфного и кристаллического материала идентичны. Энантиселективное, количественное исследование высокоразрешающей жидкостной хроматографией /БРЖХ/ было осуществлено с использованием колонки хирального типа АГП (α1-глюкопротеин) (подвижная фаза: 0,01 М водный дигидрофосфат калия/диметилоктиламин 900:100: 0,2; скорость потока: 0,9 мл/ мин; ультрафиолетовый БРЖХ-детектор при длине волны 215 нм. Определенная этим исследованием оптическая чистота указанного в заголовке продукта составляет ≥95%
Пример 13
Соль мезилата
69,6 мг /0,154 ммоль/ аморфного указанного в заголовке примера 12 продукта растворяют в этилацетате /1 мл/. Добавляют метансульфоновую кислоту /16,6 мг, 0,170 ммоль; 98% Aldrich Chemical Co/, полученный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре, в течение которых происходит образование тяжелой кристаллической массы. Продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме с получением мономезилатной соли продукта, указанного в заголовке примера 12, в виде бесцветных игл, 54 мг /выход 63,9% /; т.пл. 211 212oC [α]
Эксперимент повторяют с большим количеством образца /468 мг, 1,04 ммоль/, получая идентичный кристаллический продукт /500 мг/ с 88% выходом.
Оптическая чистота этой мономезилатной соли определяется количественными энантиоселективными исследованиями ВРЖХ, описанными в примере 12, и составляет ≥98%
Пример 14
Оптически активный /7R, 9aR/-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-7-(2-(3,3-тетраметиленглутаримидо)этил)-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Методом, описанным в примере 12, декстравращающий амин примера 9 /25 мг, 0,083 ммоль/ превращают в указанный в заголовке продукт /15 мг, выход 40%/, выделяемый в виде бесцветного аморфного твердого продукта. TCX Rf /этилацетат, обрызгивание перманганатом калия/: 0,25. [α]
Пример 15
Рацемический /7S*, 9aS*/-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)-пергидро-7-(2-(циклогексилметилкарбониламино)-этил-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
К хорошо перемешиваемому раствору циклогексилуксусной кислоты /35 мг, 0,25 ммоль, Aldrich Chemical Co./ в безводном метиленхлориде /2 мл/ добавляют 1-гидроксибензотриазол (37 мг, 0,25 ммоль), 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимид мето-п-толуолсульфонат (145 мг, 0,34 ммоль, Aldrich Chemical Co.) и амин, указанный в заголовке примера 7, (51 мг, 0,17 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток размельчают в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорид/вода (10 мл каждого) при установлении pH 9 (насыщенный водный раствор карбоната натрия). Отделенную органическую фазу концентрируют в вакууме до твердого продукта. Флэш-хроматография всего образца (2,0 силикагеля, 32 63 меш; элюирование метиленхлоридом/метанолом 97:3 по объему) дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного твердого продукта, 12 мг /выход 17%/. TCX Rf(метиленхлорид/метанол 9:1 по объему, обрызгивание перманганатом калия): 0,40. HRMS m/z 424.2854 (M, C25H36O2N4).
Пример 16
Рацемический /7S*, 9aS*/-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-7-(2-теноиламино)-этил)-1H- пиридо[1,2-a]пиразин
Раствор, содержащий амин, указанный в заголовке примера 7, /100 мг, 0,33 ммоль/, триэтиламин /0,051 мл, 37,2 мг, 0,37 ммоль/ и 2-теноилхлорид /0,039 мл, 53,5 мг, 0,37 ммоль, Aldrich Chemical Co/, в безводном метиленхлориде /5,0 мл/ перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют равное количество воды, pH хорошо перемешанной смеси устанавливают равным 9,5 /водный насыщенный раствор карбоната натрия/. Фазы разделяют и водную часть экстрагируют равным объемом свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывают водой /10 мл/, высушивают /безводный сульфат натрия/ и концентрируют в вакууме до твердого продукта. Флэш-хроматография всего образца /3,8 г силикагеля, 32 63 меш; элюирование этилацетатом/ дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого продукта, 16,8 мг /выход 12,3%/. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,51. HPM 410.1759 соответствует масс-иону C22H26N4O2S.
Пример 17
Рацемический /7R*, 9aS* /-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-пергидро-7-((3,3-тетрамитиленглутаримидо)-метил)-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
3,3-Тетраметилглутаримид /18,3 мг, 0,11 ммоль/ добавляют к хорошо перемешиваемой суспензии гидрида натрия (4,4 мг 60%-ная дисперсия в минеральном масле гидрида натрия; 2,64 мг, 0,11 ммоль гидрида натрия) в безводном диметилформамиде /ДМФ, 0,5 мл/. Реакционную смесь перемешивают при нагревании при 60oC в атмосфере азота в течение 20 мин. Раствор мезилата, указанного в заголовке примера 5, /20 мг, 0,55 ммоль/ в безводном ДМФ /1,0 мл/ добавляют к смеси и полученную смесь перемешивают при 100oC в течение 6 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток размельчают в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорида, воды (15 мл каждого) с установленной pH 10 (насыщенный водный раствор карбоната натрия). Органическую фазу отделяют, обрабатывают активированным древесным углем и отфильтровывают, высушивают /безводный сульфат натрия/ и в заключение концентрируют в вакууме до бесцветного аморфного продукта. Кристаллизация всего образца из изопропанола дает 13,2 мг /выход 55%/ указанного в заголовке соединения; т. пл. 208 209oC. НРМ 436.2466 соответствует масс-иону C25H32N4O3.
Пример 18
Рацемический /7R*, 9aS*/-7-(азидометил)-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)пергидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Смесь, содержащую мезилат, указанный в заголовке примера 5, /473 мг, 1,29 ммоль/ и азид натрия /170 мг, 2,58 ммоль/ в безводном N,N-диметилформамиде /5,0 мл/, перемешивают при 100oC в течение 17 ч. Гетерогенную реакционную смесь концентрируют в вакууме до маслянистого осадка, который затем размельчают в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорида/воды (20 мл каждого) с установлением pH 11,5 (насыщенный водный раствор карбоната натрия). Органическую фазу отделяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (в котором 7- и 9a-водородные атомы находятся в транс) в виде легкого желтого аморфного продукта /370 мг, вход 91,2%/. TCX Rf (этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака 9:2:0,2 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,78.
Тем же способом (8R*, 9aS*)-8-(метансульфонилоксиметил), указанный в заголовке примера 39, преобразуют в соответствующее (8R*, 9aS*)-8-(аминометил) производное, в котором 8- и 9a-водородные атомы находятся в цис.
Пример 19
Рацемический (7S*, 9aS*)-7-(аминометил)-2-(бензо[d] ) изоксазол-3-ил)пергидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Раствор азида, указанного в заголовке примера 18, в смеси этанол/метанол (2 мл и 1 мл соответственно) гидрируют в аппарате Парра (50 пси, 26 мг катализатора 5% палладий на угле) в течение 2,5 ч. Катализатор отфильтровывают в атмосфере азота, полученный фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного аморфного твердого продукта (выход 50 мг, 99%). TCX Rf (этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака 9:2:0,2 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,15. 13ЯМР (CDCl3)дельта 164.0, 161.0, 129.5, 122.3, 122.2, 116.1, 110.4, 60.3, 59.6, 54.2, 53.7, 48.2, 46.4, 39.6, 29.0, 28.2.
Тем же способом соответствующее 8-(азидометил)производное преобразуют в соответствующее 8-(аминометил)производное.
Пример 20
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(бензо[d] изоксазол-3-)-пергидро-7-((3,3-тетраметиленглутаримидо)-метил)-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Смесь, содержащую амин, указанный в заголовке примера 19, (31 мг, 0,11 ммоль) и 3,3-тетраметиленглутаровый ангидрид (20 мг, 0,12 ммоль, Aldrich Chemical Co. ) в ксилолах (1,0 мл, уровень кипения 139 144oC) перемешивают при нагревании при 105oC в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры ксилолы осторожно удаляют в вакууме (сопровождается значительным вспениванием) с получением промежуточного нециклизованного кислото-амида в виде бесцветного твердого продукта [TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,39] который используют для получения имида без дополнительной очистки. Весь образец перемешивают при 105oC в уксусном ангидриде (2,0 мл) в течение 3 ч. Избыток уксусного ангидрида удаляют в вакууме с получением твердого остатка, который затем размельчают в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорид/метанол (10 мл и 5 мл соответственно) при установлении pH до 9 (насыщенный водный раствор карбоната натрия). Органическую фазу высушивают (безводный сульфат натрия) и концентрируют в вакууме до твердого продукта (33 мг). Флэш-хроматография всего образца (550 мг силикагеля, 32 63 меш; элюирование сначала метиленхлоридом и затем повышение полярности элюирующей системы добавлением метанола до конечного отношения метиленхлорид/метанол 98:2 по объему) с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного аморфного твердого продукта (выход 16,4 мг, 34,8%). TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,42. HRMS m/z 436.2466 (М, C25H32O3N 4 . 13ЯМР (CDCl3) дельта 172.4, 164.0, 161.1, 129.5, 122.2, 122.1, 116.2, 110.5, 60.0, 59.6, 54.3, 53.7, 48.2, 44.9, 42.8, 39.4, 37.7, 35.9, 29.1, 28.4, 24.3.
Образец чистого аморфного продукта легко кристаллизуется из изопропанола (т. пл. 208 -209oC). Кристаллический продукт идентичен по всем параметрам продукту, полученному по способу, описанному в примере 17.
Пример 21
Рацемический (7S*, 9aS*)-7-(циклогексилметил-3-ил)-карбониламинометил)-2-(бензо[d]изоксазол-3- ил)пергидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
К хорошо перемешиваемой смеси циклогексилуксусной кислоты (23 мг, 0,16 ммоль, Aldrich Chemical Co. ) в безводном метиленхлориде (1 мл) добавляют 1-гидроксибензотриазол (25 мг, 0,16 ммоль), 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимид мето-п-метансульфоната (100 мг 0,25 ммоль) и амин, указанный в заголовке примера 19 (36 мг, 0,13 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток размельчают в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорид/метанол (10 мл каждого) при установлении pH до 9 (насыщенный водный раствор карбоната натрия). Отделенную органическую фазу концентрируют в вакууме до твердого продукта. Флэш-хроматография всего образца (2,0 г силикагеля, 32 63 меш; элюирование этилацетатом: метанолом 9:1 по объему) с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного аморфного твердого продукта, 10 мг (выход 19,5%). TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,43. HRMS 410.2684 соответствует масс-иону C24H34N4O2.
Пример 22
Рацемический (7S*, 9aS*)-2-(бензо [d]изоксазол-3-ил)-7-(4-(4-фторбензоил)пиперидинометил)-пергидро-1H- пиридо[1,2-а]пиразин
К раствору 4-(п-фторбензоил)пиперидина (1169 мг, 0,058 ммоль) в метилизобутилкетоне (0,2 мл) добавляют карбонат натрия (15,2 мг, 0,14 ммоль), иодид калия (1 мг) и раствор мезилата, указанного в заголовке примера 5, (21 мг, 0,058 ммоль) в метилизобутилкетоне (0,3 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток размельчают в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорид/метанол (20 мл и 10 мл соответственно) (pH 11). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дважды по 26 мл свежим метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты обрабатывают активированным древесным углем, высушивают (безводный сульфат натрия) и концентрируют в вакууме до бесцветного твердого продукта. Кристаллизация всего образца из изопропанола дает представленное в заголовке соединение, 13,9 мг, выход 56,7% т. пл. 179 -181oC. TCX Rf (метиденхлорид/метанол 9: 1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,17.
Пример 23
Рацемический (7S*, 9aS*)-2-(бензо [d]изоксазол-3-ил(пергидро-7-(2,2-ди(метоксикарбонил)-этил)-1H-приридо[1,2-а]пиразин
К раствору диметилмалоната (2,054 г, 15,5 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (80 мл) добавляют гидрид натрия (0,77 г 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле; 462 мг, 19,3 ммоль гидрида натрия) и смесь нагревают при 55oC в течение 1 ч. Добавляют мезилат продукта, указанного в заголовке примера 5 (5,44 г, 14,9 ммоль) и полученную смесь перемешивают при нагревании 100oC в течение 42 ч. Растворитель удаляют в вакууме, оставшийся твердый осадок размельчают в хорошо перемешиваемой двухфазной смеси метиленхлорид/насыщенный водный раствор бикарбоната (150 мл каждого, pH 8,9). Органическую фазу отделяют, хорошо промывают равными объемами воды и рассола, высушивают (безводный сульфат натрия) и концентрируют в вакууме до твердого продукта. Весь образец растворяют в теплом этилацетате. Затем добавляют гексан до помутнения раствора. После стояния в течение 3 ч при комнатной температуре кристаллизуется указанный в заголовке продукт (2,60 г, выход 43,5% т. пл. 134 138oC. TCX Rf (этилацетат; обрызгивание перманганатом калия): 0,36.
Пример 24
Рацемический (7S*, 9aS*)-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)пергидро-7-(3-(метансульфонилокси)- пропил)-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Диметилмалонат, указанный в заголовке примера 23, (0,65 г, 1,62 моль) энергично кипятят с обратным кипятильником в концентрированной соляной кислоте в течение 3 ч. pH реакционной смеси (охлажденной до комнатной температуры) устанавливают равной 6,8 добавлением по каплям 10%-ного гидроксида лития. Концентрирование смеси в вакууме дает промежуточную твердую сырую литиевую соль рацемического (7S*, 9aS*)-7-(2-карбоксиметил)пергидро-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)пергидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина. Весь образец перемешивают в течение 18 ч в метаноло-концентрированной серной кислоте (7,0 и 0,12 мл соответственно). Концентрирование в вакууме дает маслянистый осадок, который растворяют в двухфазной смеси этилацетат/насыщенный водный раствор бикарбоната (25 мл каждого; pH 7,8). Органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме до масла (0,48 г). Флэш-хроматография всего образца (25 г силикагеля, 32 63 меш, элюирование сначала метиленхлоридом и в заключение метиленхлорилом/метанолом 97:3 по объему) с получением соответствующего чистого метилового эфира (0,23 г, выход 41,8%) в виде бесцветного масла. TCX Rf (этилацетат; обрызгивание перманганатом калия): 0,20. 13ЯМР (CDCl3) дельта 174.0, 164.0, 161.0, 129.5, 122.3, 122.1, 116.1, 110.5, 61.3, 60.2, 54.1, 53.7, 51.6, 48.2, 35.6, 31.5, 30.2, 29.5, 29.2.
Реакционную смесь, содержащую этот метиловый эфир (23 мг, 0,07 ммоль) и литийалюминийгидрид (0,167 мл в 1,0 М растворе тетрагидрофурана; 0,17 ммоль литийалюминийгидрида) в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и гасят раствором метанола (7 капель) и тетрагидрофурана (5 мл). Неорганическую часть отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме с получением соответствующего спиртового продукта, рацемического (7S*, 9aS*)-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)пергидро-7-(3-(гидроксипропил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразина в виде бесцветного аморфного твердого продукта (15,9 мг, выход 75,4). TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9: 1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,35. 13ЯМР CD3OD)дельта 165.1, 162.2, 131.2, 123.8, 123.7, 116.9, 111.0, 63.0, 62.5, 61.7, 55.0, 54.3, 48.9, 36.7, 31.6, 31.4, 30.6, 29.9.
Пример 25
Рацемический (7R*, 9aS*-2-(6-хлорбензо[d]-изоксазол-3-ил)пергидро-7-(гидроксиметил)-1H - пиридо[1,2-а]пиразин.
По способу примера 4 спирто-амин, указанный в заголовке примера 3, (203 мг, 1,19 ммоль) и 3,6-дихлорбензо[d]изоксазол преобразуют в указанный в заголовке продукт (206 мг, выход 53,8%), выделяемый в виде бледно-желтого аморфного твердого продукта. В данном продукте 7- и 9a-водороды расположены транс. TCX Rf метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,41. 13ЯМР (CDCl3) дельта 164.2, 160.6, 136.1, 123.3, 122.8, 114.9, 110.8, 65.9, 60.2, 58.7, 54.1, 53.4, 48.0, 39.0, 28.8, 26.7.
Пример 26
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-7-((3,3- тетраметиленглутаримидо)метил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
По способу примеров 5 и 17 спирто-амин продукта, указанного в заголовке примера 25 (66 мг, 0,165 ммоль) преобразуют в указанный в заголовке продукт (13,7 мг, выход 17,6%) и выделяют в виде бесцветного твердого продукта. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,64. 13ЯМР (CDCl3) дельта 172.4, 164.4, 160.9, 136.0, 123.2, 122.7, 115.1, 110.8, 59.9, 59.5, 54.2, 53.6, 48.2, 44.9, 42.8, 39.4, 37.7, 35.9, 29.0, 28.3, 24.3.
Пример 27
Рацемический (7S*, 9aS*)-2-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-7-(гидроксиметил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
По методу примера 4 рацемический (7S*,9aS*)-7-(гидроксиметил)пергидро-1H-пиридо[1,2 а]пиразин (300 мг, 1,76 ммоль), также называемый цис-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2 -а] пиразин, получают из диметил цис-пиперидин-2,5-дикарбоксилата по методикам Приготовлений 1 5, опубликованная международная заявка N WO 90/08144, и 6-хлорбензо[d]изоксазол преобразуют в указанное в заголовке соединение (369 мг, выход 65%) и выделяют в виде бесцветного твердого продукта. В данном продукте 7- и 9а-положения являются цис-, как показывает спецификация 7S, 9aS-стереохимии. TCX Rf (метилехлорид/метанол 9: 1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,30. 13ЯМР (CDCl3) дельта 164.3, 160.5, 136.1, 123.3, 122.7, 114.9, 110.8, 67.6, 60.1, 58.2, 54.1, 53.6, 48.3, 34.4, 26.9, 26.3.
Пример 28
Рацемический (7S*, 9aS*)-2-(6-хлорбензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-7-((3,3- тетрагидрометиленглутаримидо)метил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
По способам примеров 5 и 7 превращают указанный в заголовке примера 26 продукт (13,8 мг, 0,04 ммоль) в указанное в заголовке данного примера соединение (20 мг, 100%), выделяемое в виде бесцветной пены. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9: 1 по объему; обрызгивание перменганатом калия): 0,73. 13ЯМР (CDCl3) дельта 172.5, 164.4, 160.8, 136.0, 123.1, 122.8, 115.1, 110.8, 60.4, 58.5, 54.1, 53.6, 48.2, 45.1, 41.5, 39.4, 37.6, 32.9, 25.0, 24.8, 24.3.
Пример 29
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(бензо[d] изотиазол-2-ил)-пергидро-7-(гидроксиметил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь, содержащую перемешиваемые продукты приготовления 4, указанного ниже (230 мг, 1,38 ммоль), 3,2-хлор-1,2-бензотиазола (280 мг, 2,78 ммоль) и иодид калия (20 мг) в изоамиловом спирте (5,0 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до масла. Флэш-хроматография всего образца (20 г силикагеля, 32 64 меш; элюирование этилацетатом/метанолом 15:2 по объему) с получением 49 мг (17%) указанного в заголовке продукта (производное эфира транс пиперидин-2,5-дикарбоксилата и поэтому имеющее 7- и 9а-водородные заместители и транс) в виде бесцветного аморфного твердого продукта. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9: 1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,28. MS m/Z 365.1 (M, C17H23N3O4S). 13ЯМР (CDCl3) дельта 141.8, 133.0, 132.0, 127.8, 126.7, 116.8, 110.0, 66.0, 61.8, 61.6, 58.4, 55.9, 55.6, 39.0, 28.8, 26.6.
Пример 30
Рацемический (7S*, 9aS*)-2-(бензо[d] изотиазол-3-ил)-пергидро-7-(гидроксиметил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь рацемического (7S*,9aS*)-7-(гидроксиметил)пергидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразин [также называемый цис-(7-гидроксиметил)пергидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразин] полученный по Приготовлению 5 со стр. 28 вышецитированной международной заявки N WO 90/08144 (1,62 г, 9,56 ммоль), и изоамиловый спирт (8,0 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляют метиленхлорид (100 мл) и смесь отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме до масла. Флэш-хроматография всего образца (30 г силикагеля, 32 64 меш; элюирование сначала этилацетатом и в заключение этилацетатом/метанолом 9:1 по объему) дает указанный в заголовке продукт (700 мг, выход 26,6%) в виде бесцветного твердого продукта. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,34 13ЯМР (CDCl3) дельта 142.9, 133.5, 132.8, 127.8, 126.7, 116.7, 109.8, 65.6, 61.8, 61.6, 57.1, 56.0, 55.6, 34.7, 25.9, 25.8.
Пример 31
Рацемический (7R*, 9aS*)-2- (бензилоксикарбонил)-пергидро-7-(гидроксиметил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
К раствору указанного в заголовке примера 3 продукта (640 мг, 3,76 ммоль) в ацетон/вода (6,3 мл и 2,2 мл соответственно) добавляют по каплям в течение нескольких минут раствор бензилхлорформиата (0,61 мл, 729 мг, 4,27 ммоль) в ацетоне (2 мл), поддерживая pH смеси, равной 9,5, путем введения по каплям насыщенного водного раствора карбоната натрия. После завершения прибавления реакцию перемешивают 5 мин при комнатной температуре. Растворитель ацетон удаляют в вакууме, добавляют этилацетат (60 мл) и воду (30 мл) и pH хорошо перемешиваемой смеси устанавливают равным 9,5 (карбонат натрия). Отделенную органическую фазу высушивают (безводный сульфат натрия) и концентрируют в вакууме до масла (940 мг). Флэш-хроматография всего образца /10 г силикагеля, 32 63 меш, элюирование сначала этилацетатом (100 мг), затем этилацетатом/метанолом (100 мл, 97: 3 по объему) и в заключение этилацетатом/метанолом (200 мл, 90:10 по объему)/дает указанный в заготовке продукт в виде бесцветного масла, 350 мг, (выход 30,6%). TCX Rf (этилацетат/метанол/концентрированный водный аммиак 9: 2:0,2 по объему): 0,63.
Пример 32
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(бензилоксикарбонил)-пергидро-7-((3,3-тетрагидрометиленглутаримидо)метил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
К охлажденному (5oC) и хорошо перемешиваемому раствору N-карбоксибензилоксизащищенному интермедиату по примеру 31 (0,164 мг, 1,07 ммоль) в метиленхлориде (7 мл), добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,087 мл, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Добавляют метиленхлорид (10 мл) и воду (15 мл) и pH хорошо перемешиваемой смеси устанавливают равным 9,5 (1 н. водный карбонат натрия). Органическую фазу отделяют, трижды промывают равными объемами воды, высушивают (безводный сульфат натрия) и концентрируют в вакууме с получением промежуточного мезилатного. Весь образец растворяют в безводном N-N-диметилформамиде (ДМФ, 2,0 мл) и полученный раствор добавляют в ДМФ раствор (3,0 мл) натрий 3,3-тетраметиленглутаримида, полученного из гидрида натрия (47 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле, 28,2 мг, 1,18 ммоль гидрида натрия) и 3,3-тетраметилен глутаримида (198 мг, 1,18 ммоль, Aldrich Chemical Co.). Смесь перемешивают и нагревают при 90oC в течение 19 ч. Концентрируют в вакууме до масла, которое растворяют в хорошо перемешиваемой смеси этилацетат/вода (30 мл каждого) при установлении pH 2,0 (6 н. концентрированная соляная кислота). Фазы разделяют и водный экстракт перемешивают со свежей равной по объему порцией этилацетата с установлением pH 8,5 (насыщенный водный раствор карбоната натрия). Отделенную органическую фазу концентрируют в вакууме до масла. Исследование с помощью ЯМР показывает, что желаемый продукт содержит примесь 3,3-тетраметилен глутаримида, который отделяют дополнительной обработкой (метиленхлорид/вода, 30 мл каждого, с установлением pH 9,0 карбонатом натрия). Концентрирование в вакууме высушенного сухим сульфатом натрия органического экстракта дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, 230 мг (выход 47,9%). TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,60.
Пример 33
Рацемический (7R*, 9аS*)-7-((3,3- тетраметиленглутаримидо)метил)пергидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор указанного в заголовке примера 32 продукта (230 мг, 0,51 ммоль) в смеси этанол/метанол (10 мл и 2 мл соответственно) гидрируют в аппарате Парра (давление водорода 50 псиг над 110 мг катализатора 20% гидрокида палладия на угле) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают в атмосфере азота и полученный фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заготовке продукта в виде бесцветного вязкого масла, 150 мг (выход 92%).
Пример 34
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)-пергидро-7-((3,3-тетраметиленглутаримидо)-метил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь, содержащую указанный в заголовке примера 33 продукт (90 мг, 0,28 ммоль), 3-хлор-1,2-бензотиазол (95,2 мг, 0,56 ммоль) и карбонат натрия (60 мг, 0,56 ммоль) в изоамиловом спирте (1,0 мл) перемешивают и нагревают при 110oC в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 50oC, добавляют дополнительно 3-хлорбензоизотиазол (95; 2 мг, 0,56 ммоль). Реакцию затем перемешивают и нагревают при 120oC в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют метиленхлорид (10 мл) и полученную смесь отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме до масла. Флэш-хроматография всего образца (3 г силикагеля, 32 63 меш, элюирование сначала этилацетатом/гексаном, затем этилацетатом и в заключении этилацетатом/метанолом/ концентирированным водным аммиаком 9:2:0,1 по объему) дает указанный в заголовке продукт в виде аморфного твердого продукта, 25 мг (выход 19,7%). TCX Rf (этилацетат/гексан 9:1 по объему):0,18.
Пример 35
Рацемический диметил
цис-1-(цианометил)пиперидин-2,4-дикарбоксилат
Смесь, содержащую указанный в заголовке приготовления 5 диметиловый эфир дикарбоновой кислоты (12,4 г, 61,6 ммоль), бромацетонитрил (5,15 мл, 8,87 мг, 73,9 ммоль), безводный карбонат натрия (26 мг, 0,25 моль) и иодид калия (1,73 г, 10,4 моль) в метилизобутилкетоне (283 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорид/вода (200 мл и 100 мл соответственно). Слои разделяют и водную часть дважды экстрагируют по 100 мл свежего метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, высушивают (безводный сульфат натрия) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла с количественным выходом (14,8 г). TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,78. 13ЯМР (CDCl3) дельта 173.7, 171.8, 114.1, 62.1, 52.4, 51.9, 51.5, 43.3, 39.8, 31.7, 27.4.
Пример 36
Рацемический метил (8R*, 9aS*)-4, 6, 7, 8, 9, 9a-гексагидро-2H,3H-пиридо[1,2-а]-пиразин-1-он-8-карбоксилат
Раствор продукта, указанного в заголовке примера 35 (14,80 г, 61,6 ммоль) в смеси метанол/этилацетат (250 мл и 100 мл соответственно) гидрируют в аппарате Парра (давление водорода 50 псиг, 25,2 г катализатора никеля Ренея) в течение 18 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют в вакууме до аморфного твердого продукта. Кристаллизация всего образца из изопропилового спирта дает указанное в заголовке соединение (5,21 г, выход 39,9%) в виде бесцветного кристаллического продукта, т.пл. 185 186oC. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,3. 13ЯМР (CDCl3) дельта 174.8, 170.6, 64.2, 54.8, 51.7, 50.8, 41.6, 40.9, 29.7, 27.6.
Пример 37
Рацемический (8R*, 9aS*)-8-(гидроксиметил)-пергидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
По методу примера 3 аминоэфир продукта, указанного в заголовке примера 36 (95, 231 г, 24,6 ммоль) восстанавливают с получением указанного в заголовке аминоспирта (33,3 г, выход 81%), выделяемого в виде бесцветного аморфного твердого продукта. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,3. 13ЯМР (CDCl)3) дельта 67.8, 60.4, 54.8, 54.7, 51.3, 38.3, 32.8, 30.3, 28.5.
Пример 38
Рацемический (8R*, 9aS*)-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)-пергидро-8-(гидроксиметил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь, содержащую аминоспирт, указанный в заголовке примера 37, (20,0 г, 117 ммоль), 3-хлор-1,2-бензизоксазол (36,1 г, 235 ммоль) и 1,8-диазабицикло [5,4,0] унден-7-ен (ДБУ, 25,4 г, 25 мл, 167 ммоль) в 2,6-лутидине (19,6 мл) перемешивают и нагревают при 140oC в течение 18 ч. Добавляют еще ДБУ (25,4 г, 5 мл, 167 ммоль) и 2,6- лутидин и реакционную смесь перемешивают при 140oC в течение дополнительных 7 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток экстрагируют в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорид/вода (200 мл каждого). Охлажденную водную часть дважды экстрагируют по 50 мл свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты трижды промывают равными объемами воды, высушивают (безводный сульфат натрия) и концентрируют в вакууме до твердого продукта. Флэш-хроматография всего образца (414 г силикагеля, 32 63 меш, элюирование метилонхлоридом/метанолом 9:1 по объему) дает указанное в заголовке соединение (в котором 8- и 9-а водородные заместители являются цис) в виде аморфного твердого продукта, 15,7 г, выход 46,7% TCX Rf (этилацетат метанол 15,2 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 018,3. 13ЯМР (CDCl3) дельта 163.9, 160.9, 129.6, 122.3, 122.2, 116.0, 110.4, 67.3, 59.6, 55.0, 53.7, 53.6, 48.1, 38.1, 32.5, 28.4.
Пример 39
Рацемический (8R*, 9aS*)-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)-пергидро-8-(метансульфонилокси-метил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
По способу примера 5 N-бензизоксазолзамещенный спирт примера 38 (15,7 г, 5,46 ммоль) преобразуют в соответствующий мезилат, указанный в заголовке, (19 г, выход 95%), выделяемый в виде бледно-желтого аморфного твердого продукта. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,53. 13ЯМР (CDCl3) дельта 163.8, 160.9, 129.5, 122.3, 122.1, 115.9, 110.3, 73.6, 58.9, 54.3, 53.7, 53.6, 48.2, 37.2, 35.3, 31.9, 28.0.
Пример 40
Рацемический (8R*, 9aS*)-2-(Бензо[d] изоксазол-3-ил)-8-(цианометил)пергидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь, содержащую мезилат указанного в заготовке примера 39, (2,0 г, 5,47 ммоль) и цианид натрия (805 мг, 16,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (32 мл) перемешивают и нагревают при 100oC в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорид/метанол (150 мл каждого) при установлении pH 9,5 (6н. водный раствор карбоната натрия). Слои разделяют и водную часть дважды экстрагируют по 100 мл свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты высушивают (безводный сульфат натрия) и концентрируют в вакууме до бледно-желтого аморфного твердого продукта (1,53 г). Кристаллизация всего образца из изопропилового спирта дает указанное в заголовке соединение 707 мг, выход 43,6% т. пл. 164 166oC. 13ЯМР (CDCl3) дельта 164.0, 160.9, 129.6, 122.4, 122.1, 118.2, 116.0, 110.5, 59.1, 54.6, 53.6, 53.5, 48.3, 35.1, 32.8, 31.3, 24.2.
Пример 41
Рацемический (8R*, 9aS*)-8-(2-аминоэтил)-2-(бензо[d] -изоксазол-3-ил)пергидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
По методу примера 7 нитрил, указанный в заголовке примера 40, (700 мг, 2,36 ммоль) восстанавливают до указанного в заголовке продукта (610 г, выход 86%), выделяемого в виде желтого масла. TCX Rf (этилацетат/метанол/концентрированный водный аммиак 1:1:0,15 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,3.
Пример 42
Рацемический (8R*, 9aS*)-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)пергидро-8-(2,2-ди(метоксикарбонил)этил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
По способу примера 23 мезилат, указанный в заголовке примера 39, (19,0 г, 52 ммоль) преобразуют в диметималонатзамещенный продукт, указанный в заголовке, (7,80 г, выход 37%), выделяемый в виде вязкого желтого масла. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,54.
Пример 43
Рацемический (8R*, 9aS*)-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-8-(3-гидроксипропил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
По способу примера 24 диметилмалонатзамещенный продукт, указанный в заголовке примера 42, (6,34 г, 16 ммоль) преобразуют в настоящий спирт, указанный в заголовке (0,95 г, выход 18,8%), выделяемый в виде вязкого желтого масла. TCX Rf (этилацетат/метанол/концентрированный водный аммиак 1:1: 0,15 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,64.
Пример 44
Рацемический (8R*, 9aS*)-2-(бензо [d] изоксазол-3-ил)пергидро-8-(3-(метансульфонилокси)-пропил)-1H-пиридо [1,2-а]пиразин
По способу примера 5 спирт, указанный в заголовке примера 43, (0,85 г, 3,01 ммоль) преобразуют в указанный в заголовке продукт (0,89 г, выход 75%), выделяемый в виде желтого масла. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,50.
Окончательные имид-замещенные продукты (имеющие 8- и 9-а водородные атомы цис) получают реакцией мезилата с подходящим имидом натрия по способу примера 17.
Пример 45
Рацемический (7S*, 9aS*)-2-(бензо [d] изоксазол-3-ил)пергидро-7-(гидроксиметил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь, содержащую рацемический (7S*, 9aS*)-7-(гидроксиметил)пергидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин (см. пример 27; 500 мг, 2,93 ммоль), 3-хлор-1,2-бензизоксазол (890 мг, 5,86 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]унден-7-ен (ДБУ, 446 г, 0,438 мл, 2,83 ммоль) в 2,6-лутидине (0,5 мл) перемешивают и нагревают при 145oC в течение 18 ч. Растворитель упаривают в вакууме, а сырой остаток тщательно экстрагируют метиленхлоридом (150 мл). Нерастворенный остаток отфильтровывают и растворитель упаривают в вакууме до темно-коричневого остатка. Флэш-хроматография всего образца (20 г силикагеля, 32 63 меш; элюирование этилацетатом/метанолом 95:5 по объему) дает 350 мг (41,7%) указанного в заголовке соединения (в котором 7- и 9а-водородные заместители остаются в цис) в виде бесцветного твердого аморфного продукта. HRMS m/Z 287.1639 (M, C16H21N3O2). 13ЯМР (CDCl3) дельта 164.0, 161.0, 129.5, 122.3, 122.1, 116.1, 110.5, 67.5, 60.2, 58.2, 54.2, 53.7, 48.3, 34.4, 26.9, 26.3.
Пример 46
Рацемический (7S*, 9а*)-2- (бензо[d] изоксазол-3-ил)пергидро-7-(метансульфонилокси)-метил)-1H- пиридо[1,2-а]пиразин
По способу примера 5 спирт, указанный в заголовке примера 45, (8,0 г, 27,8 ммоль) преобразуют в указанное в заголовке мезилатное производное (9,57 г, выход 94,2%), выделяемое в виде желтого аморфного твердого продукта. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивания перманганатом калия): 0,76. 13ЯМР (CDCl3), дельта 163.9, 161.0, 129.5, 122.3, 122.2, 116.1, 110.4, 71.1, 60.2, 55.7, 54.0, 53.6, 48.3, 37.1, 33.4, 24.7, 24.2.
Пример 47
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-7-(цианометил)пергидро-1H-пиридо[1,2- а]пиразин
По способу примера 6 мезилат, указанный в заголовке примера 46 (3,39 г, 9,28 ммоль) преобразуют в нитрил, указанный в заголовке, (1,5 г, выход 54,5% ), выделяемый в виде бесцветного твердого продукта. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9: 1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,72. 13ЯМР (CDCl3) дельта 163.9, 161.0, 129.5, 122.3, 122.1, 119.7, 116.1, 110.4, 60.1, 59.4, 53.9, 53.6, 48.3, 31.2, 26.8, 24.1, 19.5.
Пример 48
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(аминоэтил)-2-(бензо[d] -изоксазол-3-ил)пергидро-1H-пиридо[1,2 -а]пиразин
По методу примера 7 нитрил, указанный в заголовке примера 47, (1,50 г, 5,06 ммоль) восстанавливают до указанного в заголовке амина (1,34 г, выход 88,2%), выделяемого в виде желтого вязкого масла. TCX Rf (этилацетат/метанол/концентрированный водный аммиак 1:1:0,15 по объему; обрызгивание перманганатом калия) 0,20.
Окончательные имид-замещенные продукты, имеющие 7- и 9а-водородные атомы цис, получают реакцией амина с ангидридом подходящей кислоты способу примеров 10 12.
Пример 49
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(бензо[d] изоксазол-3-ил)пергидро-7-(2,2-ди(метоксикарбонил)этил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
По способу примера 23 мезилат, указанный в заголовке примера 46, (9,57 г, 26 ммоль) преобразуют в диметилмалонатзамещенный продукт, указанный в заголовке, (6,54 г, выход 61,5%), выделяемый в виде светло-желтого масла. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9:1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,67. 13ЯМР (CDCl3) дельта 170.1, 169.9, 163.9, 161.1, 129.4, 122.2(2), 116.2, 110.4, 60.5, 58.7, 54.2, 53.6, 52.5, 50.1, 48.2, 31.3, 30.2, 27.2, 24.5.
Пример 50
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)пергидро-7-(3-гидроксипропил)-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин
По способу примера 24 диметилмалонат продукта, указанного в заголовке примера 49 (6,54, 16 ммоль) преобразуют в указанный в заголовке спирт (897 мг, выход 17,7%), выделяемый в виде светло-желтого аморфного твердого продукта. TCX Rf (этилацетат/метанол/концентрированный водный аммиак 1:1:0,15 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,71.
Пример 51
Рацемический (7R*, 9aS*)-2-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-7-(3-(метансульфонилокси)-пропил)-1H - пиридо[1,2-а]пиразин
По способу примера 5 спирт, указанный в заголовке примера 50, (897 мг, 2,85 ммоль) преобразуют в указанный в заголовке мезилат (1,02 г, выход 90,5% ), выделяемое в виде желтого вязкого масла, TCX Rf (этилацетат; обрызгивание перманганатом калия): 0,35.
Пример 52
Используя способы получения по предыдущим примерам, дополнительные цис-7-замещенные соединения формулы
получают, как показано далее (см. табл. 1).
Пример 53
Используя способы получения по предыдущим примерам, дополнительные транс-7-замещенные соединения формулы
получают следующим образом (табл. 2).
Пример 54
Используя способы получения по предыдущим примерам, дополнительные цис-8-замещенные соединения формулы
получают следующим образом (ст. табл. 3).
Приготовление 1
транс-5-/Метоксикарбонил/пиперидин-2-карбоновая кислота
Смешивают диметил цис-пиперидин-2,5-дикарбоксилат /20 г, 0,077 моль/, салициловый альдегид /3 мл, около 0,014 моль/ и уксусную кислоту /200 мл/ и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждают и упаривают в вакууме до густого масла. Остаток помещают в 300 мл изопропилового спирта и вновь упаривают до 200 мл, при этом продукт начинает выпадать в осадок. После гранулирования в течение 2 ч указанный в заголовке продукт отфильтровывают и высушивают на воздухе с выделением 9,20 г; т.пл. 184oC/размягчение 191 200oC /разлож./). 1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц/ дельта: 3,73 /c, 3H/, 3,62 /септет, 2H/, 3,15 /т, 1H/, 2,90,/м, 1H/, 2,30 /м, 2H/, 1,74 /м, 2H/.
Сырая цис-5-/метоксикарбонил/пиперидин-2-карбоновая кислота, содержащая некоторое количество транс-изомера, 4,52 г, была выделена упариванием маточного раствора. Продукт возвращают в процесс вместо диметил цис-пиперидин-2,5-дикарбоксилата.
Замена салацилового альдегида бензальдегидом дает те же продукты, но желаемое равновесие смеси цис и транс кислот достигается медленнее.
Приготовление 2
3:1 Смесь транс и цис-5-/метоксикарбонил/пиперидин-2-карбоновой кислот
Смешивают диметил цис-пиперидин-2,5-дикарбоксилат/112 г, 0,56 моль/, салициловый альдегид /3 мл, 0,056 моль/ и деляную уксусную кислоту /600 мл/ и полученную смесь нагревают при около 100oC в течение 60 ч. Смесь охлаждают, упаривают в вакууме до густого масла, из которого кристаллизуется 61,7 г /59% / указанного в заголовке продукта путем выпаривания из 800 мл изопропилового спирта. Состав продукта определяют 1H-ЯМР /D2O, 300 МГц/, пик при 3,13 ppm /т, 1H, J 14,5 Гц/ идентифицирован как транс, и пик при 3,33 ppm /дд, IH/идентифицирован как цис.
Приготовление 3
Диметил транс-пиперидин-2,5-дикарбоксилат гидрохлорид
Метод А
Смесь, полученную по предшествующему приготовлению /15,1 г, 0,08 моль/, суспендируют в 200 мл метанола и перемешивают под N2 при 0 5oC. В течение 5 мин добавляют по каплям тионилхлорид /7,35 мл, 0,1 моль/. После 30 мин смесь нагревают до комнатной температуры и после 1 ч кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. При охлаждении из реакционной смеси кристаллизуется указанный в заголовке продукт /6,8 г/. Вторую и третью части /5,3 г и 0,63 г/ целевого продукта получают упариванием маточного раствора до небольшого объема и разбавлением его 200 мл изопропилового спирта. Общий выход продукта, указанного в заголовке, составляет 67% т.пл. 207 209oC.
Вычислено: C 45,48; H 6,79; N 5,89.
Haйдено: C 45,34; H 6,55; N 5,82.
Диметил цис-пиперидин-2,5-дикарбоксилат, выделенный из маточного раствора, возвращают в качестве исходного материала в приготовления 1 или 2, описанные выше.
Метод B
Тем же методом, указанный в заголовке приготовления 1 продукт превращают в продукт, указанный в заголовке выше.
Приготовление 4
70: 30 Смесь рацемического /7S*, 9aS*/-7-(гидроксиметил)пергидро-IH-пиридо[1,2-а] пиразина и рацемического /7R*, 9aS*/-7-(гидроксиметил)- пергидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина
Способами, описанными в приготовлениях 1-4 на с. 26 27 международной патентной заявки N WO 90/08144, диметил пиридин-2,5-дикарбоксилат преобразуют в смесь рацемических 1-оксопергидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксилатов в виде масла / т.е. без отделения "цис" или (7S*, 9aS*)-изомера/. Восстановление LiAIH4 этой смеси в соответствии с приготовлением 5 на с. 28 указанного WO 90/08144 дает указанный в заголовке продукт с почти количественным выходом. Состав продукта определяют 300 MГц 1H-ЯМР.
Приготовление 5
Рацемический диметил цис-пиридин-2,4-дикарбоксилат
Раствор пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты диметилового эфира /148,5 г, 0,76 моль/ в этилацетате /1,5 л/ гидрируют при комнатной температуре в аппарате Парра /50 psig давление водорода над 4,0 г катализатора оксида платины/ в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до желтого масла. Масло растворяют в хорошо перемешиваемой смеси метиленхлорид/вода /4 л и 1 л соответственно/ при установлении pH 9,5 /карбонат натрия/. Слои разделяют и водную часть экстрагируют дважды порциями по 1 л свежего метиленхлорида. Объединенные органические экстракты высушивают /безводный сульфат натрия/ и упаривают в вакууме до вязкого желтого масла. Вышеописанную процедуру повторяют в тех же количествах и указанный в заголовке продукт от двух циклов объединяют /290,1 г, выход 94,7%/. TCX Rf (метиленхлорид/метанол 9: 1 по объему; обрызгивание перманганатом калия): 0,36 /Rf исходного диметилового эфира в той же системе: 0,82/.
Приготовление 6
Диметил цис-N-(2-(фталимидо)этил)-пиперидин-2,5-дикарбоксилата
Метод A.
Растворяют 12,0 г /45,6 ммоль/ фталимидо ацетальдегида диэтилацетата /Aldrich Chemical Co. Inc./ в 36 мл уксусной кислоты и 1,34 мл концентрированной HCl нагревают при 45 50oC в течение 2 ч. После охлаждения раствора до 20oC добавляют 9,08 г диметил цис-пиперидин-2,5-дикарбоксилата и продолжают перемешивание еще 30 мин при 20 25oC. Полученный светло-оранжевый раствор обрабатывают таким же образом 12,08 г /57 ммоль/ Na (OAc)3BH в течение более 30 мин с последующим дополнительным перемешиванием в течение 30 мин при 30-35oC. Раствор охлаждают до 20oC и разбавляют 120 мг H2R и 120 мл CH2Cl2 с последующим встряхиванием и разделением фаз. Органическую фазу промывают сначала 50 мл H2O и затем 50 мл насыщенного бикарбоната. Замена CH2Cl2 36 мл EtOH с последующим добавлением 100 мл гексана дает при кристаллизации твердый продукт, который оставляют гранулироваться на всю ночь при температуре 20 25oC. Фильтрация и сушка этого твердого продукта дает 13,5 г /79,4/ указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества, плавящегося при 97 100oC.
Метод B.
Перемешиваемую смесь 70 мл CH2CI2, 9,8 г /51 ммоль/ N-/2-гидроксиэтил/фталимида и 6,1 мл /0,52 ммоль/ 2,6-лутидина охлаждают до -4oC. Поддерживая температуру ниже 15oC, добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты /8,9 мл, 0,53 ммоль/ медленно, в течение более 1 ч. Полученную смесь перемешивают при 15 20oC в течение 1,25 ч, затем последовательно промывают 40 мл H2O, 40 мл 2 н. NCI и 40 мл H2O с получением раствора N//2-трифлилокси/этил/фталимида. При 20 25oC в отдельный реакционный сосуд помещают 50 мл CH2CI2, 55 H2O и 10,6 /0,1 моль/ Na2CO3. После перемешивания в течение 15 мин диметил цис-пипередин-2,5-дикарбоксилат /11,9 г, 50 ммоль/ и вышеуказанный реагент объединяют и смесь перемешивают в течение 1,25 ч при 20 25oC. Органический слой отделяют, промывают 30 мл воды и вытесняют CH2Cl2 кипячением с гексаном до объема 125 мл, в процессе которого начинает кристаллизовываться указанное в заголовке соединение. После перемешивания и гранулирования в течение 1 ч при 0 5oC указанный в заголовке продукт выделяют фильтрованием, 16,7 г; т.пл. 98 100oC.
Метод С
К хорошо перемешиваемой двухфазной смеси карбоната натрия /500 г, 4,72 ммоль/ в воде /3 л/ и цис-2,5-пиперидин дикарбоксилата диметиловый эфир /240 г, 1,18 ммоль/ в метиленхлориде /4,5 л/ постоянным потоком добавляют раствор 2-фталимидоэтанол трифталат /417 г, 1,29 моль/ в метиленхлориде /3 л/ в течение периода времени более 3 ч. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют свежим метиленхлоридом /3 л/. Объединенные органические экстракты промывают водой /3 л/, затем рассолом /3 л/, высушивают над безводным сульфатом магния и, наконец, концентрируют в вакууме до твердого продукта. Весь остаток размельчают в порошок при кипячении с обратным холодильником в эфире /3 л/ при энергичном перемешивании в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливают в гексан /3 л/ и полученную смесь перемешивают в течение 18 ч. Указанный в заголовке продукт собирают фильтрованием.
Приготовление 7
Метил /7C*, 9aS*/-4,6,7,8,9,9a -гексагидро-2H, 3H-пиридо[1,2-а]пиразин-1-он-7-карбоксилат
Смесь 240 мл метанола, 16,6 г /44 ммоль/ указанного в заголовке приготовления 6 продукта и 5,74 мл /97 ммоль/ 54%-ного гидразина перемешивают при 20 25oC в течение 17 ч. Затем смесь разбавляют 200 мл CH2Cl2, гранулируют в течение 1 ч и побочный диимид выделяют фильтрацией с промывкой 75 мл CH2Cl2. Объединенные фильтрат и промывной маточник упаривают до 225 мл дистилляцией и CH2Cl2 /метанол вытесняют изопропиловым спиртом до окончательного объема 200 мл. После медленного охлаждения от 50oC до 8oC в течение 2-часового периода указанный в заголовке продукт, 9,2 г, выделяют фильтрацией. Весь продукт очищают перекристаллизацией из CH2Cl2 с получением 7,45 очищенного указанного в заголовке продукта, идентичного продукту, указанному в заголовке приготовления 4 вышецитированного WO 90/08144, Bright et al.
Использование: в медицине для лечения психотических заболеваний. Сущность изобретения: продукты: пергидро-1H-пиридо-[1,2-а] пиразины формулы (1) или их соли, где L и X взяты отдельно, где X - H, L - R(CH2)mCO, или L и X, взятые вместе, являются группами формул (2 - 7), R - /C3-C7-циклоалкил, фенил или норборнил, R1, R2 и R3 - H или CH3, Y - O или S, Y1 - CH2 или S, Y2 и Y3 - H или Y2 и Y3 взяты вместе и представляют (CH2)g, Z - H или Cl, m = 0, 1, 2 или 3, n = 1, 2, 3 или 4, p = 1 или 2, g = 3, 4 или 5, --- обозначает связь или отсутствие связи. Реагент 1: соединение формулы (8), где Y и n определены выше, D - нуклеофильная отщепляемая группа. Реагент 2 : L-NH(X), в случае, когда L и X образуют вместе с атомом азота производное пиперидина. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя. 7 с. и 32 з. п. ф-лы. 3 табл.
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты,
где L и Х взяты отдельно, где Х Н и L R (CH2)mCO
или L и Х, взятые вместе, являются
где R С3 С7-циклоалкил, фенил или норборнил; R1, R2 и R3 каждый независимо водород или СН3;
Y O или S;
Y1 СН2 или S;
Y2 и Y3 водород или Y2 и Y3, взятые вместе, (СН2)q;
Z H или Cl
m 0, 1, 2 или 3;
n 1, 2, 3 или 4;
p 1 или 2;
q 3, 4 или 5;
_ _ _ обозначает связь или отсутствие связи.
присоединена в 7-положении пиридопиразиновой кольцевой системы.
11 Соединение по п.9, в котором m 0; R циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или фенил.
в случае, когда L и X образуют вместе с атомом азота производное пиперизина, или с анионным производным соединения III| Патент США N 4957916, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
| Пожарный двухцилиндровый насос | 0 |
|
SU90A1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Патент США N 4831031, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
