Изобретение относится к новым фармакологически активным 2,3-замещенным производным октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина, их кислотно-аддитивным солям и некоторым их предшественникам. Соединения этого изобретения являются лигандами для субтипов рецептора допамина, особенно для рецептора D4 допамина, в организме животного и поэтому полезны при лечении расстройств допаминовой системы.
Молекулярные биологические технологии открывают существование различных субтипов рецептора допамина. Обнаружено существование субтипа рецептора D1 допамина, по меньшей мере, в двух дискретных формах. Открыты также две формы субтипа рецептора D2 и, по меньшей мере, одна форма субтипа рецептора D3. Позднее были описаны субтипы рецептора D4 (Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610) и D5 (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, будучи лигандами субтипов рецептора допамина, особенно рецептора D4 допамина, в организме, пригодны для применения при лечении, профилактике и/или диагностике расстройств допаминовой системы.
Так как рецепторы допамина регулируют большое число фармакологических случаев, а, с другой стороны, не все эти случаи в настоящее время известны, существует возможность, что соединения, которые действуют на рецептор допамина D4, могут вносить свой вклад в широкий диапазон терапевтических воздействий на животных.
WO 94/10162 и WO 94/10145 сообщают, что допаминовые лиганды пригодны для использования при лечении и/или профилактике расстройств допаминовой системы, включая шизофрению, тошноту, болезнь Паркинсона, позднюю дискинезию и экстрапирамидальные побочные эффекты, связанные с лечением обычными нейролептическими средствами, нейролептический злокачественный синдром и нарушения гипоталамической-гипофизарной функции, такие как гиперпролактинемия и аменорея.
Двигательная функция верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, вероятно, находится под контролем допаминовой системы. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть поэтому использованы для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных расстройств и для облегчения опорожнения желудка.
Вызывающие зависимость средства, такие как кокаин и амфетамин, как показано, взаимодействуют с допаминовой системой. Соединения, способные противодействовать этому эффекту, включая соединения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть поэтому ценными для профилактики или уменьшения зависимости от вызывающего зависимость средства.
Допамин известен как периферический сосудорасширяющий фактор, например, обнаружено, что он оказывает расширяющее действие наренальное сосудистое ложе. А это значит, что соединения настоящего изобретения могут быть полезными для регулирования сосудистого кровотока.
Замечена локализация mRNA рецептора допамина в сердце и больших сосудах крысы. Это наводит на мысль о роли лигандов рецептора допамина в регулировании сердечно-сосудистой функции, либо путем усиления сократимости сердечной и гладкой мускулатуры, либо путем модулирования секреции вазоактивных веществ. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут, таким образом, способствовать профилактике и/или лечению таких состояний, как гипертензия и застойная сердечная недостаточность.
Присутствие mRNA рецептора D4 в крысиной сетчатке, как было замечено (Cohen, et. al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), предполагает, что допамин и рецепторы D4 играют роль в глазной функции. Соединения этого изобретения могут быть поэтому полезны при лечении глазных расстройств. Более того, рецепторы D4 влияют на биосинтез мелатонина в сетчатке цыплят (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), а так как мелатонин используется для лечения нарушений сна, соединения настоящего изобретения также могут быть полезными для лечения нарушений сна.
Saleh, et аl., Tetrahedron, 1994, 50, 1811, описывают соединения формулы
где R1 - Н или ОН и R2 - 2-пиридинил или 4-FC6H4CO.
Briqht и Desai (United States Patent N 5122525, который переуступлен его правоприемнику) описывают оптически активные или рацемические производные пиридо [1,2-а] пиразина формулы
где X - N или CH и Y представляет некоторые пиразоло, триазоло, тетразоло или цикло-имидо радикалы. Эти соединения являются анксиолитическими средствами.
godek, et al., (Uniied States Patent N 5185449, который переуступлен его правоприемнику) описывает (С1-С3)алкил-4,6,7,8,9,9а-гексагидро-2Н,3Н-пиридо [1,2-а] пиразин-1-он-7-карбоксилатные сложные эфиры, которые являются предшественниками бис-аза-бициклических анксиолитиков.
WO 93/25552, который переуступлен его правоприемнику, раскрывает способы и промежуточные соединения для синтеза октагидро-1Н- пиридо[1,2-а] пиразинил-этил-карбоксамидных анксиолитических веществ, и анксиолитические вещества (+) и (-)-3-оксо-N-[2-[7- (2-(3-(1,2-бензизоксазолил))-2,3,4,6,(7S),8,9, (9аS)-октагидро-1Н- пиридо[1,2-а]пиразинил]-этил]-2-оксаспиро-4,4-нонан-1-карбоксамиды.
WO 92/13858, который переуступлен его правоприемнику, относится к способу разделения энантиомеров 7-(гидроксиметил)- 2-(2-пиримидинил)-октагидро-2Н-пиридо [1,2-a] пиразина формулы
реакцией рацемической смеси с D-(-) или L-(+) винной кислотой, разделением полученных диастереомерных тартратных солей и превращением тартратной соли каждого энантиомера в свободное основание.
United States Patent 5326874 направлен на способы получения диалкил-транс-пиперидин-2,5-дикарбоксилата через трансзамещенное производное пиперидина формулы
где R - (С1-С3)алкил. Эти производные транс-пиперидина особенно полезны как промежуточные соединения в синтезе некоторых нейролептических рацемических или оптически активных пергидро-1Н-пиридол[1,2-а]пиразинов, которые описаны United States Patent 5157034 и имеют относительную стереохимическую формулу
в которой Z - Н или C1; Y - О или S; n = 1, 2, 3 или 4; и L и X, вместе взятые или отдельно, представляют различные H, алкил, арил, карбоциклические или гетероциклические группы.
Это изобретение относится к соединениям формулы I
в которой Ar - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил, фурил, бензофурил, тиенил, бензотиенил, оксазолил или бензоксазолил;
Ar1 - фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил;
A - O, S, SO, SO2, C=О, CHOH или -(CR3R4)-;
n = 0, 1 или 2; 1
каждый из Ar и Ar1 могут быть независимо и необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, циано, нитро, тиоциано, -SR, -SOR, -SO2R, -NHSO2R, -(C1-C6)алкокси, -NR1R2, -NRCOR1, -CONR1R2, Ph, -COR, COOR, -(C1-C6) алкила, - (С1-С6)алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, - (С3-С6)циклоалкила и трифторметокси;
каждый из R, R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -(C1-C6)алкила, -(C1-C6)алкила, замещенного от одного до тринадцати атомами галогенов, таких, как фтор, хлор, бром и иод, фенила, бензила, (C1-C6)алкенила, -(C1-C6)циклоалкила и (C1-C6)алкокси;
каждый и любой из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила или изопропила;
их диастереомерные и оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, в которой Ar - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил или хинолил;
A - O, S, SO2, C=О, CHOH или CH2;
n=0 или 1,
где Ar и Ar1 могут быть независимо замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтоpa, хлора, циано, -NR1R2, -(C1-C6)алкокси, -COOR, -CONR1R2 и -(C1-C6)алкила,
и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где A - О или S;
n = 1;
Ar - фенил или замещенный фенил, и к их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где
A - CH2; n = 0;
Ar - бензоксазолонил или замещенный бензоксазолонил;
и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где
A - CH2;
n = 0;
Ar - индолил или замещенный индолил; и к их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где
A - С=О или CHOH;
n = 0 или 1;
Ar - фенил или замещенный фенил; и к их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где
A - О;
Ar - фторфенил, дифторфенил или цианофенил;
Ar1 - хлорпиридинил,
и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I,
где A - O;
Ar - фторфенил, дифторфенил или цианофенил;
Ar - фторпиримидинил,
и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где
A - О;
Ar - фторфенил, дифторфенил или цианофенил;
Ar1 - фторфенил; и к их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы I, где
Ar1 - 5-хлор-пиридин-2-ил;
и их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте это изобретение содержит соединения формулы I, где
Ar - 5-фтор-пиримидин-2-ил;
и их фармацевтически приемлемым солям.
В предпочтительном аспекте изобретения A - О.
В другом аспекте изобретения A - S, SO или SO2.
В другом аспекте изобретения A - С=О или CHOH.
В другом предпочтительном аспекте изобретения А - CH2.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - фенил или замещенный фенил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - нафтил или замещенный нафтил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - бензоксазолонил или замещенный бензоксазолонил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - индолил или замещенный индолил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - индолонил или замещенный индолонил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - бензимидазолил или замещенный бензимидазолил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - хинолил или замещенный хинолил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - фенил или замещенный фенил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - пиридинил или замещенный пиридинил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar - пиридазинил или замещенный пиридазинил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar1 - пиримидинил или замещенный пиримидинил.
В другом предпочтительном аспекте изобретения Ar1 - пиразинил или замещенный пиразинил.
Предпочтительными соединениями изобретения являются:
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо [1,2-a]пиразин;
(7R, 9aS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1-пиридо[1,2-a] пиразин;
3-[(7R, 9aS)-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро- 1Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-илметил]-3H-бензоксазол-2-он;
3-[(7R, 9aS)-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a- октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин- 7-илметил]-3Н-бензоксазол-2-он;
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7R, 9аS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-фтор- пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a] пиразин;
(7R, 9aS)-7-(3,4-дифторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин;
(7R, 9аS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7R, 9aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7R, 9aS)-7-(4-иодфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(4-фторфенил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7S, 9аS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(2-карбометокси-4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор- пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]-пиразин;
(7S, 9aS)-7-(2-бром-4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(4-фтор-2-трифторметилфенокси)метил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а]-пиразин;
(7S, 9аS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-a]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(4-фтор-2-метилфенокси)метил-2-(5-фтор- пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразин;
(7S, 9aS)-7-(2,4-дифторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(3-метил-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(3,4-дифтор-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо(1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(3,5-дифтор-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(3-циано-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(3-трифторметил-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(4-трифторметил-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(3-трифторметокси-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(3-метоксифенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
(7S, 9aS)-7-(4-метокси-фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Это изобретение также относится к фармацевтически приемлемым аддитивным солям соединений формулы I присоединения кислоты. Соединения формулы I имеют основной характер по природе и способны образовывать множество разнообразных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей таких соединений формулы I, являются такими, которые образуют нетоксичные аддитивные соли с кислотой, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.
Термин "один или несколько заместителей", как используется здесь, подразумевает от одного до максимального числа заместителей, возможных на основе количества доступных мест связывания.
Специалист-химик способен распознавать, что некоторые комбинации заместителей могут быть химически нестабильными и может избежать этих комбинаций или, альтернативно, защитить чувствительные группы хорошо известными защитными группами.
Термин "алкил", как он используется здесь, кроме иначе обозначенного, охватывает насыщенные моновалентные углеводородные радикалы, имеющие линейные, разветвленные или циклические части или их комбинации.
Термин "алкокси", используемый здесь, кроме иначе обозначенного, относится к радикалам, имеющим формулу -O-алкил, где "алкил" - как указано выше.
Соединения формулы I (см. выше) содержат хиральные центры и, поэтому, присутствуют в различных энантиомерных формах. Это изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем другим стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, будучи лигандами субтипов рецептора допамина, особенно рецептора D4 допамина, в организме, пригодны для применения при лечении, профилактике и/или диагностике расстройств допаминовой системы.
Широко известно, что рецепторы допамина являются важными для многих функций в организме животного. Например, измененные функции этих рецепторов принимают участие в развитии психоза, наркомании, влияют на сон, потребление пищи, обучение, память, сексуальное поведение и кровяное давление.
Изобретение обеспечивает допаминовые лиганды, которые пригодны для использования при лечении и/или профилактике расстройств допаминовой системы, включая шизофрению, тошноту, болезнь Паркинсона, позднюю дискинезию и экстрапирамидальные побочные эффекты, связанные с лечением обычными нейролептическими средствами, нейролептический злокачественный синдром и нарушения гипоталамической-гипофизарной функции, такие как гиперпролактинемия и аменорея.
Двигательная функция верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, вероятно, находится под контролем допаминовой системы. Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для использования для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных расстройств и для облегчения опорожнения желудка.
Вызывающие зависимость средства, такие, как кокаин и амфетамин, как было обнаружено, взаимодействуют с допаминовой системой. Соединения, способные противодействовать этому эффекту, включая соединения в соответствии с настоящим изобретением, являются, таким образом, ценными для профилактики или уменьшения зависимости от вызывающего зависимость средства.
Допамин известен как периферический сосудорасширяющий фактор, например, обнаружено, что он оказывает расширяющее действие на ренальное сосудистое ложе. Это показывает, что соединения настоящего изобретения полезны для регулирования сосудистого кровотока.
Отмечена локализация mRNA рецептора допамина в сердце и больших сосудах крысы. Это предполагает роль лигандов рецептора допамина в регулировании сердечно-сосудистой функции, либо путем усиления сократимости сердечной и гладкой мускулатуры, либо путем модулирования секреции вазоактивных веществ. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут таким образом способствовать профилактике и/или лечению таких состояний, как гипертензия и застойная сердечная недостаточность.
Присутствие mRNA рецептора D4 в крысиной сетчатке, как было замечено (Cohen, ei al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), предполагает, что допамин и рецепторы D4 играют роль в глазной функции. Соединения этого изобретения могут быть поэтому полезны в лечении глазных расстройств. Более того, рецепторы D4 влияют на биосинтез мелатонина в сетчатке цыплят (Zawilska, Nowak, Neuroscience Lett., 1994, 166, 203), а так как мелатонин используется для лечения нарушений сна, соединения настоящего изобретения также могут быть полезными для лечения нарушений сна.
Это изобретение также относится к фармацевтическому препарату для лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему допаминергически эффективное количество соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Это изобретение также относится к способу лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему введение указанному млекопитающему допаминергически эффективного количества соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Это изобретение также относится к фармацевтическому препарату для лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему эффективное для связывания рецептора D4 количество соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Это изобретение также относится к способу лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему введение указанному млекопитающему эффективного для связывания рецептора D4 количества соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Это изобретение также относится к фармацевтическому препарату для лечения или профилактики болезни или состояния, течение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему такое количество соединения согласно п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики такого состояния.
Это изобретение также относится к способу лечения или профилактики болезни или состояния, лечение или профилактику которого можно осуществлять или облегчать изменением опосредуемой допамином нейротрансмиссии у млекопитающего, содержащему введение указанному млекопитающему такого количества соединения согласно п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики такого состояния.
Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики психотических расстройств, таких как аффективный психоз, шизофрения и шизоаффективные расстройства.
Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики нарушений движений, таких как экстрапирамидальные побочные эффекты от нейролептических средств, нейролептический злокачественный синдром, поздняя дискинезия или синдром Жилль де ла Туретта.
Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики нарушений движений, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона.
Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики желудочно-кишечных расстройств, таких как секреция желудочной кислоты.
Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики желудочно-кишечных расстройств, таких как рвота.
Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики токсикомании, химических зависимостей или неправильного употребления вещества.
Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики сосудистых и сердечно-сосудистых расстройств, таких как застойная сердечная недостаточность и гипертензия.
Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики глазных расстройств.
Это изобретение также относится к применению соединения формулы I для лечения, профилактики или диагностики нарушений сна.
Термин "допаминергически эффективное количество", использованный здесь, относится к количеству соединения, достаточному для ингибирования связывания допамина с рецептором допамина с эффектом изменения (т.е. повышения или снижения) опосредуемой допамином нейротрансмиссии.
Термин "эффективное для связывания рецептора D4 количество", как он применяется здесь, относится к количеству соединения, достаточному для ингибирования связывания допамина с рецептором D4 допамина с эффектом изменения (например, повышения или снижения) опосредуемой допамином нейротрансмиссии.
В другом аспекте это изобретение обеспечивает промежуточные соединения формулы;
в которой Ar1 - 5-фторпиримидин-2-ил или 5-хлорпиридин- 2-ил и Ar - 4-фторфенил, и их оптические изомеры и стереоизомеры, пригодные для получения соединений формулы I.
Соединения формулы I быстро получают способами, которые обобщены на схемах I-Х.
Хотя полные пути реакции и различные промежуточные соединения в схемах I-Х являются новыми, отдельные химические стадии являются, в основном, аналогичными известным химическим превращениям. В основном, подходящие условия выявлены ранее. Выделение и очистку продуктов осуществляют стандартными процедурами, которые хорошо известны обычному специалисту-химику. Особенно хорошо подобранные условия приводятся как примеры ниже.
Известные ранее промежуточные соединения представлены в таблице 1. Энантиомеры некоторых промежуточных соединений могут быть получены с использованием стандартных способов, хорошо известных обычному специалисту-химику.
Как используется здесь далее, выражение "инертный для реакции растворитель" относится к системе растворителей, компоненты которой не взаимодействуют с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями в той степени, которая вредно влияет на выход желательного продукта.
В процессе любой из следующих последовательностей синтеза может быть необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы на некоторых из молекул, имеющих к этому отношение. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; и T.W.Greene and Р.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991.
Выражение "защищающая азот группа", используемое здесь далее, обозначает группу, которая при связывании с основным азотом остается инертной при проведении других реакций. Защищающая азот группа может быть затем удалена в мягких условиях, образующих свободную аминогруппу. Это изобретение рассматривает два типа защищающих азот групп: таких, которые могут быть удалены обработкой сильной кислотой, и таких, которые могут быть удалены гидрированием.
Примерами защищающих азот групп, удаляемых сильной кислотой, являются трет- бутоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, триметилсилилэтоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, тритил, ацетил и бензоил. Предпочтительной группой является трет-бутоксикарбонил (ВОС).
Примерами защищающих азот групп, удаляемых гидрированием, являются бензилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-фенилэтилоксикарбонил, бензил, п-метоксибензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил. Предпочтительной группой является бензилоксикарбонил.
Удаление BOC защитной группы из соединений II или V (схема I) может быть осуществлено в безводных условиях с помощью газообразного HCl в инертном для реакции растворителе, таком как этилацетат, простой эфир или хлороформ. Альтернативно BOC группа может быть удалена в водном растворе сильной кислотой, например, хлористоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой. Температура этих реакций не является критической, найдено удобным проводить реакцию при температуре окружающей среды.
Амины формулы III или VI могут быть связаны с активированной формой Ar1 (схема I) с образованием соединений IV или I, соответственно, с использованием способов, которые непосредственно аналогичны тем, что описаны Bright and Desai (US Pat. 5122525). Термин "активированная форма Ar1" обозначает химическое производное:
где L - уходящая группа, термин "уходящая группа" (L) относится к группам, которые могут быть замещены другими группами при подходящих условиях, и содержит, например, галоген, низший-алкилсульфонил и арилсульфонил. Активированные формы Ar1 могут быть также производными бензола, несущего оттягивающую электрон группу (EWG) и уходящую группу (L) в орто- или пара-положениях по отношению одна к другой:
Там, где активированная форма Ar1 является производным бензола, галогены являются предпочтительными уходящими группами, особенно фтор, а нитро или циано являются примерами предпочтительных оттягивающих электрон групп. Реакцию обычно проводят в инертных для реакции растворителях, таких как вода, низшие спирты или диметилсульфоксид и при 30 - 170oC. Может быть полезно присутствие акцептора кислоты, такого как триалкиламин или щелочной карбонат.
Соединения IV или I могут быть также получены связыванием соединений формулы III или VI, соответственно, с активированными формами Ar1, в которых уходящая группа (L) является низшей алкокси или арилоксигруппой, согласно способу, представленному Wyberg et al., (J. Org. Chem. 1993, 58, 5101). Амины III или IV вначале превращают в их щелочной амид действием сильным акцептором атома водорода, таким как бутиллитий в инертном для реакции растворителе, предпочтительно в относительно полярном простом эфире, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, а затем добавляют активированную форму Ar1, в которой уходящая группа (L) является низшей алкокси или арилокси. Образование щелочного амида на первой стадии проводят при температуре от около -70oC до около 10oC, а присоединение активированной формы Ar1 на второй стадии обычно проводят при температуре от около 20oC до около 100oC.
Полезный способ связывания спиртов формулы II или IV с фенолами формулы: ArOH, для получения соединений V или I, соответственно, предусматривает превращение спиртовой части молекулы соединений II или IV в уходящую группу, такую как низший алкилсульфониловый сложный эфир или арилсульфониловый сложный эфир, на первой стадии двухстадийного процесса. Алкил- или арилсульфониловый сложный эфир получают реакцией алкил- или арилсульфонилхлорида со спиртом II или IV в присутствии триалкиламина в инертном для реакции растворителе (например, метиленхлориде) при температуре от -10oC до 60oC. На второй стадии ArOH превращают в соль щелочного металла (ArOM) с подходящим акцептором атома водорода, предпочтительно гидридом щелочного металла, а соль щелочного металла ArOM затем подвергают реакции с алкил- или арилсульфонил-производным в полярном инертном для реакции растворителе, таком как диметилформамид (DMF) или диметилсульфоксид (DMSO) при температуре от 0oC до около 150oC. Замещением ароматических гетероциклов умеренно кислыми NН заместителями, такими как 5-фториндол или 5-хлор-2-метилбензимидазол, фенола ArOH на второй стадии, могут быть получены примеры соединений I, в которых Ar 5-фториндол-1-ил или 5-хлор-2-метилбензимидазол-1-ил. Более того, индолы, такие как 5-фториндол, могут быть использованы с галогенидом алкилмагния, таким как бромид этилмагния, как акцептор атома водорода на второй стадии, чтобы получить примеры соединения I, где Ar - 5-фториндол-3-ил (схема X).
Соединения формулы V или I могут быть также получены комбинированием приблизительно эквимолярных количеств спиртов II или IV, фенола ArOH или тиола ArSH, триарилфосфина (например, трифенилфосфина (Ph3P)) и диалкилазодикарбоксилата (например, диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в относительно полярном простом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре примерно от 0oC до 100oC.
Примеры соединения I, где Ar - CHOH и n = 0, могут быть получены превращением спиртовой функциональной группы соединения IV в альдегид формулы VII путем реакции мягкого оксиданта, такого как диметилсульфоксид/оксалилхлорид в инертном для реакции растворителе, таком как метиленхлорид при температуре примерно от -80oC до -40oC (схема II). На второй стадии альдегид VII может быть затем обработан производным арилметалла, таким как галогенид фенилмагния, в инертном для реакции растворителе, предпочтительно в простом эфире, для получения соединения I, где A - CHOH и n=0. Соединения формулы I, где A - CHOH, могут быть превращены в соединения формулы I, где A - C=О, путем воздействия оксидантом. Многие общеизвестные оксиданты пригодны для превращения 1 (A - CHOH) в 1 (A - С=О), и один из которых, являющийся предпочтительным, представляет собой комбинацию диметилсульфоксида и оксалилхлорида в инертном для реакции растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре примерно от -80oC до -40oC.
Примеры соединения I, где А - С=О и n = 1 или где A - CHOH и n= 1, могут быть получены превращением спиртовой функциональной группы соединения IV в нитрил формулы VIII превращением спиртовой части молекулы соединения IV в уходящую группу, такую как низший-алкилсульфониловый сложный эфир или арилсульфониловый сложный эфир, как на первой стадии (схема III). Алкил- или арилсульфониловый сложный эфир получают реакцией алкил- или арилсульфонилхлорида со спиртом IV в присутствии триалкиламина в инертном для реакции растворителе (например, метиленхлориде) при температуре от -10oC до 60oC. На второй стадии алкил- или арилсульфониловый сложный эфир обрабатывают щелочным цианидом в полярном инертном для реакции растворителе, таком как диметилформамид (DMF) или диметилсульфоксид (DMSO) при температуре от 0oC до около 150oC с образованием нитрила VIII.
Нитрил VIII может быть обработан производным арилметалла, таким как галогенид фенилмагния и галогенид одновалентной меди, в инертном для реакции растворителе, предпочтительно простом эфире, при температуре приблизительно от 0oC до 150oC с последующим гидролизом в водном растворе сильной кислоты, такой как серная кислота, при температуре примерно от 20oC до 120oC, чтобы получить соединения I, где A - С=О и n = 1 (схема III).
Нитрил VIII может быть обработан гидридным восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия, для получения альдегида IX (схема III). Альдегид IX затем может быть обработан арилметаллом, таким как галогенид фенилмагния, в инертном для реакции восстановителе, предпочтительно простом эфире, при температуре примерно от -70oC до 50oC, чтобы получить соединение I, где A - CHOH и n= 1 (схема III).
Соединения формулы I, где A - О и n = 0, могут быть получены способом в несколько стадий, исходя из соединения X, которое синтезируют согласно способу, описанному Compernolle et al. (J. Org.Chem 1991, 56, 5192) (схема IV). Соединение X может быть превращено в соединение формулы XI с использованием способа, аналогичного описанному Briqht аnd Desai (US Pat. 5122525), путем комбинирования соединения Х с активированной формой Ar1, такой как 2-хлорпиримидин, щелочным карбонатом и инертным для реакции растворителем, таким как вода, при температуре примерно от 25oC до 150oC. Удаление защитной группы этиленкеталя осуществляют на другой стадии при стандартных условиях, предпочтительно сильной кислотой в растворителе, таком как вода, с получением кетона XII. Восстановление кетона XII до спирта XIII может быть осуществлено на другой стадии путем реакции с алюминиевым или борным гидридным восстановителем в инертном для реакции растворителе, множество подходящих примеров которых известны в литературе. Боргидрид натрия, как таковой или нанесенный на инертное для реакции вещество, такое как оксид алюминия, в полярном протонном растворителе, таком как низший спирт, является предпочтительным примером. Комбинирование приблизительно эквимолярных количеств спирта XIII и фенола ArOH, триарилфосфина (например, трифенилфосфина (Ph3P)) и диалкилазодикарбоксилата (например, диэтилазодикарбоксилата (DEAD)) в относительно полярном простом эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан или 1,2- диметоксиэтан, при температуре примерно от 0oC до 100oC является полезным способом получения соединений формулы I, где A - О и n=0 (схема IV).
Некоторые примеры соединений I могут быть превращены в другие примеры соединений I путем реакций их функциональных групп.
Например, соединение I, где Ar1 - 5-фтор-2-пиридинил, может быть получено воздействием на соединение I, где Ar1 - 5- бром-2-пиридинил, в условиях, достаточных для замены брома на атом металла, например бутиллитием, в инертном для реакции растворителе, предпочтительно простом эфире, таком как THF, при температуре примерно от -120oC до 0oC последующим добавлением электрофильного источника фтора, такого как N-фторбис (бензолсульфонамид) (схема V).
Соединения I, где Ar или Ar1 имеет хлор, бром или иод- заместитель, могут быть превращены в аналогичные соединения I, в которых атом хлора, брома или иода заменен на изотоп водорода. Например, смесь соединения I, в котором Ar1 - 6-хлор-3-пиридазинил, и благородного металла-катализатора, такого как палладий на углероде, в низшем спиртовом растворителе под давлением от одной до десяти атмосфер газообразного водорода образует соединение I, в котором Ar1- 3-пиридазинил (схема VI). Подобная обработка соединения I, в котором Ar1 - 2-хлор-4-пиримидинил, дает соединение I, в котором Ar1 - 4-пиримидинил.
Соединения I, где A - S, могут быть превращены в соединения I, где A - SO2, путем реакции с оксидантом, таким как м-хлорпероксибензойная кислота, в инертном для реакции растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре примерно от -10oC до 50oC (схема VII).
Соединения I, где Ar1 имеет амино-заместитель, могут быть превращены в аналогичные соединения I, где амино-заместитель замещен водородом. Например, смесь соединения I, где Ar1 - 4-аминофенил, с изоамилнитритом и THF при температуре примерно от 25oC до 125oC дает соединение I, где Ar1 - фенил (схема VIII). Подобная обработка соединения I, где Ar1 - 2-амино-4-фторфенил, дает соединения I, где Ar1 - 4-фторфенил (схема IX).
Новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (здесь "терапевтические соединения этого изобретения") пригодны как допаминергические средства, т.е. они обладают способностью изменять опосредуемую допамином нейротрансмиссию у млекопитающих, включая людей. Поэтому они способны функционировать как терапевтические средства при лечении множества состояний у млекопитающих, лечение или профилактика которых может быть осуществлены или облегчены повышением или снижением опосредуемой допамином нейротрансмиссии.
Соединения формулы I, которые являются основаниями, способны образовывать большое разнообразие различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, часто желательно вначале выделить соединение формулы I из реакционной смеси как соль, фармацевтически не приемлемую для введения животным, а затем просто превратить последнюю снова в соединение в форме свободного основания путем обработки щелочным реагентом и после этого превратить полученное свободное основание в фармацевтически приемлемую аддитивную соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты соединений-оснований этого изобретения получают быстрой обработкой соединения в форме основания практически эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. В результате осторожного испарения растворителя легко получают желаемую твердую соль. Желаемая твердая соль с кислотой может быть также осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей неорганической или органической кислоты.
Терапевтические соединения этого изобретения могут быть введены перорально, чрескожно (например, с использованием пластыря), парентерально или локально. Предпочтительно пероральное введение. В основном, эти соединения наиболее желательно вводить в дозах в пределах примерно от 0,1 мг до 1000 мг в день или 1 мг до 1000 мг в день в некоторых случаях, хотя могут быть отклонения в зависимости от веса и состояния проходящей лечение персоны и выбора конкретного пути введения. В некоторых случаях уровни дозировок ниже нижнего предела вышеупомянутого диапазона могут быть более чем достаточными, в то время как в других случаях еще более высокие дозировки могут быть использованы без какого-либо вредного побочного действия при условии, что такие более высокие дозировки вначале делят на несколько небольших доз для введения в течение дня.
Терапевтические соединения изобретения могут быть введены как таковые или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из двух предварительно указанных путей, и такое введение можно проводить в единственной или нескольких дозах. Конкретнее, новые терапевтические соединения этого изобретения могут быть введены в виде большого разнообразия различных дозированных форм, например, они могут быть скомбинированы с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, пастилок, лепешек, леденцов, порошков, спреев, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, жирных мазей, эликсиров, сиропов и т. п. К таким носителям относятся твердые разбавители или наполнители, стерильная водная среда и различные нетоксичные органические растворители, например. Кроме того, оральные фармацевтические препараты могут быть соответственно подслащены и/или ароматизированы.
Для перорального введения в таблетках, содержащих различные разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат дикальция и глицин, могут быть использованы наряду с различными дезинтегрирующими веществами, такими как крахмал (и особенно кукурузный, картофельный и маниоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты вместе с гранулирующими связующими, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатину и камеди акации. Дополнительно, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто очень полезны для целей таблетирования. Твердые препараты подобного типа могут быть также использованы как наполнители в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы, в этой связи, также содержат лактозу или молочный сахар, также как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии и/или эликсиры желательны для перорального введения, активный ингредиент может быть объединен с различными подслащивающими или ароматизирующими веществами, окрашивающим веществом или красителями и, при желании, эмульгирующими и/или суспендирующими веществами, а также вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные возможные их комбинации.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы соединения настоящего изобретения либо в кунжутном или арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы могут быть соответствующим образом забуферены, если необходимо, а водный разбавитель вначале может быть сделан
изотоническим. Такие водные растворы пригодны для целей внутривенного вливания. Маслянистые растворы пригодны для целей внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществимо обычными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам.
Кроме того, возможно местное введение соединений изобретения при лечении воспалительных состояний кожи, это целесообразно осуществлять с использованием кремов, желе, гелей, паст, жирных мазей и т.п., в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Допаминергическую активность соотносят со способностью соединений связываться с рецепторами допамина млекопитающих, а относительную способность соединений этого изобретения ингибировать связывание [3H]-спиперона с субтипами рецептора D4 допамина человека, экспрессированными в клональных клеточных линиях, измеряют с использованием следующей процедуры.
Определение связывающей способности рецептора D4 описано Van Tol et al., Nature (London), 1991, 350, 610. Клональные клеточные линии, экспрессирующие рецептор D4 допамина человека, собирают и гомогенизируют (polytron) в 50 мМ Tris : HCl (pH 7.4 при 4oC) буфера, содержащего 5 мМ EDTA, 1,5 мМ хлорида кальция (CaCl2), 5 мМ хлорида магния (MgCl2), 5 мМ хлорида калия (KCl) и 120 мМ хлорида натрия (NaCl). Гомогенаты центрифугируют 10-15 мин при 48000g и полученные гранулы повторно суспендируют в буфере при концентрации 150-250 мг/мл. Для экспериментов насыщения аликвотные пробы по 0,75 мл гомогената ткани инкубируют в трипликате с повышающимися концентрациями [3H]спиперона (70,3 Ci/ммоль; 10-3000 пМ конечная концентрация) в течение 30-120 минут при 22oC в общем объеме 1 мл. Для экспериментов конкурентного связывания опыты начинают добавлением 0,75 мл мембраны и инкубируют в дупликате с указанными концентрациями конкурирующих лигандов (10-14-10-3 М) и/или [3H]спиперона (100-300 пМ) в течение 60-120 мин при 22oC. Опыты заканчивают быстрым фильтрованием через Brandell харвестер клеток и фильтры с последующим дозиметрическим контролем трития, как описано Nature (London), 1990, 346, 76. Для всех экспериментов, специфическое связывание [3H]спиперона определяют по ингибированию 1-10 мМ (+)-бутакламола. Данные по связыванию анализируют построением по точкам нелинейной кривой методом наименьших квадратов.
Следующие примеры представлены единственно для целей иллюстрации и не ограничивают изобретения, которое определяется пунктами формулы изобретения.
ПРИМЕР 1
(7R, 9aS)-7-(Фенокси)метил-(2-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a- октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин
Раствор 0,385 г (1,55 ммоль) (7R, 9аS)-7-гидроксиметил-2- (пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 4), 0,220 г (2,34 ммоль) фенола и 0,488 г (1,86 ммоль) трифенилфосфина в 30 мл сухого THF обрабатывают 0,324 г (1,86 ммоль) диэтил-азодикарбоксилата и смесь перемешивают при 23oC в течение 16 ч. Растворитель испаряют, остаток растворяют в простом этиловом эфире и обрабатывают HCl (г) в простом эфире. Осадок собирают на воронке Бюхнера и промывают смесью 1:1 простой эфир: этилацетат три раза. Твердое вещество растворяют в воде, подщелачивают 1М NaOH и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают 1М NaOH (2х) и водой (1х), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,310 г (7R, 9aS)-7-феноксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-2-пиримидин-2-ил-1Н-пиридо [1,2-а] пиразина. Т.пл. (HCl) 203-205oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161,5. HRMS рассчитано для C19H24N4O : 324,195. Обнаружено: 324,194.
ПРИМЕР 2
7-(Замещенный фенокси)метил-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразины
Соединения вышеуказанной формулы получают из изомеров 7-гидроксиметил-(2-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н- пиридо[1,2-а] пиразина (Препарат 4, US Pat, 5122525 и WO 92/13858) согласно примеру 1, замещением соответствующего фенола. Очистку, в основном, осуществляют флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана или смеси хлороформа и метанола как элюирующего растворителя. Стереохимическая конфигурация, 7-(возможно замещенный фенокси) метил-заместитель, температура плавления соли моногидрохлорида и данные масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS) представлены.
ПРИМЕР 2а
(7SR, 9аSR)-7-Феноксиметил; т.пл. 119-122oC; Анал.рассч. для C19H24N4O · HCl: С, 63,23; H, 6,98; N, 15,53. Обнаружено: С, 63,19; H, 7,30; N, 15,66.
ПРИМЕР 2b
(7R, 9аR)-7-феноксиметил; т.пл. 226-231oC; HRMS рассч. для C19H24N4O : 324,1945, обнаружено; 324,1920.
ПРИМЕР 2с
(7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенокси)метил; т. пл. 263-266oC; HRMS рассч. для C10H23FN4O: 342,1851, обнаружено: 342,1796.
ПРИМЕР 2d
(7RS, 9aSR)-7-((2,4-Дифтор)феноксиметил); т.пл. 242,5-244oC, HRMS рассч. для C19H22F2N4O: 360,1762, обнаружено: 360,1775.
ПРИМЕР 2е
(7RS, 9aSR)-7-(3,4-Дифторфенокси)метил; т.пл. 239-240oC; HRMS рассч.для C19H23F2N4O: 360,1762, обнаружено: 360,1745.
ПРИМЕР 2f
(7RS, 9aSR)-7-((3-Фтор)феноксиметил); т.пл. 242-243oC, HRMS рассч. для C19H23FN4O: 342,1856, обнаружено: 342,1851.
ПРИМЕР 2g
(7RS, 9aSR)-7-(2-Нафтоксиметил); т. пл. 143-145oC; HRMS рассч. для C23H26N4O: 374,2107, обнаружено: 374,2097.
ПРИМЕР 2h
(7RS, 9aSR)-7-(1-Нафтоксиметил); т. пл. 243-245oC; HRMS рассч. для C23H26N4O: 374,2107, обнаружено: 374,2098.
ПРИМЕР 2i
(7RS, 9aSR)-7-(4-Фтор-3-метилфенокси)метил; т.пл. 232-233oC; HRMS рассч. для C20H25FN4O: 356,2012, обнаружено: 356,1992.
ПРИМЕР 2j
(7RS, 9aSR)-7-((3-Карбометокси)феноксиметил), т. пл. 194-196oC, HRMS рассч. для C21H26N4O3: 382,2005, обнаружено: 382,2010.
ПРИМЕР 2k
(7RS, 9aSR)-7-(5-фторхинолин-8-илокси)метил; т. пл. 218-220oC; HRMS рассч. для C22H25FN5O (МН+): 394,2043, обнаружено: 394,2059.
ПРИМЕР 2f
(7RS, 9aSR)-7-((2-Метокси-5-(1-метил)этил)фенокси)метил; т.пл.94-99oC, HRMS рассч. для C23H32N4O2: 396,2518, обнаружено: 396,2504.
ПРИМЕР 2m
(7RS, 9aSR)-7-((2-Метокси-3-(1-метил)этил)фенокси)метил; т. пл. 219-221oC; HRMS рассч. для C23H32N4O2: 396,2518, обнаружено: 396,2522.
ПРИМЕР 2n
(7RS, 9aSR)-7-((2-Метокси-4-ацетил)фенокси) метил; т.пл. 224oC (dec), HRMS рассч. для C22H28N4O3: 396,215, обнаружено: 396,210.
ПРИМЕР 2o
(7RS, 9aSR)-7-(3-(1-Метил)этилфенокси)метил; т.пл.70-120oC (dec); HRMS рассч. для C22H30N4O: 366,2413, обнаружено: 366,2420.
ПРИМЕР 2p
(7R, 9aS)-7-((2-Метокси)фенокси)метил; т.пл. 213-215oC; HRMS рассч. для C20H26N4O2: 354,2050, обнаружено: 354,2093
ПРИМЕР 2g
(7R, 9aS)-7-((4-Ацетамидо)фенокси)метил; т. пл. 192oC; HRMS рассч. для C21H27N5O2: 381,2159, обнаружено: 381,2120.
ПРИМЕР 2r
(7R, 9aS)-7-(4-(1,1-Диметил)этил-фенокси)метил; т.пл. 237- 244oC (ес); HRMS рассч. для C23H32N4O: 380,2576, обнаружено: 380,2674.
ПРИМЕР 2s
(7R, 9aS)-7-(3-(1,1-Диметил)этил-фенокси)метил; т. пл. 229-230oC, HRMS рассч. для C23H32N4O: 380,2576, обнаружено: 380,2577.
ПРИМЕР 2t
(7R, 9aS)-7-(2-(1,1-Диметил)этил-фенокси)метил, т. пл. 240-241oC, HRMS рассч. для C23H32N4O: 380,2576, обнаружено: 380,2580.
ПРИМЕР 2u
(7R, 9aS)-7-(4-Метокси-фенокси) метил, т.пл. 219-222oC, HRMS рассч. для C20H26N4O2: 354,2050, обнаружено: 354,2063.
ПРИМЕР 2v
(7R, 9aS)-7-(3-Метокси-фенокси)метил, т.пл. 113-115oC, HRMS рассч. для C20H26N4O2: 354,2056, обнаружено: 354,2041.
ПРИМЕР 2w
(7R, 9aS)-7-(3-Ацетамидо-фенокси)метил, т.пл. 156-158oC, HRMS рассч. для C21H27N5O2: 381,2165, обнаружено: 381,2160.
ПРИМЕР 2х
(7R, 9aS)-7-(2-Циано-фенокси)метил; т. пл. 250-252oC; HRMS рассч. для C20H23N5O: 349,1903, обнаружено: 349,1932.
ПРИМЕР 2у
(7R, 9aS)-7-(3-Циано-фенокси)метил; т.пл. 241,5-243oC; HRMS рассч. для C20H23N5O: 349,1903, обнаружено: 349,1897.
ПРИМЕР 2z
(7R, 9aS)-7-(3-Диметиламино-фенокси)метил; т. пл. 80-82oC; HRMS рассч. для C21H29N5O: 367,2372, обнаружено: 367,2357.
ПРИМЕР 2аа
(7R, 9aS)-7-(3,4-Дифтор-фенокси)метил; т.пл. 252-254oC; HRMS рассч. для C19H22F2N4O: 360,1762, обнаружено: 360.1763.
ПРИМЕР 2аb
(7R, 9aS)-7-(4-фтор-фенокси)метил; т. пл. 281-282oC; HRMS рассч. для C19H23FN4O: 342,1856, обнаружено: 342,1841.
ПРИМЕР 3
(7R, 9aS)-7-(Замещенный)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-a]пиразины
Соединения вышеуказанной формулы получают согласно примеру 1, используя (7R, 9аS)-7-гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a] пиразин (препарат 5) и подходящий фенол. Очистку, в основном, осуществляют флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола как элюирующего растворителя. Стереохимическая конфигурация, 7-заместитель, температура плавления соли моногидрохлорида и данные HRMS или 13C ЯМР представлены.
ПРИМЕР 3a
(7R, 9аS)-7-(3-Цианофенокси)метил; т. пл. 192-194oC; HRMS рассч. для C20H22FN5O: 367.1808, обнаружено: 367,1821.
ПРИМЕР 3b
(7R, 9аS)-7-(4-Цианофенокси)метил, т. пл. 256-257oC, HRMS рассч. для C20H22FN5O: 367.1808, обнаружено: 367,1793.
ПРИМЕР 3c
(7R, 9aS)-7-(2-Метокси-3-(1-метил)этил-фенокси)метил; т. пл. > 286oC; HRMS рассч. для C23H31FN4O2: 414,2424, обнаружено: 414,2418.
ПРИМЕР 3d
(7R, 9aS)-7-(2-Фторфенокси)метил; т. пл. 209-210oC. HRMS рассч. для C19H22F2N4O: 360,1762, обнаружено: 360,1767.
ПРИМЕР 3е
(7R, 9aS)-7-(3-Фторфенокси)метил, т. пл. 229-232oC, HRMS рассч. для C19H22F2N4O: 360,1767, обнаружено: 360,1755.
ПРИМЕР 3f
(7R, 9aS)-7-(4-Фторфенокси)метил; т. пл. 249-254oC; HRMS рассч. для C19H22F2N4O: 360,1767, обнаружено: 360,1741.
ПРИМЕР 3g
(7R, 9aS)-7-(3,4-Дифторфенокси)метил; т.пл. 229-236oC; HRMS рассч. для C19H21F3N4O: 378,1667, обнаружено: 378,1660.
ПРИМЕР 3h
(7R, 9aS)-7-(3,5-Дифторфенокси)метил; т.пл. 248-250oC; HRMS рассч. для C19H21F3N4O: 378,1667, обнаружено: 378,1680.
ПРИМЕР 3i
(7R, 9aS)-7-(4-Иодфенокси)метил; т. пл. 284-286oC; HRMS рассч. для С19H22FIN4O: 68,0822, обнаружено: 468,0785.
ПРИМЕР 4
(7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2-(5-фтор-4-тиометилпиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин.
Указанное соединение получают согласно примеру 1, используя фенол и (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2-(5-фтор-4-тиометилпиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9, 9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразин (препарат 6), т.пл.(. НС1) 192-198oC. Анал.рассч. для C20H25FN4OS: С, 61,82; Н, 6,49; N, 14,42. Обнаружено: С, 61,52; Н, 6,56, N, 14,42.
ПРИМЕР 5
(7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9, 9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин
Раствор 3,74 г (9,63 ммоль) (7RS, 9аSR)-7-феноксиметил-2- (5-фтор-4-тиометилпиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро- 1Н-пиридо[1,2-а]пиразина (Пример 4) в 200 мл этанола обрабатывают 0,3 г никеля Реннея и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Дополнительные 0,3 г катализатора добавляют и продолжают кипячение с обратным холодильником еще 24 ч. Третье количество катализатора (0,3 г) добавляют и продолжают кипячение с обратным холодильником еще 24 ч. Четвертое количество катализатора (0,3 г) добавляют и продолжают кипячение с обратным холодильником 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через Celite, промывают этанолом и фильтрат испаряют. Очистка флеш- хроматографией на силикагеле с метиленхлоридом и смесью 99:1 метиленхлорид: метанол дает 1,30 г (39%) указанного соединения. Т. пл. (. HCl) 215-217oC. HRMS рассч. для C19H23FN4O: 342,1851, обнаружено: 342,1853.
ПРИМЕР 6
(7RS, 9aSR)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(5-фтор-4-тиометил- пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a] пиразин
Указанное соединение получают согласно примеру 1, используя 4-фторфенол и (7RS, 9аSR)-7-гидроксиметил-2-(5-фтор-4- тиометилпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н- пиридо[1,2-а]-пиразин (препарат 6). Т.пл. (. НС1) 201-210oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 11,5, 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,90, 140,4, 140,7, 150,9, 155,1, 158,8, HRMS рассч. для C20H24F2N4O: 406,166, обнаружено: 406,161.
ПРИМЕР 7
(7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенил)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразин
При использовании процедуры, описанной в примере 5, 8,23 г (20,3 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор- 4-тиометилпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-a] пиразина дает 3,4 г указанного соединения. Т. пл. (.HCl) 249-253oC. Анал. рассч. для C19H22F2N4O · HCl: С, 57,50; Н, 5,84; N 14,12; обнаружено: С, 57,40; H, 5,84; N, 13,99.
ПРИМЕР 8
(7SR, 9aSR)-7-((4-фторфенокси)метил)-2-(пиримидин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин
Раствор 0,600 г (2,43 ммоль) (7SR, 9aSR)-7-гидроксиметил-2- (пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a] - пиразина (US Pat. 5122525) и 0,34 мл (2,7 ммоль) триэтиламина в 10 мл метиленхлорида при 0oC обрабатывают 0,20 мл (2,5 ммоль) метансульфонилхлорида. После 10 мин смесь разбавляют водой, придают основность 1М NaOH, разделяют и смесь экстрагируют дополнительным количеством метиленхлорида (2х). Объединенные органические слои промывают водой (1х), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,77 г (2,6 ммоль) мезилата.
Раствор 0,82 г (7,3 ммоль) 4-фторфенола в 8 мл DMF обрабатывают 0,35 г (8,8 ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) и позволяют реагировать в течение 2 ч при 40-50oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют pacтвор 0,77 г (2,6 ммоль) вышеуказанного мезилата в 8 мл DMF. Реакцию проводят затем при нагревании при 100oC в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель испаряют, остаток забирают в воду, доводят pH до 2 с помощью 1М HCl и промывают этилацетатом. Водной фазе придают основность (pH 11) 1М NaOH и экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,430 г сырого продукта. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 90:10 этилацетат: гексан дает 0,340 г (38%) указанного соединения. Соль получают смешиванием раствора в этаноле-этилацетате 0,29 г свободного основания с раствором 98 мг малеиновой кислоты в этаноле и испарением до высушивания. Белое твердое вещество растирают с простым эфиром и сушат в вакууме, чтобы получить 0,35 г соли. Т.пл. (. C4H4O4) 128-139oC. 13C ЯМР (основание, CDCl3): дельта 24,8, 25,2, 33,8, 43,6, 49,1, 54,9, 56,6, 61,1, 69,5, 109,7, 115,48, 115,25, 115,58, 118,83, 155,4, 157,7, 161,5. Анал. рассч. для C19H23N4OF: С, 66,64; H, 6,77; N, 16,36. Обнаружено: С, 66,28; H, 7,02; N, 16,45.
ПРИМЕР 9
(7RS, 9aSR) -7-Феноксиметил-2-(пиримидин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 1,0 г (4,0 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2- (пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a] - пиразина (Препарат 3) в 20 мл сухого метиленхлорида охлаждают до 0oC и обрабатывают 0,57 мл (4,4 ммоль) триэтиламина и 0,33 мл (4,2 ммоль) метансульфонилхлорида по каплям. После 15 мин добавляют воду и доводят pH до 11 с помощью 1 N NaOH. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (2х). Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 1,0 г (76%) мезилата.
Смесь 10 мл DMF, 0,90 г (9,6 ммоль) фенола и 0,45 г (10,2 ммоль) NaH (60%-ная масляная дисперсия) в сухой склянке перемешивают в течение 1,5 ч при 40-50oC. После охлаждения до комнатной температуры вышеупомянутый мезилат добавляют в 10 мл DMF и раствор нагревают при 100-110oC в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду, доводят pH до 11 с помощью 1N NаОН и смесь экстрагируют этилацетатом (3х), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Сырой продукт растирают с несколькими мл воды, повторно растворяют в этилацетате, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Флеш-хроматография на силикагеле с этилацетатом дает 0,68 г свободного основания в виде белого твердого вещества. Т.пл. (.HCl) 218-223oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 27,0, 29,0, 36,4, 43,6, 49,1, 54,9, 58,8, 60,8, 70,9, 109,8, 114,5, 120,6, 129,4, 157,7, 159,0, 161,5. Рассч. для C19H24NO4 · 2HCl: С, 57,43; H, 6,60; N, 14,10; обнаружено С, 57,54; H, 6,88; N, 13,83.
ПРИМЕР 10
7-(Замещенный феноксиметил)-2-(пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразины
Соединения вышеуказанной формулы получают согласно примеру 8 из (7SR, 9аSR)-7-гидроксиметил-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1Н-пиридо[1,2-a] пиразинов (US Pat. 5122525) и подходящего фенола. Очистку, в основном, осуществляют флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана или смеси хлороформа и метанола в качестве элюирующего растворителя. Стереохимическая конфигурация, 7-феноксиметил- заместитель, температура плавления соли моногидрохлорида и данные HRMS или анализа сжиганием или 13С ЯМР представлены.
ПРИМЕР 10a
(7SR, 9aSR)-7-(4-Ацетамидофенокси)метил; т. пл. 123oC (dec); 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 24,3, 24,8, 25,1, 33,7, 43,6, 49,1, 54,8, 56,6, 61,1, 69,1, 109,7, 114,9, 121,9, 130,9, 156,2, 157,7, 161,5, 168,3.
ПРИМЕР 10b
(7SR, 9aSR)-7-((4-Трифторметил)фенокси)метил; т.пл. 104- 119oC, HRMS рассч. для C20H23F3N4O: 392,1819, обнаружено: 392,1833.
ПРИМЕР 10с
(7SR, 9aSR)-7-((4-Метокси)фенокси) метил; т.пл. 112-114oC; Анал.рассч. для C20H26N4O2· HCl: С, 61,44, H, 6,96, N, 14,33. Обнаружено: С, 61,23; H, 7,29; N, 14,51.
ПРИМЕР 10d
(7SR, 9aSR)-7-((4-Карбоэтокси)фенокси)метил; т. пл. 189-191oC, HRMS рассч. для C22H28N4O3: 396,2162, обнаружено: 396,2179.
ПРИМЕР 11
(7SR, 9aSR)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(пиримидин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин
Указанное соединение получают в соответствии с препаратом 3 с 2-хлорпиримидином и (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразином (препарат 8). Т. пл. (.HCl) 283-285oC, HRMS рассч. для C19H23FN4O: 342,1856, обнаружено: 342,1867.
ПРИМЕР 12
(7R, 9aS)-7-(2-Фенил)этил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразин
Смесь из 3,75 г (14,1 ммоль) (7R, 9aS)-7-гидроксиметил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 5), 2,48 г (21,2 ммоль) N-метил- морфолин-N-оксида, 5,0 молекулярных сит 4 ангстрем, 0,495 г (1,41 ммоль) перрутената тетрапропиламмония и 375 мл метиленхлорида перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию гасят насыщенным тиосульфатом натрия и проводят фильтрование через Celite. Фильтрат промывают соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 95:5 хлороформ: метанол дает 2,27 г (61%) (7R, 9аS)-7 формил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а]пиразина.
Раствор 1,70 г (4,38 ммоль) хлорида бензил-трифенил- фосфония в 20 мл сухого THF охлаждают до -78oC и обрабатывают 1,75 мл (4,38 ммоль) н-бутиллития (2,5М в гексане). После 15 мин 1,05 г (3,98 ммоль) (7R, 9aS)-7-формил-2-(5-фторпиримидин-2- ил) -2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо [1,2-а] пиразина в 20 мл сухого THF добавляют по каплям в течение 30 мин, охлаждающую ванну удаляют, а раствору позволяют медленно остывать в течение ночи (16 ч) до температуры окружающей среды. Раствор концентрируют под вакуумом, а остаток распределяют между простым этиловым эфиром и водой. Органический слой сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью петролейный эфир: этиловый эфир в соотношении от 4:1 до 3:1 дает следующие изомеры 7-(2-фенил)этенил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина: E-(7S, 9aS), 0,19 г (Rf=0,75 со смесью 3:1 гексан:этилацетат); Z-(7K, 9аS), 0,16 г (Rf = 0,47 со смесью 3: 1 гексан: этилацетат); E- (7R, 9aS), 0,46 г (Rf= 23 со смесью 3:1 гексан: этилацетат).
Смесь 0,15 г (0,44 ммоль) Z-(7R, 9аS)-7-(2-фенил)этенил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н- пиpидo[1,2-a] пиpaзинa, 0,015 г 10%-ного палладия на углероде и 25 мл этанола взбалтывают под давлением газообразного водорода 2,8123 кг/см2 в Parr аппарате в течение 6 ч. Смесь фильтруют через Celite и фильтрат концентрируют, чтобы получить 0,124 г (83%) (7R, 9aS)-7-(2-фенил)этил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина. Т.пл. (.HCl) 250-252oC. HRMS рассч. для C20H26FN4O (МН+): 341,2142, обнаружено: 341,2126.
ПРИМЕР 13
(7SR, 9aSR)-7-феноксиметил-2-(пиридин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин
Указанное соединение получают согласно примеру 8 из фенола и (7SR, 9aSR)-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-2-пиридин- 2-ил-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина (US Pat. 5122525). 13С ЯМР (основание, CDCl3: дельта 24,8, 25,3, 33,8, 45,1, 50,7, 54,8, 56,6, 61,0, 68,8, 107,1, 113,1, 114,7, 120,5, 129,4, 137,4, 148,0, 159,3, 159,4. HRMS рассч. для C20H25N3: 323.2000, обнаружено: 323,2003.
ПРИМЕР 14
(7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2-(пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7, 8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразин
Указанное соединение получают согласно примеру 9 из (7RS, 9aSR)-гидроксиметил-2-(пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 11) и фенола. Т.пл. (.HCl) 238-241oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 27,0, 29,2, 36,4, 45,2, 50,8, 54,8, 58,8, 60,7, 70,9, 107,0, 113,2, 114,5, 120,7, 113,2, 114,5, 120,7, 129,4, 137,5, 148,0, 159,0, 159,4. Анал. рассч. для C20H25N3O: С, 74,26; H, 7,79; N, 12,99, обнаружено: С, 74,12; H, 7,84; N, 12,86.
ПРИМЕР 15
(7RS, 9aSR)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(3,5-дихлорпиридин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь 0,75 г (4,4 ммоль) (7RS , 9aSR)-7-гидроксиметил-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина, 4,02 г (22,1 ммоль) 2,3,5-трихлорпиридина, 1,12 г (10,6 ммоль) карбоната натрия и 30 мл изоамилового спирта кипятят с обратным холодильником 72 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным карбонатом натрия. Органический слой сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, а сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 95:5 хлороформ: метанол, чтобы получить 1,10 г (80%) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2-(3,5-дихлор-пиридин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9, 9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина.
Раствор 0,50 г (1,58 ммоль) (7RS, 9аSR)-7-гидроксиметил-2-(3, 5-дихлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a] пиразина в 40 мл THF с 0,266 г (2,32 ммоль) 4-фторфенола, 0,498 г (1,90 ммоль) трифенилфосфина и 0,30 мл (1,90 ммоль) диэтил-азодикарбоксилата перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и обрабатывают избытком HCl (г) в простом эфире. Растворитель испаряют и остаток промывают последовательно смесью 1:1 этилацетат: простой эфир. Белый порошок растворяют в хлороформе, промывают 1M NaOH (2x), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 50: 50 этилацетат/гексан, чтобы получить 0,566 г (87%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. (.HCl) 247-248oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3); дельта 27,1, 29,0, 36,4, 49,0, 54,4, 54,8, 58,6, 60,7, 71,7, 115,36, 115,47, 115,59, 115,89, 122,3, 124,0, 138,2, 155,1, 155,6, 156,6, 158,8. HRMS рассч. для C20H22C12FN3O: 409,1124, обнаружено: 409,1141.
ПРИМЕР 16
7-(4-Фторенокси)метил-2-(замещенный-пиридин-2-ил)-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразины
Соединения получают согласно примеру 15 из (7RS, 9aSR)-7- гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина (US Pat 5326874), используя подходящий 2-хлор- или 2-бром-пиридин на первой стадии и 4-фторфенол на второй стадии. Очистку, в основном, осуществляют флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола в качестве элюирующего растворителя.
Стереохимическая конфигурация, температура плавления соли моногидрохлорида и данные HRMS представлены.
ПРИМЕР 16a
(7RS, 9aSR), 2-(3-Цианопиридин-2-ил); т.пл. 194-195oC, HRMS рассч. для C21H23FN4O: 366,1855; обнаружено: 366,1845.
ПРИМЕР 16b
(7RS, 9aSR), 2-(4-Метилпиридин-2-ил); т.пл. 264-266oC; HRMS рассч. для C21H26FN3O: 355,2060, обнаружено: 355,2075.
ПРИМЕР 16c
(7RS, 9aSR), 2-(5-Бромпиридин-2-ил); т. пл.214-215oC; HRMS рассч. для C20H23BrFN3O: 419,1008, обнаружено: 419,1037
ПРИМЕР 16d
(7RS, 9aSR), 2-(3-Хлорпиридин-2-ил); т. пл. 174-175oC; HRMS рассч. для C20H23ClFN3O: 375,1514, обнаружено: 375,1528.
ПРИМЕР 17
(7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Указанное соединение получают согласно примеру 15 с использованием 2,5-дихлорпиридина, (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина (US Pat. 5326874) и фенола. Т.пл. (.HCl) 218-224oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,8, 60,5, 70,9, 107,8, 114,5, 120,1, 120,7, 129,4, 137,1, 146,2, 157,6, 159,0. Анал. рассч. для C20H24ClN3O: С, 67,12; H, 6,76; N, 11,74; обнаружено: С, 67,22; H, 6,85; N, 11,49.
ПРИМЕР 18
(7R, 9aS)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(пиридин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-a]пиразин
Указанное соединение синтезируют согласно препарату 11 с использованием 2-бромпиридина и (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси) метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 8). Т.пл.(.HCl) 261-263oC. HRMS рассч. для C20H24FN3O: 341,1903; обнаружено: 341,1928.
ПРИМЕР 19
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Указанное соединение получают согласно препарату 11 с использованием 2,5-дихлорпиридина и (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси) -метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 8). Т.пл.(.HCl) 237-238oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 27,0, 29,1, 36,4, 45,3, 50,9, 54,6, 58,7, 60,5, 71,6, 107,7, 115,36, 115,47, 115,60, 115,90, 120,1, 137,1, 146,3, 155,1, 155,6, 157,6, 158,8. HRMS рассч. для C20H23ClFN3O: 375,1514; обнаружено, 375,1544.
ПРИМЕР 20
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(6-хлорпиридазин-3-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Указанное соединение получают подобно препарату 3 с 3,6-дихлорпиридазином и (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)-метил-2,3,4, 6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразином. Т.пл.(.HCl) 265-270oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 26,8, 29,0, 36,4, 45,1, 50,4, 54,4, 58,6, 60,3, 71,5, 115,2, 115,3, 115,4, 115,6, 115,9, 128,7, 146,7, 155,0, 155,6, 158,76, 158,82. HRMS рассч. для C19H22ClFN4O: 376,1461; обнаружено: 376,1453.
ПРИМЕР 21
(7S, 9aR)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Указанное соединение получают подобно препарату 3 с 2-хлор- 5-фторпиримидином и (7S, 9R)-7-(4-фтор фенокси)метил-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразином (препарат 9). Т. пл. (.HCl) 251-252oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 27,0, 29,0, 36,4, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 71,6, 115,35, 115,45, 115,59, 115,89, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 155,1, 155,6, 158,7, 158,8. HRMS рассч. для C19H22F2N4O: 360,1762; обнаружено: 360,1763.
ПРИМЕР 22
(7R, 9aR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил) -2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Указанное соединение получают подобно препарату 3 с 2-хлор- 5-фторпиримидином и (7R, 9R)-7-(4-фторфенокси)метил-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразином (препарат 10). Т.пл. (.HCl) 232,5-324oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 24,8, 25,1, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 145,0, 145,3, 149,9, 153,1, 155,4, 155,5, 158,69, 158,74. HRMS рассч. для C19H22F2N4O: 360,1762; обнаружено: 360,1755.
ПРИМЕР 23
(7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(2-циано-4-фторфенил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразин
Смесь 1,05 г (6,17 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (US Pat. 5326874) и 1,29 г (9,25 ммоль) 2,5-дифторбензонитрила в 20 мл DMSO нагревают при 100oC 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 1М HCl, промывают простым эфиром (3х), придают основность конц. гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывают водой (3х), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка MPLC на силикагеле со смесью 90: 10 хлороформ: метанол дает 0,51 г (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2-(2-циано-4-фторфенил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина.
Раствор 0,51 г (1,8 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2-(2-циано-4-фторфенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-а] -пиразина, 0,555 г (2,12 ммоль) трифенилфосфина и 0,296 г (2,64 ммоль) 4-фторфенола в 8 мл сухого THF обрабатывают 0,368 г (2,12 ммоль) диэтил-азодикарбоксилата и перемешивают при температуре окружающей среды 24 ч. Смесь разбавляют простым эфиром и добавляют 1М HCl до образования смолистого осадка. Слои разделяют и водный слой промывают простым эфиром (3х). Водный слой объединяют со смолистым осадком и растворяют в смеси этилацетата и 10% гидроксида аммония, слои разделяют и
водный спой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2x). Органические слои испаряют, остаток растворяют в хлороформе, промывают 1М NaOH (3x), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Продукт растворяют в абсолютном этаноле, фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,21 г указанного в заголовке соединения. Т. пл. (.HCl) 235-240oC. HRMS рассч. для C22H23F2N3O: 383,1809, обнаружено: 383,1796.
ПРИМЕР 24
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(2-амино-4-фторфенил) 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 4,38 г (25,8 ммоль) (7R, 9aS)-7-гидроксиметил-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 1), 4,19 мл (38,7 ммоль) 2,5-дифторнитробензола и 5,46 г (51,5 ммоль) карбоната натрия в 25 мл DMSO нагревают при 95oC 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 1М HCl, промывают простым этиловым эфиром (3x). Водному слою придают основность конц. гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенные органические слои промывают водой (3x), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 90:10 хлороформ: метанол дает 6,19 г (78%) (7R, 9aS)-7- гидpoксиметил-2-(4-фтор-2-нитрофенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро- 1H-пиридо[1,2-а]пиразина.
Раствор 3,0 г (9,7 ммоль) (7R, 9aS)-7-гидроксиметил-2- (4-фтор-2-нитрофенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина в 50 мл метанола и 50 мл сухого THF обрабатывают 0,30 г 10% Pd/C и обрабатывают водородом под давлением 2,1092 кг/см2 в Parr аппарате в течение 1,5 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, а красный раствор концентрируют, чтобы получить 2,65 г (98%) (7R, 9aS)-7-гидроксиметил-2-(2-амино-4-фторфенил)-2,3,4,6,7,8,9, 9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина.
Раствор 4,12 г (14,8 ммоль) (7R, 9аS)-7-гидроксиметил-2- (2-амино-4-фторфенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а] пиразина, 2,48 г (22,2 ммоль)4-фторфенола и 4,65 г (17,7 ммоль) трифенилфосфина в 225 мл сухого THF обрабатывают 2,79 мл (17,7 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. Растворитель испаряют, остаток растворяют в смеси 1:1 этилацетат: этиловый эфир и раствор обрабатывают HCl (г) в простом эфире до образования осадка. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают несколько раз этилацетатом. Твердое вещество растворяют в смеси хлороформа и 1М гидроксида натрия, слои разделяют и органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 60:40 этилацетат : гексан дает 1,69 г (30%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. (.HCl) 144-149oC. HRMS рассч. для C21H25F2N3O: 373,1966, обнаружено: 373,1958.
ПРИМЕР 25
(7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(4-фторфенил)-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Раствор 1,53 г (4,10 ммоль) (7R, 9aS)-7-гидpoкcи: мeтил-2- (2-амино-4-фторфенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо- [1,2-a]пиразина (пример 24) в 160 мл THF добавляют к раствору 1,21 мл (9,02 ммоль) 97%-ного изоамилнитрита в 100 мл THF в течение 2-часового периода. После завершения добавления раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 суток. Растворитель испаряют, остаток растворяют в этилацетате и промывают 1М гидроксидом натрия (3x). Органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 50:50 этилацетат: гексан дает 0,75 г (52%) желтого твердого вещества. Т.пл. (.HCl) 221-223oC. HRMS рассч. для C21H24F2N2O: 358,1857, обнаружено: 358,1875.
ПРИМЕР 26
(7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2-фенил-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 0,500 г (1,89 ммоль) (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси) метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина (препарат 8), 0,400 г (2,84 ммоль) 4-фторнитробензола и 0,401 г (3,78 ммоль) карбоната натрия в 15 мл DMSO нагревают при 95oC в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 1M HCl, промывают простым этиловым эфиром (3x), придают основность конц. гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенные органические слои промывают водой и соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,614 г (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(4-нитрофенил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а] пиразина.
Смесь 0,600 г (1,56 ммоль) (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси) метил-2-(4-нитрофенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-a] пиразина и 90 мг 10% Pd/C в 25 мл THF помещают в Parr гидрогенизатор при 2,1092 кг/см2 на 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite, а фильтрат испаряют, чтобы получить 0,45 г (82%) (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2- (4-аминофенил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина.
Раствор 0,400 г (1,13 ммоль) (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси) метил-2-(4-аминофенил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-a] пиразина в 20 мл THF добавляют по каплям к раствору 0,33 мл (2,48 ммоль) изоамилнитрита в 15 мл THF. После завершения добавления раствор нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель испаряют, остаток растворяют в этилацетате и промывают 1М гидроксидом натрия (3x), промывают соляным раствором (1x), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с этилацетатом дает 0,060 г (16%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.(.HCl) 247-252oC. HRMS рассч. для C21H25FN2O: 340,1951, обнаружено: 340,1989.
ПРИМЕР 27
(7R, 9aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(6-метоксипиридин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Согласно процедуре, доложенной Wynberg (J. Org.Chem 1993, 58, 5101), раствор 0,50 г (2,9 ммоль) рацемического (7R, 9aS)-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а]пиразина в 10 мл сухого THF при 0oC обрабатывают 2,59 мл (6,5 ммоль) н-бутиллития (2,5М в гексане). Смесь выдерживают при 0oC 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют 0,39 мл (2,94 ммоль) 2,6-диметоксипиридина и раствор нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливают в 1М HCl и промывают толуолом (3x). Водный слой обрабатывают 1M NaOH для придания основности и экстрагируют этилацетатом (1x).
Объединенные органические слои сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить желтое масло. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 9:1 хлороформ: метанол дает 0,304 г (37%) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2-(6-метоксипиридин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина.
Раствор 0,30 г (1,1 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил- 2-(6-метоксипиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а]пиразина, 0,182 г (1,62 ммоль) 4-фторфенола и 0,340 г (1,30 ммоль) трифенилфосфина и 0,205 г (1,30 ммоль) диэтилазодикарбоксилата в 20 мл THF перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель испаряют, осадок растворяют в простом эфире и экстрагируют 1М HCl (2x). Объединенным водным слоям придают основность конц. гидроксидом аммония и экстрагируют их этилацетатом (3x). Объединенные органические слои сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 50 : 50 этилацетат : гексан дает 0,300 г (75%) желтых кристаллов. Т.пл. (.HCl) 228-230oC. HRMS рассч. для C21H26FN3O2: 371,2009, обнаружено: 371,2001.
ПРИМЕР 28
(7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-2-(5-фторпиридин-2-ил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Согласно процедуре, доложенной Schwartz (J. Am. Chem.Soc. 1986, 108, 2445), раствор 0,300 г (0,714 ммоль) (7RS, 9aSR)-7- (4-фторфенокси)метил-(5-бромпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (пример 16) в 6,5 мл смеси THF: гексан: этиловый эфир (4:1:1) под азотом охлаждают до -100oC. н-Бутиллитий (0,57 мл, 2,5М в гексане) добавляют по каплям и смесь перемешивают 15 мин. N-Фтордибензолсульфонамид (0,34 г, 1,07 ммоль) в этиловом эфире добавляют, раствор перемешивают 20 мин и затем позволяют нагреваться до комнатной температуры более 20 ч. Воду добавляют и смесь экстрагируют этилацетатом (3x), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 50:50 этилацетат: гексан дает 0,038 г (15%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.(. HCl) 214-215oC. HRMS рассч. для C20H23F2N3O: 359,1809, обнаружено: 359,1795.
ПРИМЕР 29
(7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2-(2-хлорпиримидин-4-ил)-2,3, 4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (US Pat. 5326874) и 2,4-дихлор- пиримидина объединяют в соответствии с препаратом 3. Продукт этой реакции связывают с фенолом согласно примеру 1, чтобы получить указанное соединение. Т.пл.(.HCl) 227-233oC. HRMS рассч. для C19H23ClN4O: 358,1560, обнаружено: 358,1560.
ПРИМЕР 30
(7RS, 9aSR)-7-Феноксиметил-2-(пиразин-2-ил)-2,3,4,6,7,8, 9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (US Pat. 5326874) и 2-хлорпиразина объединяют в соответствии с препаратом 3. Продукт этой реакции связывают с фенолом согласно примеру 1, чтобы получить указанное соединение. Т.пл. (.HCl) 217-219oC. HRMS рассч. для C19H24N4O: 324.1945, обнаружено: 324,1981.
ПРИМЕР 31
(7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2-(6-хлорпиразин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (US Pat. 5326874) и 2,6-дихлорпиразина объединяют в соответствии с препаратом 3. Продукт этой реакции связывают с фенолом согласно примеру 1, чтобы получить указанное соединение. Т.пл. (.HCl) 247oC (dec). HRMS рассч. для C19H23ClN4O: 358,1560, обнаружено: 358,160.
ПРИМЕР 32
(7RS, 9aSR)-7-(4-Фторфенокси)метил-2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (US Pat. 5326874) и 3,6- дихлорпиридазина объединяют в соответствии с препаратом 3. Продукт этой реакции связывают с 4-фторфенолом согласно примеру 1, чтобы получить указанное соединение. Т.пл. (.HCl) 255oC (dec), HRMS рассч. для C19H22ClFN4O: 376,1461, обнаружено: 376,1458.
ПРИМЕР 33
(7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2-(6-хлорпиридазин-3-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина (US Pat. 5326874) и 3,6- дихлорпиридазина объединяют в соответствии с препаратом 3. Продукт этой реакции связывают с фенолом согласно примеру 1, чтобы получить указанное соединение. Т.пл. (.HCl) > 265oC (dec), HRMS рассч. для C19H23ClN4O: 358,1555, обнаружено: 358,1550.
ПРИМЕР 34
(7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2-(пиримидин-4-ил)-2,3,4,6,7, 8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь 0,110 г (0,307 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-феноксиметил-2- (2-хлорпиримидин-4-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а] пиразина (пример 29), 20 мг 10% Pd/С и нескольких капель конц. хлористоводородной кислоты в 30 мл этанола взбалтывают под давлением 22,6796 кг/см2 газообразного водорода при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь фильтруют через Celite и фильтрат испаряют. Остатку придают основность конц. гидроксидом аммония, экстрагируют хлороформом, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с градиентом растворителя от 100% хлороформа до смеси 95:5 хлороформ: метанол дает 0,020 г (20%) указанного соединения. Т. пл. (. HCl) > 265oC (d) HRMS рассч. для C19H24N4O: 324,1945, обнаружено: 324,1970.
ПРИМЕР 35
(7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(пиридазин-3-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Смесь 0,150 г (0,363 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенокси) метил-2-(6-хлорпиридазин-3-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H- пиридо[1,2-а] пиразина (пример 32), 0,10 мл (0,72 ммоль) триэтиламина и 20 мг 10% Pd/C в 10 мл этанола взбалтывают под давлением 3,5154 кг/см2 водорода в течение 18 ч. Смесь фильтруют через Celite и фильтрат испаряют. Остаток растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Т.пл. (. HCl) 246-250oC. HRMS рассч. для C19H23FN4O : 342,1851, обнаружено: 342,1826.
ПРИМЕР 36
(7RS, 9aSR)-7-(3,5-Дифторфенокси)метил-2-(6-хлорпиридазин- 3-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь (7R, 9aS)-N-BOC-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9a- октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразина (WO 93/25552) и 3,5- дифторфенола связывают с последующим удалением N-BOC-защиты в соответствии с препаратом 9. Продукт этой реакции связывают с 3,6-дихлорпиридазином в соответствии с препаратом 3, чтобы получить указанное соединение. Т.пл. (.HCl) 254-259oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 26,7, 28,9, 36,1, 45,1, 50,4, 54,3, 58,4, 60,3, 71,4, 96,3, 95,0, 98,4, 115,2, 128,8, 146,8, 158,8.
ПРИМЕР 37
(7R, 9aS)-7-феноксиметил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-2,3,4, 6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а)пиразин
Смесь (7R, 9aS)-N-BОС-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9a- октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (WО 93/25552) и 3,5-дифторфенола связывают с последующим удалением N-ВОС-защиты в соответствии с препаратом 9. Продукт этой реакции связывают с 2,5- дихлорпиридином в соответствии с препаратом 11, чтобы получить указанное соединение. Т.пл. (.HCl) 260-261oC. HRMS рассч. для C20H22ClF2N3O: 393,1419, обнаружено: 393,1410.
ПРИМЕР 38
3-[(7R, 9aS)-2-Гетероарил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H- пиридо[1,2-a] пиразин-7-илметил]-3Н-бензоксазол-2-оны
Соединения вышеуказанной формулы синтезируют из 3-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] -пиразин-7- илметил]-3Н-бензоксазол-2-она (препарат 12) и подходящего гетероарилхлорида в соответствии с препаратом 5. Очистку, в основном, осуществляют флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола как элюирующего растворителя, 2-заместитель, температура плавления и данные масс-спектрометрии высокого разрешения представлены.
ПРИМЕР 38a
2-(Пиримидин-2-ил); т. пл. 165-167oC; HRMS рассч. для C20H23N5O2: 365,1852, обнаружено: 365,1850.
ПРИМЕР 38b
2-(5-Фторпиримидин-2-ил); т.пл. 170-171oC; HRMS рассч. для C20H22FN5O2: 383,1758, обнаружено: 383,1809.
ПРИМЕР 38c
2-(6-Хлорпиридазин-3-ил); т.пл. 176oC (dec); HRMS рассч. для C20H22ClN5O2: 399,1457, обнаружено: 399,1519.
ПРИМЕР 39
3-[(7R, 9aS)-2-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a- октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-3Н-бензоксазол- 2-он
Указанное соединение синтезируют в соответствии с препаратом 11 из 3-[(7R, 9aS)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] - пиразин-7-илметил] -3H-бензоксазол-2-она (препарат 12) и 2,5- дихлорпиридина. Т.пл.(.HCl) 247-248oC. HRMS рассч. для C21H23ClN4O2: 398,1510, обнаружено: 398,1484.
ПРИМЕР 40
(7R, 9aS)-7-(5-Фториндол-1-илметил)-2-(пиримидин-2- ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Указанное соединение синтезируют согласно примеру 9 из (7R, 9aSR)-7-гидроксиметил-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина (препарат 3) и 5-фториндола. Т.пл. (.HCl) 70-72oC. HRMS рассч. для C21H25FN5 (MH+); 366,2094, обнаружено: 366,2104.
ПРИМЕР 41
(7RS, 9aSR)-7-(4-Фторфенилсульфонил)метил-2-(пиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Указанное соединение получают согласно примеру 1 из (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2-(2-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8, 9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 3) и 4-фтортиофенола. Т.пл.(.HCl) 99-101oC. HRMS рассч. для C19H23FN4S: 358,1627, обнаружено: 358,1683.
ПРИМЕР 42
(7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенилсульфонил)метил-2-(пиримидин-2- ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 0,50 г (1,40 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-(4-фторфенилсульфонил)метил-2-(пиримидин-2-ил) 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро- 1H-пиридо[1,2-а] пиразина (пример 41) и 1,13 г (5,59 ммоль) 3-хлорбензойной кислоты в 30 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор расслаивают с помощью 1M гидроксида натрия, слои разделяют, органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш- хроматографией на силикагеле со смесью 67:33 хлороформ: метанол дает 0,18 г (33%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. (.HCl) 155-157oC. HRMS рассч. для C19H23FN4O2S: 390,1526, обнаружено: 390,1483.
ПРИМЕР 43
(7RS, 9aS)-7-(5-Фториндол-1-ил)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 6,0 г (22 ммоль) (7R, 9aS)-2-ВОС-7-гидроксиметил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина (WO 93/25552) и 3,41 мл (24,4 ммоль) триэтиламина в 225 мл сухого метиленхлорида охлаждают до 0oC и обрабатывают 1,80 мл (23,3 ммоль) метансульфонилхлорида в 75 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение 1 ч добавляют воду и доводят pH до 12 с помощью 15%-ного гидроксида натрия. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 7,73 г (100%) (7R, 9aS)-2-ВОС-7-(метансульфонилокси)метил-2,3,4,6,7, 8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина.
Раствор 8,41 г (62 ммоль) 5-фториндола в 250 мл DMF обрабатывают 2,46 г (62 ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) и смесь перемешивают при 50oC в течение 1,5 ч. Нагревание временно прекращают, добавляют 7,73 г (22,2 ммоль) (7R, 9aS)-2-ВОС-7- (метансульфонилокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а] пиразина в 250 мл DMF и смесь перемешивают при 100oC в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, подкисляют до pH с помощью 6M хлористоводородной кислоты и промывают этилацетатом. Водную фазу подщелачивают до pH 12 конц. гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с этилацетатом дает 3,09 г (36%) (7R, 9aS)-2-ВОС-7-(5-фториндол-1-ил)метил-2,3,4,6,7, 8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а] пиразина.
Раствор 3,0 г (7,75 ммоль) (7R, 9aS)-2-ВОС-7-(5-фториндол-1-ил) метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина в 200 мл смеси 70:30 трифторуксусная кислота: вода перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, подщелачивают 15% гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом (2x). Смесь органических веществ сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,0 г (90%) (7R, 9aS)-7-(5-фториндол-1-ил)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H- пиридо[1,2-а]пиразина.
Смесь 2,20 г (7,67 ммоль) (7R, 9aS)-7-(5-фториндол-1-ил) метил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина, 1,02 г (7,67 ммоль) 2-хлор-5-фторпиримидина и 1,95 г (18,4 ммоль) карбоната натрия в 100 мл воды перемешивают при 95oC в течение 72 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлороформом (3x), объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 50 : 50 этилацетат: гексан дает 1,17 г (40%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. (.HCl) 180-182oC. HRMS рассч. для C21H23F2N5: 383,1922, обнаружено: 383,1924.
ПРИМЕР 44
1- [(7R, 9aS)-2-(Пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-7-илмeтил]-1,З-дигидро-индол -2-он
Раствор 6,0 г (22 ммоль) (7R, 9aS)-2-ВОС-7-гидроксиметил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина (WO 93/25552) и 3,41 мл (24,4 ммоль) триэтиламина в 225 мл сухого метиленхлорида охлаждают до 0oC и обрабатывают 1,80 мл (23,3 ммоль) метансульфонилхлорида в 75 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение 1 ч добавляют воду и доводят pH до 12 с помощью 15%-ного гидроксида натрия. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 7,73 г (100%) (7R, 9aS)-2-ВОС-7-(метансульфонилокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1Н-пиридо[1,2-a] пиразина.
Раствор 2,75 г (10,7 ммоль) оксиндола в 85 мл DMF обрабатывают 0,82 г (21 ммоль) гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) и смесь перемешивают при 50oC в течение 1,5 ч. Нагревание временно прекращают, добавляют 2,56 г (7,38 ммоль) (7R, 9aS)-2-ВОС-7-(метансульфонилокси)метил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина в 85 мл DMF и смесь перемешивают при 100oC в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, подкисляют до pH 2 с помощью 6М хлористоводородной кислоты и промывают этилацетатом. Водную фазу подщелачивают до pH 12 конц. гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш- хроматографией на силикагеле с этилацетатом дает 0,677 г (24%) 1-[(7R, 9aS)-2-ВОС-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а] пиразин-7-илметил)] -1,3-дигидро-индол-2-она.
Раствор 0,53 г (1,38 ммоль) 1-[(7R, 9aS)-2-ВОС-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H- пиридо[1,2-а] пиразин-7-илметил)-1,3-дигидро-индол-2-она в 10 мл хлороформа обрабатывают избытком HCl (г) в этиловом эфире и перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Растворитель испаряют, чтобы получить 0,49 г (100%) дигидрохлорида 1- [(7R, 9aS)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидpo-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)] -1,3-дигидро-индол-2-она.
Смесь 0,49 г (1,38 ммоль) дигидрохлорида 1-[(7R, 9aS)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразин-7- илметил)]-1,3-дигидро-индол-2-она, 0,157 г (1,37 ммоль) 2- хлорпиримидина и 0,64 г (6,02 ммоль) карбоната натрия в 20 мл воды перемешивают при 95oC в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлороформом (3х), объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 95:5 этилацетат : метанол дает 0,181 г (30%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. (.HCl) 174-176oC. HRMS рассч. для C21H25N5O: 363,2059, обнаружено: 363,2032.
ПРИМЕР 45
(7RS, 9aSR)-7-фенокси-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 0,600 г (3,03 ммоль) (9aSR)-7-(этилендиокси)-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина (Compenolle. F., Slaeh, M. A.; Toppet, S; Hoornaert, G. Org. Chem., 1991, 56, 5192), 0,35 г (3,0 ммоль) 2-хлорпиримидина и 0,77 г (7,3 ммоль) карбоната натрия в 6 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 21 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют метиленхлоридом (3x), объединенную органическую фазу промывают водой и соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка фильтрованием через 30 г пробку из тонкослойного силикагеля со смесью 95: 5 этилацетат: этанол дает 0,624 г (75%) (9aSR)-7-(этилендиокси-2- (пиримидин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а] пиразина. Т.пл. (основание) 121-122oC. Анал. рассч. для C14H20N4O2: С, 60,85; Н, 7,29; N, 20,27, обнаружено: С, 60,84; H, 7,26; N, 20,42.
Раствор 0,60 г (2,2 ммоль) (9aSR)-7-(этилендиокси)-2-(пиримидин- 2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиримидина растворяют в 8 мл 6М HCl и нагревают с обратным холодильником 3 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель испаряют, остаток растворяют в метиленхлориде, смешивают с водным карбонатом калия, слои разделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2x). Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Фильтрование через пробку из тонкослойного силикагеля со смесью 95:5 этилацетат: этанол дает 0,205 г (41%) 7-кетопроизводного. 7-Кето-производное растворяют в 10 мл метанола и обрабатывают 0,33 г (0,88 ммоль) 10% боргидрида натрия на оксиде алюминия. После перемешивания в течение 1 ч смесь фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,156 г (75%) сырого 7-гидрокси-производного. Сырое 7-гидрокси-производное, 0,094 г (1,0 ммоль) фенола и 0,209 г (0,799 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 1,4 мл сухого THF. Смесь обрабатывают 0,13 мл (0,80 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Смесь разбавляют этиловым эфиром, экстрагируют 0,1M HCl (3x), объединенную органическую фазу промывают этиловым эфиром (2x), придают основность конц. гидроксидом аммония и экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенные этилацетатные слои сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 50 : 50 этилацетат : гексан дает 0,036 г (17%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. (основание) 147-148oC. HRMS рассч. для C18H22N4O: 310,1794, обнаружено: 310,1819.
ПРИМЕР 46
(4-Фтор)фенил-[(7RS, 9aSR)-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7, 8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-1-ил]метанол
Высушенную пламенем трехгорлую колбу прикрепляют к обесцвечивающему улавливателю и загружают 20 мл метиленхлорида и 0,77 мл (1,1 ммоль) оксалилхлорида. Раствор охлаждают до -78oC и безводный DMSO (1,38 мл, 1,93 ммоль) добавляют по каплям со скоростью, которая поддерживает внутреннюю температуру при -50oC или ниже. Раствор в метиленхлориде (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2- (пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (2,5 г, 9,1 ммоль) добавляют с последующим медленным добавлением 5,2 мл (37 ммоль) триэтиламина. После нагревания до комнатной температуры добавляют 40 мл воды, слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (4x). Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,24 г (90%) альдегида. 13С ЯМР (CDCl3): дельта 24,0, 28,5, 43,5, 48,8, 49,0, 55,4, 54,7, 60,3, 109,9, 157,7, 161,3, 202,3. HRMS рассч. для C13H18N4O: 246,1481, обнаружено: 246,1484.
Раствор сырого альдегида (0,44 г, 1,6 ммоль) в 45 мл сухого THF охлаждают до -10oC и обрабатывают 8,8 мл (18 ммоль, 2М в THF) бромида 4- фторфенилмагния. Раствору позволяют нагреться до комнатной температуры и осторожно добавляют 10 мл ледяной воды, а затем 100 мл насыщенного хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (1x), сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют. Очистка флеш- хроматографией на силикагеле со смесью метиленхлорид: метанол: конц. гидроксид аммония 12:1:0,04 дает 0,037 г (6,7%) указанного в заголовке соединения. 13С ЯМР (CDCl3): дельта 26,1, 28,8, 43,2, 43,3, 46,1, 48,8, 54,8, 57,8, 58,0, 60,9, 76,4, 109,9, 115,09, 115,38, 127,98, 128,09, 138,7, 157,7, 160,6, 161,4, 163,4. HRMS рассч. для C19H24FN4O (MH+): 343,1934, обнаружено: 343,1938.
ПРИМЕР 47
(4-фтор)фенил- [(7SR, 9aSR)-2-(пиримидин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-7-ил] метанол
Указанное соединение получают согласно примеру 46, начиная с (7SR, 9aSR)-7-гидроксиметил-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9, 9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина. HRMS рассч. для C19H24FN4O (MH+): 343,1934, обнаружено: 343,1934.
ПРИМЕР 48
(4-фтор)фенил-[(7RS, 9aSR)-2-(пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-7-ил] метанон
Указанное соединение получают согласно стадии окисления oкcaлилxлopид/DMSO из примера 46, начиная с (4-фтор)фенил- [(7RS, 9aSR)-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро- 1H-пиридо[1,2-а] пиразин-7-ил] метанола (пример 46). 13С ЯМР (CDCl3): дельта 27,3, 28,3, 48,6, 54,1, 56,7, 59,9, 110,1, 115,77, 116,05, 131,20, 131,32, 132,4, 158,0, 161,1, 163,4, 166,7. HRMS рассч. для C19H21FN4O: 340,1699, обнаружено: 340,1539.
ПРИМЕР 49
(7S, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 0,82 г (3,08 ммоль) (7S, 9aS)-7-гидроксиметил-2- (5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а] пиразина (препарат 13), 0,52 г (4,62 ммоль) 4-фторфенола, 0,97 г (3,70 ммоль) трифенилфосфина в сухом THF обрабатывают 0,64 г (3,70 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель испаряют, остаток растворяют в смеси 50:50 этилацетат: этиловый эфир и обрабатывают HCl (г) в этиловом эфире до прекращения образования осадка. Твердое вещество собирают фильтрованием, растворяют в хлороформе, добавляют 1M гидроксид натрия и слои разделяют. Органический слой сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 90:10 гексан: этилацетат дает 0,49 г (44%) указанного соединения. Т.пл. (.HCl) 225-228oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 24,8, 25,2, 33,8, 44,3, 49,7, 54,8, 56,6, 61,0, 69,5, 115,48, 115,53, 115,59, 115,83, 144,97, 145,26, 149,85, 153,15, 155,42, 155,54, 158,69, 158,74, HRMS рассч. для C19H22F2N4O: 360,1762, обнаружено: 360,1752.
ПРИМЕР 50
(7RS, 9aSR)-7-(5-фтор-1H-индол-3-ил)метил-2- (пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-а]пиразин
Раствор 2,22 г (8,1 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2- (2-пиримидинил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина (препарат 3) и триэтиламина (1,34 мл, 9,7 ммоль) в 15 мл метиленхлорида охлаждают до 0oC и обрабатывают раствором 0,64 мл (8,3 ммоль) метансульфонилхлорида в 7 мл метиленхлорида. Раствор перемешивают при 0oC в течение 1 ч и затем позволяют нагреться до комнатной температуры. Воду добавляют (30 мл) и доводят pH до 9,5 с помощью 2M гидроксида натрия. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,05 г (78%) мезилата.
Высушенную пламенем колбу загружают 0,2 г (1,5 ммоль) 5-фториндола, 8 мл бензола и 0,49 мл (1,5 ммоль) бромида этилмагния (3M в THF). При энергичном перемешивании указанный мезилат (0,53 г, 1,6 ммоль) добавляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Воду (15 мл), этилацетат (10 мл) и насыщ. бикарбонат натрия добавляют и слои разделяют. Органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют. Первоначальная очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью этилацетат: метанол 95:5 с последующей второй очисткой флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 30: 70: 2 этилацетат: гексан: метанол дает 80 мг указанного в заголовке соединения. 13C ЯМР (CDCl3): дельта 29,5, 30,2, 30,8, 37,1, 43,6, 49,1, 54,8, 60,9, 103,8, 104,1, 109,0, 109,4, 109,8, 110,7, 110,9, 114,4, 114,5, 123,7, 132,8, 156,1, 157,7, 159,2, 161,5. HRMS рассч. для C21H24FN5: 365,2011, обнаружено: 365.1985.
ПРИМЕР 51
(7RS, 9aSR)-7-(5-Фтор-1-метил-1H-индол-3-ил)метил-2- (пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразин
Высушенную пламенем колбу загружают 0,103 г (0,28 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-(5-фтор-1H-индол-3-ил)метил-2-(пиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (пример 50), безводным DMF (1 мл) и 12 мг (0,30 ммоль) гидрида натрия (60% масляная дисперсия). Суспензию обрабатывают 0,019 мл (0,31 ммоль) метилиодида и смесь нагревают при 50oC в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и разбавляют метиленхлоридом (25 мл), а слои
разделяют. Органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют до твердого осадка. Твердый осадок промывают этилацетатом (2x), этилацетат испаряют, чтобы получить 50 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3): дельта 1,00-1,31 (м, 3H), 1,64-2,23 (м, 6H), 2,54-3,1 (м, 5H), 3,69 (с, 3H), 4,51-4,56 (м, 2H), 6,43 (дд, J= 1 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,93 (м, 1H), 7,15 (м, 2H), 8,27 (д, J=1 Гц, 2H). TLC Rf: 0,81 (90:10:1 метиленхлорид: метанол: гидроксид аммония).
ПРИМЕР 52
(7RS, 9aSR)-7-(5-Хлор-и-(6-Хлор-2-метил-бензимидазол-1- ил) метил-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H- пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 2,22 г (8,1 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2- (пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 3) и триэтиламина (1,34 мл, 9,7 ммоль) в 15 мл метиленхлорида охлаждают до 0oC и обрабатывают раствором 0,64 мл (8,3 ммоль) метансульфонилхлорида в 7 мл метиленхлорида. Раствор перемешивают при 0oC в течение 1 ч и затем позволяют нагреться до комнатной температуры. Воду добавляют (30 мл) и доводят pH до 9,5 с помощью 2M гидроксида натрия. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Объединенную органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,05 г (78%) мезилата.
Высушенную пламенем колбу загружают 0,11 г (0,67 ммоль) 5-хлор-2-метилбензимидазола, 3 мл сухого DMF и 29 мг (0,74 ммоль) гидрида натрия (60% масляная дисперсия). Раствор нагревают при 50oC 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Указанный мезилат (0,20 г, 0,61 ммоль) добавляют и смесь нагревают при 100oC в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Этилацетат (30 мл) и воду (30 мл) добавляют, слои разделяют, а органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с этилацетатом дает 130 мг смеси указанных в заголовке соединений. 1H ЯМР (CDCl3): дельта 1,2 (м, 2H), 1,9 (м, 5H), 2,2 (м, 2H), 2,5 (с, 3H), 2,75 (м, 2H), 2,95 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 4,55 (м, 2H), 6,45 (дд, J =1 Гц, 1H), 7,1 (c, 1H), 7,2 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 8,25 (д, J=1 Гц, 2H). TLC Rf: 0,32 (90:10 метиленхлорид: метанол). HRMS рассч. для C21H25ClN6: 396,1829, обнаружено: 396,1809.
ПРИМЕР 53
1-(4-фторфенил)-2-[(7RS, 9aSR)-2-(пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-7-ил]-этанол
Раствор 2,22 г (8,1 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2- (пиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина и 1,3 мл (9,7 ммоль) триэтиламина в 15 мл метиленхлорида при 0oC обрабатывают раствором 0,64 мл (8,3 ммоль) метансульфонилхлорида в 7 мл метиленхлорида и раствор перемешивают в течение 1 ч. Воду добавляют (30 мл) и доводят pH до 9,5 с помощью 2М гидроксида натрия. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (30 мл), объединенную органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 2,05 г (78%) мезилата.
Указанный мезилат (2,05 г, 6 ммоль) растворяют в 50 мл сухого DMF, добавляют 0,31 г (6 ммоль) цианида натрия и смесь нагревают при 110oC в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Растворитель удаляют в вакууме, остаток забирают в этилацетат (100 мл) и воду (50 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают насыщ. карбонатом натрия (2x), сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют, чтобы получить 1,4 г (91%) нитрила, HRMS рассч. для C14H19N5: 257,1640, обнаружено: 257,1630.
Высушенную пламенем колбу, содержащую 0,350 г (1,36 ммоль) вышеупомянутого нитрила, загружают 1,8 мл (1,8 ммоль) 1M гидрида диизобутилалюминия. Раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем перемешивают при 50oC 1 ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют 2M хлористоводородную кислоту до прекращения газовыделения. Доводят pH до 8 с помощью 2M гидроксида натрия и смесь разбавляют 50 мл этилового эфира и 50 мл воды. Слои разделяют, органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 18: 1: 0,04 метиленхлорид: метанол: конц. гидроксид аммония дает 31 мг (9%) альдегида.
Высушенную пламенем колбу, содержащую 30 мг (0,10 ммоль) упомянутого альдегида в 1 мл сухого THF, охлаждают до -10oC и добавляют в нее 0,075 мл (0,15 ммоль) бромида 4-фторфенилмагния (2М в THF). Реакции позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают 1 ч. Воду (1 мл), насыщенный хлорид аммония (1 мл) и этиловый эфир (5 мл) добавляют и слои разделяют. Органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 24:1:0,04 метиленхлорид: метанол: конц. гидроксид аммония дает 11 мг (39%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (CDCl3): дельта 0,97-1,05 (м, 1H), 1,23-1,61 (м, 2H), 1,64-1,86 (м, 6H), 2,14-2,23 (м, 1H), 2,54-2,78 (м, 1H), 2,81-3,02 (м, 3H), 4,49-4,61 (м, 2H), 4,77-4,71 (м, 1H), 6,45 (т, J =1 Гц, 1H), 6,97-7,03 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 8,27 (д, J=1 Гц, 2H). HRMS рассч. для C20H25FN4O: 356,2012; обнаружено: 356,2009.
ПРИМЕР 54
1-(4-фторфенил)-2-[(7SR, 9aSR)-2-(пиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин-7-ил]-этанон
Раствор 38,1 г (117 ммоль) (7SR, 9aSR)-7-(метансульфонилокси) метил-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-a] пиразина (полученного в соответствии с патентом США 5122525) и 6,01 г (122 ммоль) цианида натрия в 500 мл сухого DMF нагревают при 110oC 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 10 мл насыщенного бикарбоната натрия и смесь концентрируют в вакууме. Воду (1000 мл) и этилацетат (1000 мл) добавляют к твердому остатку, доводят pH до 11 и слои разделяют. Органическую фазу промывают водой (2x), сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют. Рекристаллизация из смеси этилацетат-гексан дает 14,5 г [(7SR, 9aSR)-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9, 9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин-7-ил] -ацетонитрила. 13C ЯМР (CDCl3): дельта 19,5, 24,1, 26,9, 31,3, 33,1, 43,6, 48,9, 54,5, 109,8, 119,8, 157,7, 161,4.
Раствор 0,200 г (0,78 ммоль) [(7SR, 9aSR)-2-(пиримидин-2-ил) -2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразин-7- ил]-ацетонитрила в 4 мл сухого THF обрабатывают 4,3 мг (0,03 ммоль) бромида меди (1) и 0,85 мл (0,85 ммоль) бромида 4- фторфенилмагния (1M в THF) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осторожно добавляют 0,75 мл воды, а затем 3,5 мл 15%-ной серной кислоты. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и добавляют 10%-ный раствор карбоната натрия до прекращения газовыделения. Этиловый эфир (10 мл) добавляют, слои разделяют и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (2x 10 мл). Объединенные органические вещества сушат (сульфатом натрия), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью этилацетат: гексан: метанол: конц. гидроксид аммония (1:1:0,01:0,01) дает 30 мг упомянутого в заголовке соединения. 13C ЯМР(CDCl3): дельта 25,1, 28,3, 29,9, 40,2, 43,7, 49,1, 54,8, 59,1, 61,1, 109,7, 115,4, 115,7, 130,8, 130,9, 134,0, 157,7, 161,5, 164,0, 167,4. HRMS рассч. для C20H23FN4O: 354,1856, обнаружено: 354,1847.
ПРИМЕР 55
(7S, 9aS)-7-(замещенный фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H пиридо [1,2-а]пиразины
Соединения указанной формулы получают согласно примеру 49, используя (7S, 9aS)-7-гидроксиметил-2-(5- фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-a] пиразин (препарат 13) и подходящий фенол. Очистку осуществляют, в основном, флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана как элюирующего растворителя. Стереохимическая конфигурация, 7-(замещенный фенокси)метил-заместитель, температура плавления соли монохлорида и данные HRMS представлены.
ПРИМЕР 55a
(7S, 9aS)-7-(4-Фтор-2-метил-фенокси)метил; т.пл. 237-243oC; HRMS рассч. для C20H24F2N4O: 374,1913, обнаружено: 374,1874.
ПРИМЕР 55b
(7S, 9aS)-7-(3-Циано-фенокси)метил, т. пл. 209-211oC, HRMS рассч. для C20H23FN5O (МН+): 368,1887, обнаружено, 368,1884.
ПРИМЕР 55с
(7S, 9aS)-7-(3-(Карбометокси)метил-фенокси)метил-; т.пл 158-161oC, HRMS рассч. для C22H28FN4O3: 415,2139, обнаружено: 415,2123.
ПРИМЕР 56
(7S, 9aS)-7-(Замещенный фенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразины
Следующие соединения получают согласно примеру 8 из (7S, 9aS)-7-гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9, 9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 13) и подходящего фенола. Очистку осуществляют, в основном, флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола в качестве элюирующего растворителя. Стереохимическая конфигурация, 7-(замещенный фенокси) метил-заместитель, температура плавления соли монохлорида и данные HRMS представлены.
ПРИМЕР 56a
(7S, 9aS)-7-(4-Фтор-2-трифторметилфенокси)метил; т.пл. 205-206oC; HRMS рассч. для C20H21F5N4O: 428,1636, обнаружено: 428,1633.
ПРИМЕР 56b
(7S, 9aS)-7-(2-Бром-4-фторфенокси)метил; т.пл.228-230oC; HRMS рассч. для C19H21BrF2N4O: 438,0867, обнаружено: 438,0862.
ПРИМЕР 56c
(7S, 9aS)-7-(2-Карбометокси-4-фторфенокси)метил; т.пл. 204-205oC, HRMS рассч. для C21H24F2N4O3: 418.1816, обнаружено: 418,1836.
ПРИМЕР 56d
(7S, 9aS)-7-(3,4-Дифтopфeнoкcи)мeтил-; т.пл. 226-227oC; HRMS рассч. для C19H21F3N4O: 378,1667, обнаружено: 378,1640.
ПРИМЕР 56e
(7S, 9aS)-7-(3,5-Дифторфенокси)метил-; т.пл. 208-211oC, HRMS рассч. для C19H21F3N4O: 378,1667, обнаружено: 378,1703.
ПРИМЕР 56f
(7S, 9aS)-7-(3-Трифторметоксифенокси)метил-; т. пл. 180-184oC; HRMS рассч. для C20H23F4N4O2 (MH+): 427,1757, обнаружено: 427,1776.
ПРИМЕР 56g
(7S, 9aS)-7-(4-Трифторметилфенокси)метил-; т.пл. 188-193oC; HRMS рассч. для C20H23F4N4O (MH+): 411,1803, обнаружено: 411,1803.
ПРИМЕР 56h
(7S, 9aS)-7-(3-Метоксифенокси)метил-; т.пл. 229-103oC; HRMS рассч. для C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040, обнаружено: 373,2051.
ПРИМЕР 56i
(7S, 9aS)-7-(4-Метоксифенокси)метил-; т.пл. 220-224oC; HRMS рассч. для C20H26FN4O2 (MH+): 373,2040, обнаружено: 373,2055.
ПРИМЕР 56j
(7S, 9aS)-7-(4-Этилфенокси)метил-; т. пл. 227-229oC; HRMS рассч. для C21H28FN4O (MH+): 371,2247, обнаружено: 371,2228.
ПРИМЕР 56k
(7S, 9aS)-7-(2,4-Дифторфенокси)метил-; т.пл. 222-224oC; HRMS рассч. для C19H22F3N4O (MH+): 379,1746, обнаружено: 379,1759.
ПРИМЕР 56l
(7S, 9aS)-7-(4-Карбоэтокси-фенокси) метил-; т.пл. 230-232oC; HRMS рассч. для C22H28FN4O3 (MH+): 415,2145, обнаружено: 415,2130.
ПРИМЕР 56m
(7S, 9аS)-7-(4-Бром-2-метокси-фенокси)метил-; т. пл. 214-216oC; HRMS рассч. для C20H25BrFN4O2 (MH+): 451,1145, обнаружено: 451,1108.
ПРИМЕР 56n
(7S, 9aS)-7-(3,4,5-Трифтор-фенокси)метил-; т.пл. 188-191oC; HRMS рассч. для C19H21F4N4O (MH+); 397,1651, обнаружено: 397,1667.
ПРИМЕР 56o
(7S, 9aS)-7-(3-Нитро-фенокси)метил-; т. пл. 114-119oC; HRMS рассч. для C19H23FN5O3 (MH+): 388,1785, обнаружено: 388,1799.
ПРИМЕР 56p
(7S, 9aS)-7-(3-Ацетамидо-фенокси)метил-; т. пл. 162-165oC; HRMS рассч. для C21H27FN5O2 (МН+): 400,2149, обнаружено: 400,2131.
ПРИМЕР 56 q
(7S, 9aS)-7-(3-Трифторметил-фенокси)метил-; т.пл. 200-202oC, HRMS рассч. для C20H23F4N4O (MH+): 411,1808, обнаружено: 411,1781.
ПРИМЕР 56r
(7S, 9aS)-7-(3-Kapбoмeтoкcи-фeнoкcи)мeтил-; т.пл. 225-226oC; HRMS рассч. для C21H26FN4O3 (MH+): 401,1989, обнаружено: 401,1989.
ПРИМЕР 56s
(7S, 9aS)-7-(3-(4-Морфолино)-фенокси)метил-; т. пл. 233-236oC; HRMS рассч. для C23H31FN5O2 (МН+): 428,2462, обнаружено: 428,2477.
ПРИМЕР 56t
(7S, 9aS)-7-(3-(1,1-Диметил)этил-фенокси)метил-, т.пл. 252-254oC, HRMS рассч. для C23H32FN4O (MH+): 399,2560, обнаружено: 399,2528.
ПРИМЕР 56u
(7S, 9aS)-7-(4-Фтор-2-пропил-фенокси)метил-; т. пл. 165-170oC, HRMS рассч. для C22H28F2N4O: 402,2225, обнаружено: 402,2183.
ПРИМЕР 56v
(7S, 9aS)-7-(3-Метил-фенокси)метил-; т. пл. 90-92oC; HRMS рассч. для C20H26FN4O (MH+): 357,2091, обнаружено: 357,2088.
ПРИМЕР 56w
(7S, 9aS)-7-(3-Диметиламино-фенокси)метил-; т.пл. 216-220oC (dec); HRMS рассч. для C21H29FN5O (MH+): 386,2356, обнаружено: 386,2368.
ПРИМЕР 56x
(7S, 9aS)-7-(2-Метокси-3-(1-метил)этил-фенокси)метил-; т.пл. 221-223oC (dес); HRMS рассч. для C23H32FN4O2 (MH+): 415,2505, обнаружено: 415,2467.
ПРИМЕР 56y
(7S, 9aS)-7-(4-Ацетамидо-фенокси)метил-; т. пл. 220-223oC; HRMS рассч. для C21H27FN5O2 (MH+): 400,2143, обнаружено: 400,2136.
ПРИМЕР 57
(7S, 9aS)-7-(замещенный фенокси)метил-2-(5-хлорпиридин- 2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразины
Соединения вышеуказанной формулы получают согласно примеру 8 из (7S, 9aS)-7-гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 14) и подходящего фенола. Очистку осуществляют, в основном, флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смесей этилацетата и гексана или смесей хлороформа и метанола в качестве элюирующего растворителя. Стереохимическая конфигурация, 7-(замещенный фенокси)метил-заместитепь, температура плавления соли моногидрохлорида и данные HRMS представлены.
ПРИМЕР 52a
(7S, 9aS)-7-(4-Фторфенокси)метил; т. пл. 244-249oC; HRMS рассч. для C20H23ClFN3O: 375,1508, обнаружено: 375,1490.
ПРИМЕР 57b
(7S, 9aS)-7-(3,5-Дифторфенокси)метил; т.пл. 230-233oC; HRMS рассч. для C20H22ClF2N3O: 393,1414, обнаружено: 393,1389.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 1
(7S, 9aS)-7-Гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H- пиридо [1,2-а] пиразин. 2HCl
Раствор 4,0 г (15 ммоль) (7S, 9aS)-2-ВОС-гидроксиметил- 2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (WO 93/25552) в 40 мл хлороформа обрабатывают избытком HCl (г) в простом эфире. После перемешивания в течение 1 ч растворитель испаряют, чтобы получить 3,1 г (86%) соли гигроскопичного дигидрохлорида, которую используют без дальнейшей очистки в последующих реакциях. 13C ЯМР (.HCl, d-6 DMSO): дельта 26,9, 28,8, 30,5, 44,9, 50,6, 54,7, 59,0, 61,1, 64,5. HRMS рассч. для C9H18N2O: 170,1419, обнаружено: 170,1414.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 2
(7S, 9aS)-7-Гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро- 1H-пиридо[,1,2-а] пиразин
Раствор 5,84 г (21,6 ммоль) (7S, 9aS)-N-ВОС-гидроксиметил -2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1, 2-a]пиразина (WO 93/25552) в 140 мл трифторуксусной кислоты и 60 мл воды перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Смесь концентрируют, а остаток растворяют в воде. Водную фазу насыщают твердым карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом (3x). Объединенные органические слои сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 3,39 г (92%) указанного в заголовке соединения. Этот материал используют без дальнейшей очистки в последующих реакциях. 13C ЯМР (основание, d-6 DMSO): дельта 24,8, 25,1, 36,0, 45,7, 51,9, 56,1, 56,7, 62,0, 62,7.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 3
(7RS, 9aSR)-7-Гидроксиметил-2-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7, 8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразин
Раствор 4,5 г (26 ммоль) (7RS, 9аSR)-7-гидроксиметил-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (US Pat. 5326874), 3,0 г (26 ммоль) 2-хлорпиримидина и 6,7 г (63 ммоль) карбоната натрия в 100 мл воды нагревают при 95oC в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют метиленхлоридом (3x), объединенные органические слои промывают водой и соляным раствором, сушат, фильтруют и испаряют, чтобы получить 4,68 г (72%) указанного в заголовке соединения, которое используют без очистки в последующих реакциях.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 4
(7R, 9aS)-7-Гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-2- (пиримидин-2-ил)-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь 2,52 г (14,8 ммоль) (7R, 9aS)-7-гидроксиметил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 1), 1,70 г (14,8 ммоль) 2-хлорпиримидина и 6,91 г (65,2 ммоль) карбоната натрия в 150 мл воды нагревают при 90oC в течение 16 ч, затем охлаждают и экстрагируют хлороформом (3x). Органический слой сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 3,25 г (89%) указанного в заголовке соединения, которое используют без очистки в последующих реакциях.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 5
(7R, 9aS)-7-Гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3, 4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 4,41 г (18,5 ммоль) дихлорида (7R, 9aS)-7- гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 1), 3,78 г (28,5 ммоль) 2-хлор-5-фторпиримидина (B.Baasner, E.Klauke J. Fluroine Chem., 1989, 45, 417-430) и 9,07 г (85,6 ммоль) карбоната натрия в 180 мл воды нагревают при 95oC в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлороформом (2x), сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 95:5 хлороформ: метанол дает 5,56 г (81%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 148-149,5oC. 13C ЯМР: дельта 26,8, 29,0, 39,1, 44,2, 49,7, 54,8, 58,7, 60,8, 66,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,7. Анал. рассч. для C13H19FN4O: С, 58,63; Н, 7,19; N, 21,04; обнаружено: С, 58,36; H, 7,18; N, 20,87.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 6
(7RS, 9aSR)-7-Гидроксиметил-2,3,4, 6,7,8,9,9а-октагидро- 2-(5-фтор-4-тиометилпиримидин-2-ил)-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Указанное соединение синтезируют в соответствии с препаратом 5 из (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина (US Pat. 5326874) и 2-хлор-5-фтор-4-тиометилпиримидина (Uchytilova, V.;Holy. A. ; Cech, D.; Gut. J.Coll. Czech. Chem.Commun., 1975, 40, 2347. Ueda, T.; Fox, J. J. J. Med.Chem., 1963, 6.697.) и используют для последующих реакций без очистки.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 7
(7RS, 9aS)-2-ВОС-7-(4-Фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Раствор 12,0 г (44,4 ммоль) (7R, 9aS)-2-ВОС-7-гидрокси- метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (WO 93/25552), 7,47 г (66,7 ммоль) 4-фторфенола, 14,0 г (53,3 ммоль) трифенилфосфина в 450 мл THF обрабатывают 8,40 мл (53,3 ммоль) диэтил-азодикарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и обрабатывают HCl (г) в этиловом эфире до прекращения образования осадка. Растворитель испаряют, а твердый остаток повторно промывают смесью 1:1 этилацетат: простой этиловый эфир. Остаток растворяют в хлороформе и промывают 15% NaOH. Органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 15,9 г желто-белых кристаллов. Сырой продукт растворяют в смеси 1:1 гексан: этилацетат и фильтруют через пробку силикагеля, чтобы получить 13,3 г (82%) указанного в заголовке соединения. 13C ЯМР (CDCl3): дельта 26,9, 28,4, 28,8, 54,8, 58,7, 60,8, 71,6, 79,7, 115,33, 115,44, 115,58, 115,89, 154,6, 155,1, 155,6, 158,8. Анал. рассч. для C20H29FN2O3: С,65,91, H,8,02, N, 7,69; обнаружено: С, 65,90, H, 8,06, N, 7,77.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 8
(7R, 9aS)-7-(4-Фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а- октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Раствор 44,4 г (122 ммоль) (7R, 9aS)-2-ВОС-7- (4-фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 7) в 500 мл трифторуксусной кислоты и 200 мл воды перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Смесь концентрируют испарением, остаток растворяют в воде, подщелачивают 15% NaOH и экстрагируют этилацетатом (2x). Органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 31,4 г (96%) (7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9a- октагидро-1H-пиридо [1,2-а] пиразина, который пригоден для использования в последующих реакциях. Очистка 0,40 г образца флеш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 90 : 10 хлороформ: метанол дает 0,38 г бесцветных кристаллов. Т.пл. (.2 HCl) 200-201oC. 13С ЯМР (CDCl3): дельта 27,2, 29,1, 36,3, 45,9, 51,9, 56,0, 59,1, 62,5, 71,7, 115,4 (д, JCF=8), 115,7 (д, JCF= 23). HRMS рассч. для C15H21FN2O: 264,1638, обнаружено: 264,1660.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 9
(7S, 9aR)-7-(4-фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9a- октагидро-1H-пиридо [1,2-а]пиразин. 2 HCl
Раствор 0,39 г (1,4 ммоль) (7S, 9aR)-2-BОС-7- гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина, 0,24 г (2,2 ммоль) 4-фторфенола и 0,45 г (1,7 ммоль) трифенилфосфина в 20 мл сухого THF обрабатывают 0,27 мл (1,7 ммоль) ди-этилазодикарбоксилата и перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Раствор разбавляют этилацетатом и обрабатывают избытком HCl (г) в простом этиловом эфире. Растворитель испаряют, а белый твердый остаток промывают смесью 1:1 этилацетат: простой этиловый эфир. Оставшееся твердое вещество растворяют в хлороформе и промывают 1М NaOH, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,45 г (7S, 9aR)-2-ВОС-7-(4-фторфенокси)метил-2,3,4, 6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина.
Раствор 0,44 г (1,2 ммоль) (7S, 9aR)-2-ВОС-7-(4-фторфенокси) метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина в 25 мл хлороформа обрабатывают избытком HCl (г) в простом этиловом эфире и перемешивают при температуре окружающей среды 2 ч. Растворитель испаряют, чтобы получить 0,40 г указанного в заголовке соединения как соли дигидрохлорида, которую используют в последующих реакциях без очистки.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 10
(7R, 9aR)-7-(4-Фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Раствор 0,71 г (2,63 ммоль) (7R, 9aR)-2-ВОС-7- гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина, 0,44 г (3,94 ммоль) 4-фторфенола и 0,83 г (3,16 ммоль) трифенилфосфина в 25 мл THF обрабатывают 0,50 мл (3,16 ммоль) диэтилазодикарбоксилата и перемешивают при температуре окружающей среды 16 ч. Растворитель испаряют, а остаток растворяют в этилацетате и промывают 1M NaOH (2x). Органический слой сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией со смесью 75:25 этилацетат: гексан дает 0,5 г липкого твердого вещества. Этот материал растворяют в хлороформе, промывают 1M NaOH, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,20 г (7R, 9aR)-2-BOC-7-(4-фторфенокси)метил-2, 3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразина.
Раствор 0,20 г (0,55 ммоль) (7R, 9aR)-2-ВОС-7-(4-Фторфенокси)метил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a] пиразина в 10 мл трифторуксусной кислоты и 3 мл воды перемешивают при температуре окружающей среды 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют водой. Раствор доводят до pH 12 с помощью 15% NaOH и экстрагируют этилацетатом (2x). Органическую фазу сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 0,149 г указанного в заголовке соединения, которое используют без дополнительной очистки для последующих реакций.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 11
(7RS, 9aSR)-7-Гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-2- (пиридин-2-ил)-1H-пиридо[1,2-а] пиразин
Смесь 1,0 г (5,9 ммоль) (7RS, 9aSR)-7-гидроксиметил-2,3, 4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (US Pat. 5326874), 4,6 г (29 ммоль) 2-бромпиридина, 1,5 г (14 ммоль) карбоната натрия и 50 мл изоамилового спирта нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным карбонатом натрия. Органический слой сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, а сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле с первым элюированием хлороформом и последующим - смесью 95:5 хлороформ: метанол, чтобы получить 0,61 г (42%) указанного в заголовке соединения. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 26,8, 29,0, 39,0, 45,1, 50,7, 54,8, 58,7, 60,8, 66,0, 107,1, 113,3, 137,5, 147,9, 159,3.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 12
3-[(7R, 9a -2,3,4,6,7,8,9,9а-Октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиpaзин-7-илмeтил]-3H-бeнзoкcaзoл-2-oн
Раствор 5,0 г (18,5 ммоль (7R, 9aS)-2-ВОС-7-гидроксиметил- 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (WO 93/25552) и 2,84 мл (20,4 ммоль) триэтиламина в 200 мл сухого метиленхлорида охлаждают до 0oC и обрабатывают раствором 1,50 мл (19,4 ммоль) метансульфонилхлорида в 75 мл метиленхлорида. После 1 ч смесь разбавляют водой, подщелачивают до pH 12 15% гидроксидом натрия, слои разделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют, чтобы получить 6,4 г (100%) мезилата.
Раствор 7,00 г (51,8 ммоль) 2-бензоксазолинона в 180 мл DMF обрабатывают 2,05 г (51,3 ммоль) гидрида натрия (60% масляная дисперсия) и смесь перемешивают при 50oC в течение 1,5 ч. Источник тепла временно удаляют, раствор 6,4 г (18 ммоль) вышеупомянутого мезилата в 180 мл DMF добавляют и смесь нагревают при 100oС в течение 2 ч. Реакцию охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, подкисляют до pH 2 6М хлористоводородной кислотой и промывают этилацетатом (2x).
Доводят pH до 12 конц. гидроксидом аммония и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x). Объединенные органические вещества сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с этилацетатом дает 3,55 г (50%) 3-[(7R, 9aS)-2-ВОС-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо [1,2-a] -пиразин-7-илметил]-3Н-бензоксазол-2-она.
Раствор 3,1 г (8,01 ммоль) 3-[(7R, 9aS)-2-ВОС-2,3,4,6,7,8,9, 9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] -пиразин-7-илметил] -3H-бензоксазол-2-она в 40 мл хлороформа перемешивают с избытком HCl (г) в простом этиловом эфире в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Растворитель испаряют, чтобы получить 2,3 г (100%) указанного в заголовке соединения в форме дигидрохлорида, который используют для последующих реакций без дальнейшей очистки.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 13
(7R, 9aS)-7-Гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3, 4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь 2,31 г (13,6 ммоль) (7R, 9aS)-7-гидроксиметил-2, 3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо [1,2-a] пиразина (препарат 2), 1,98 г (15,0 ммоль) 2-хлор-5-фторпиримидина (B. Baasner, E. Klauke, J. Fluorine Chem., 1989, 45, 417), 4,32 г (40,8 ммоль) карбоната натрия и 50 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют хлороформом (3x). Объединенные органические слои сушат (сульфатом магния), фильтруют и испаряют. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 95:5 хлороформ: метанол дает 2,7 г (75%) указанного соединения. Т. пл. (основание) 111-112oC. 13С ЯМР (основание, CDCl3): дельта 26,5, 27,3, 34,2, 44,3, 49,8, 54,8, 58,8, 60,7, 68,2, 145,0, 145,3, 149,9, 153,2, 158,6. HRMS рассч. для C13H19FN4O: 266,1543, обнаружено: 266,1530.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 14
(7S, 9aS)-7-гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,3,4, 6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пиразин
Смесь 2,5 г (10,3 ммоль) дигидрохлорида (7S, 9aS)-7- гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина, 7,62 г (51,5 ммоль) 2,5-дихлорпиридина, 5,45 г (51,5 ммоль) карбоната натрия и 100 мл изоамилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч. Смесь охлаждают, смесь фильтруют для удаления твердых веществ и растворитель испаряют в вакууме. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 95:5 хлороформ: метанол дает 1,72 г (59%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. (основание) 61-62oС. 13C ЯМР (основание, CDCl3): дельта 26,6, 27,2, 34,3, 45,4, 50,9, 54,6, 58,4, 60,5, 68,0, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,5. HRMS рассч. для C14H20ClN3O: 281,1295, обнаружено: 281,1298.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 15
(7R, 9aS)-7-Гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил) - 2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин
Смесь 1,35 г (5,56 ммоль) дигидрохлорида (7R, 9aS)-7- гидроксиметил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-а] пиразина (препарат 1), 4,11 г (27,8 ммоль) 2,5-дихлорпиридина, 2,94 г (27,8 ммоль) карбоната натрия и 60 мл изоамилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле со смесью 95: 5 хлороформ: метанол дает 1,02 г (65%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. (основание) 139,0- 140,5oC, 13С ЯМР (CDCl3): дельта 26,8, 29,1, 30,1, 45,3, 50,8, 54,6, 58,6, 60,6, 66,2, 107,7, 120,1, 137,1, 146,2, 157,6.
В таблице 2 приведена способность к связыванию рецепторов допамина D4.
Описаны новые производные замещенного пиразина формулы (I), где Ar - фенил, нафтил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы, описанной в формуле изобретения; Ar1 - фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из группы, также описанной в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли. Также раскрыты фармацевтическая композиция, ингибирующая процесс связывания допамина с рецептором связывания допамина D4, и способ ингибирования процесса связывания допамина с рецептором допамина D4 на основе описанных соединений. 4 с. и 27 з.п. ф-лы, 2 табл.
где Ar - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил, необязательно замещенный одним - тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, иода, циано, нитро, (C1 - C6)алкила, (C1 - C6)алкокси, трифторметила, трифторметокси, -COR, COOR, где R - (C1 - C6)алкил, NHCOR1, где R1 - (C1 - C6)алкил, NR1R2, где R1 и R2 - (C1 - C6)алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиногруппу;
Ar1 - фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей фтор, хлор, бром, циано, нитро, амино, (C1 - C6)алкил, (C1 - C6)алкокси, SR; A = O, S, SO2 C = O, CHOH или группа CH2;
n = 0, 1 или 2;
их диастереомерные и оптические изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
3-[(7R, 9aS)-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-илметил]-3H-бензоксазол-2-она;
3-[(7R, 9aS)-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-илметил]-3H-бензоксазол-2-она;
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(3,4-дифторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(4-иодфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(4-фторфенил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(2-бром-4-фторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(4-фтор-2-трифторметилфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(4-фтор-2-метилфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(2,4-дифторфенокси)метил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(3-метилфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(3,4-дифторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(3-трифторметилфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(4-трифторметилфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(3-трифторметоксифенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(3-метоксифенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-(4-метокфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина
и их фармацевтически приемлемых солей.
или
где Ar1 - 5-фторпиримидин-2-ил или 5-хлорпиридин-2-ил;
Ar - 4-фторфенил,
их стереоизомеры, оптические изомеры или их соли.
(7R, 9aS)-7-гидроксиметил-2-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7S, 9aS)-7-гидроксиметил-2-(5-хлор-пиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина;
(7R, 9aS)-7-гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина; и
(7S, 9aS)-7-гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пиразина.
| РАЦЕМИЧЕСКИЕ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО[1,2-A]ПИРАЗИНА | 1991 |
|
RU2015977C1 |
| Автоматический огнетушитель | 0 |
|
SU92A1 |
| Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы | 1917 |
|
SU93A1 |
| US 5122525 A, 16.01.1992 | |||
| Экономайзер | 0 |
|
SU94A1 |
