СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K9/00 A61K9/00 A61K9/52 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способам получения дозированного препарата для перорального введения, содержащего существенный активный ингредиент в твердом состоянии и твердый носитель активного ингредиента. Полученные по такому способу препараты используются в ветеринарии.

В практике фармацевтической промышленности известны способы создания дозированных лекарственных форм. Такие дозированные формы помогают стабилизировать неустойчивые препараты (антибиотики, витамины, вакцины, сыворотки, ферменты), маскировать вкус горьких и тошнотворных лекарственных веществ (касторовое масло, рыбий жир), регулировать скорость высвобождения.

Среди известных способов получения твердых форм лекарственных препаратов можно выделить следующие:
химический (полимеризация на поверхности лекарственных форм),
физико-химический (микрокапсулирование в жидких средах),
механический (напыление, использование электростатических золей).

Большинство способов микрокапсулирования характеризуются сложностью технологий и оборудования. Кроме того, в качестве материала оболочек или носителя активного ингредиента используют вещества, обладающие пленкообразующими свойствами в условиях микрокапсулирования, что является определяющим фактором при создании микрокапсул специфического назначения.

Известен способ изготовления гранулята, содержащего фуранозид, путем перемешивания его с пленкообразователем и спиртом при добавлении наполнителей триметилсиликата магния и адсорбента коллоидальной кремниевой кислоты (см. например, описание изобретения к авт.свид. СССР N 409407, кл. A 61 K 9/00, публ. БИ N 48, 1972).

Общими существенными признаками заявляемого и известного технических решений являются перемешивание активного ингредиента с инертными добавками: носителем, сорбентом и пр. с последующим образованием гранул (или иной формы частиц).

Недостатком известного способа является сложность технологического процесса, необходимость высушивания смеси и использование дополнительного оборудования для сушки и гранулирования.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения твердой лекарственной формы, который заключается в том, что измельчение лекарственного вещества производят путем смешивания с наполнителем крахмалом на вибромельнице (см. например, описание изобретения к авт.свид. СССР N 1708343, кл. A 61 K 9/00, опубл. БИ N 4, 1992).

Общими существенными признаками заявляемого и известного технических решений является:
соединение доз активного ингредиента и носителя;
перемешивание путем истирания в вибромельнице;
последующее использование в виде порошка;
повышение биодоступности, лекарственного вещества.

Недостатком известного способа является то, что в качестве носителя выбран крахмал, являющийся органическим веществом и практически не обеспечивающий долговременное хранение лекарственных форм, кроме того, крахмал не участвует в процессе усваивания активного ингредиента биообъектом, в частности животными.

Задачей, на которую направлено заявляемое изобретение, является усовершенствование способа получения твердого лекарственного препарата для перорального введения путем смешивания активного вещества с носителем при замене крахмала на субмикроскопический пирогенный кремнезем, дозирование активного ингредиента и носителя для обеспечения укрытия носителем активного ингредиента и истирания смеси до полного укрытия частиц укрываемого активного ингредиента с тем, чтобы обеспечить образование нонакапсул, хранение которых проще, а усвояемость организмом высока.

Поставленная задача достигается тем, что в известном способе получения твердого лекарственного препарата для перорального введения, включающем приготовление смеси активного ингредиента с наполнителем, перемешивание путем истирания с последующим использованием в твердом состоянии, согласно заявляемому изобретению в качестве наполнителя используют субмикроскопический пирогенный кремнезем, смесь активного ингредиента и субмикроскопического пирогенного кремнезема готовят в соотношении, обеспечивающем покрытие частиц активного ингредиента субмикроскопическим пирогенным кремнеземом, перемешивание смеси ведут путем раздавливания и истирания до тех пор, пока непокрытые частицы активного ингредиента не исчезнут из поля зрения микроскопа, в течение 1,5 3,5 ч.

Задача достигается также тем, что в качестве лекарственного вещества используют гумат натрия в количестве 3 4 мас.

Задача достигается также тем, что дополнительно в смесь вводится композиция, содержащая (мас.):
Натрия сернокислого 35,2
Натрия гидрокарбоната 28,8
Натрия хлорида 14,4
Калия сернокислого 1,6
в соотношении с активным ингредиентом 1:(10 11).

Задача достигается также тем, что в качестве активного ингредиента используют 2,3,5,6-тетрагидро-фенилимидазо-(2,1-в)-тиазол гидрохлорид в соотношении к субмикроскопическому пирогенному кремнезему как 1 2 3 15.

Заявляемый способ позволяет относительно просто получать ветеринарный препарат широкого спектра действия, если речь идет об активном ингредиенте в твердом состоянии, причем применение в качестве носителя субмикроскопического пирогенного кремнезема позволяет открыть новые возможности применения и действия препаратов, так как он достаточно ровным слоем укрывает частицы активного ингредиента, предотвращая его повреждение под воздействием окружающей среды, а при приеме внутрь обеспечивает его пролонгированное усваивание в желудочно-кишечном тракте и т.п.

Проверку готовности ветеринарного препарата, приготовленного по заявляемому способу, можно осуществлять известным экспресс-методом, однако готовность препарата наступает в интервале времени перемешивания и истирания 1,5 3,5 ч.

Контроль за состоянием частиц производили каждые полчаса в процессе приготовления под электронным микроскопом. Как показал контроль, именно в данный промежуток времени (1,5 3,5 ч) происходит образование нонакапсул, то есть в поле зрения микроскопа не наблюдается непокрытых кремнеземом частиц активного ингредиента. При перемешивании в течение времени до полутора часов агрегаты имеют неравномерное покрытие, неполностью покрытую поверхность частиц. Более чем 3,5-часовое истирание приводит к тому, что диспергируемые частицы сжимаются, комкуются в твердые гранулы, такие агрегаты хуже усваиваются при их пероральном введении.

Для осуществления способа получения твердого лекарственного препарата для перорального введения берут следующие реагенты:
пирогенный кремнезем с развитой удельной поверхностью 270 330 м²/г (ГОСТ 14922-77 "Аэросил");
гумат натрия;
карловарская соль препарат, выпускаемый Казанским химфармзаводом;
2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-имидаза (2,1-в)-тиазол-гидрохлорид, известный как нилверм (продукт фирмы ICI).

Далее сущность изобретения поясняется подробным описанием способа изготовления препарата для лечения и профилактики заболеваний желудочно-кишечного тракта сельскохозяйственных животных.

Методика приготовления.

При перемешивании пирогенный кремнезем, представляющий собой дискретные частицы размером 10 мм и менее, слипшиеся в рыхлые неплотные агрегаты, путем раздавливания и истирания, что успешно осуществляется в шаровой мельнице, значительно диспергируется до субмикроскопических размеров. Внесенный в состав активный ингредиент гумат натрия при совместном раздавливании и истирании в виде микроскопических частиц равномерно распределяется в структуре получавшихся агрегатов, обычно имеющих размеры около 200 мм. Полученные таким образом агрегаты, которые можно охарактеризовать как нонакапсулы, в дальнейшем по окончании процесса покрытия активного ингредиента частицами кремнезема могут применяться перорально.

Пример 1. Для изготовления препарата берут 97,0 г высушенного порошка пирогенного кремнезема, имеющего удельную поверхность 300±30 м²/г. После добавления 3 г гумата натрия смесь помещают в шаровую мельницу и размалывают в течение 2 ч. Полученные частицы представляют собой агрегаты губчатого строения с включением макромолекул гумата натрия. Размеры нонакапсул порядка 150 200 нм.

Пример 2. Для приготовления препарата берут 96,5 г высушенного порошка пирогенного кремнезема. После добавления 3,5 г гумата натрия смесь помещают в шаровую мельницу и размалывают в течение 2,5 ч. Полученный продукт состоит из нонакапсул размером 200 нм.

Пример 3. Для приготовления препарата берут 96,0 г высушенного порошка пирогенного кремнезема. После добавления 4,0 г гумата натрия смесь помещают в шаровую мельницу и размалывают в течение 3,5 ч. Размеры полученных нонакапсул порядка 200 нм.

Пример 4. Карловарскую соль (100 г) предварительно истирают в шаровой мельнице, смешивают с 30,0 г гумата натрия и 970 г пирогенного кремнезема. Затем в этой же шаровой мельнице истирают эту смесь в течение 2 ч. Размеры полученных частиц 200 1200 нм.

Пример 5. Для приготовления препарата берут 35,0 г гумата натрия, 965,0 г пирогенного кремнезема и 100,0 г карловарской соли, размалывают в течение 2,5 ч. Размеры полученных частиц 200 1200 нм.

Пример 6. Для приготовления препарата берут 35,0 г гумата натрия, 965,0 г пирогенного кремнезема и 110 г карловарской соли. Размалывание и истирание ведут в течение 2 ч. Размеры полученных частиц 200 1200 нм.

Пример 7. Для приготовления препарата берут 40,0 г гумата натрия, 960,0 г пирогенного кремнезема, 110 г карловарской соли и размалывают в течение 3 ч. Размеры полученных частиц 200 1200 нм.

Пример 8. 25,0 г нилверма измельчают в шаровой мельнице, добавляют 100,0 г пирогенного кремнезема и далее продолжают растирание в этой же мельнице в течение 2,5 ч. Полученный в виде порошка препарат использовался далее при лечении нематодозов овец.

Пример 9. 8,4 г нилверма растирают в шаровой мельнице со 116,6 г пирогенного кремнезема в течение 2 2,5 ч. Размеры полученных частиц 200 - 1200 нм.

Пример 10. 25,0 г тетрамизола (20%-ный гранулят) и 75 г пирогенного кремнезема растирают в шаровой мельнице в течение 3 ч. Полученный в виде порошка препарат далее использовался при лечении нематодозов овец.

Пример 11 16. Тетрамизол и пирогенный кремнезем в соотношении, указанном в табл. 1, перемешивали в шаровой мельнице. Полученный продукт использовался для перорального введения при лечении овец.

Состав, содержащий на 40 ч. нилверма 150 ч. пирогенного кремнезема (пример 15), обеспечивает положительный результат при лечении, однако расход нилверма при этом тот же, что и без добавки пирогенного кремнезема. При соотношении 1: 17 имеет место избыток пирогенного кремнезема в составе (пример 16). При даче необходимого для лечения количества активно действующего ингредиента (нилверма) животному следует давать такое количество порошка по объему, которое создает для него дискомфорт, вернее затрудняется пероральное введение лекарственного средства животному.

Далее сущность изобретения поясняется примерами применения полученных по заявляемому способу лекарственных препаратов.

Методика испытаний N 1. При использовании препаратов, полученных в примерах 1 7, при лечении и профилактике желудочно-кишечных заболеваний сельскохозяйственных животных установлено следующее: использование гумата натрия в сочетании с пирогенным кремнеземом позволяет повысить резистентность организма, положительно воздействовать на иммунную систему, вследствие чего наступает быстрое выздоровление. Использование такого лекарственного средства обеспечивает, кроме того, улучшение общего состояния, дальнейшее эффективное развитие и устойчивость к заболеваниям живого организма. Проведенные эксперименты показали отсутствие побочных эффектов.

Эксперименты проводили на животных: телята, ягнята, поросята (группы по 10 15 голов). Отдельные виды молодняка сельскохозяйственных животных были объединены в различные возрастные группы: 1 5 день от рождения, 20 и более дней, 30 и 60 дней. Животные были отобраны в группы также по клиническим признакам.

Перед лечением животных содержали в режиме голодания в течение 12 ч. Препарат вводили перорально как в виде водной смеси, так и в виде сухого порошка 2 3 раза в день перед кормлением.

С целью выяснения реабилитационных процессов производилось контрольное взвешивание животных при рождении, в 10-, 20-, 30-, и 60-дневном возрасте, а также определяли среднесуточный прирост живой массы. Параллельно вели наблюдения за контрольной группой животных, отобранных по тем же признакам, но не получавшим этот препарат (с добавкой гумата натрия). Данные представлены в табл. 2-5.

Как следует из табл. 2-5 у контрольной группы животных выздоровление замедлилось. Через 5 дней с начала лечения внешний вид телят был хуже, чем у опытных; каловые массы размягчены, но диарея отсутствовала. Температура, пульс, дыхание в пределах нормы.

У групп животных, получавших заявляемый препарат, на 2 3 сут практически наступало выздоровление: нормализовался аппетит, каловые массы приобрели плотную консистенцию, животные активно передвигались. Температура, пульс и дыхание в норме. Дальнейшая дача препарата закрепляет полученный эффект. В течение всего срока лечения и доращивания телят отмечено повышение обшей резистентности организма, быстрое наращивание живой массы. Побочного действия не отмечено.

Использование препарата в других процентных соотношениях гумата натрия и пирогенного кремнезема в заявляемых пределах дает практически такой же эффект.

В течение всего периода выращивания не наблюдали ни в одной из групп заболеваний желудочно-кишечного тракта. К тому же привесы у этих групп животных заметно выше, чем у молодняка, не получавшего заявляемый препарат (см. гр. контроль в табл. 2-5).

Как видно из приведенных примеров, применение препарата для различных групп животных, сформированных по виду и возрасту, состоящего из пирогенного кремнезема и гумата натрия в указанных пределах, позволяет довольно быстро и эффективно вылечивать животных.

Методика испытаний N 2. В качестве добавки может использоваться согласно изобретению карловарская соль, содержащая приблизительно, мас.

Сульфат натрия 35,2
Сульфат калия 1,6
Гидрокарбонат натрия 28,8
Хлорид натрия 14,4
Незначительные изменения в соотношении компонентов других веществ, входящих в понятие "карловарская соль", практически не могут влиять на качество препарата.

Способом согласно изобретению получали ветеринарный препарат для лечения и профилактики желудочно-кишечных заболеваний, в частности, у шерстистых животных, например овец, содержащий 10 11% карловарской соли по отношению к остальным ингредиентам. Препарат целесообразно применять как кормовую добавку для взрослых особей с целью получения не только лечебного эффекта, но шерсти высокого качества.

Применение препарата для молодняка возможно в основном с лечебно-профилактической целью, причем показатели по привесам будут аналогичны указанным в табл. 2-5. Кроме того, наличие добавки, как это указано, карловарской соли в дальнейшем скажется на качестве шерсти.

Исследования проведены на овцах асканийской тонкорунной породы. Для проведения эксперимента сформированы группы (по 10 голов) баранчиков с живой массой 39 43 кг. Исследования проведены в течение 2-х месяцев в зимний период.

Основной рацион питания: силос кукурузный, сено, солома, концентрированные корма.

Во всех группах была принята единая схема кормления: скармливание добавки в течение 5 дней с десятидневным перерывом и так 4 раза за 60 дней испытаний (см. табл. 6).

Показатели продуктивности по шерсти приведены в табл. 7.

Тонина шерсти в пределах одного качества (64-го). По длине шерсти достоверных различий не наблюдалось. Характеризуя шерстный покров, отмечено, что все животные имели в большинстве своем белый или светло-желтый жиропот.

При измерении длины шерсти у подопытных баранчиков установлено, что все особи характеризуются хорошими показателями длины шерсти, отвечающими требованиям инструкции по бонитировке для тонкорунных пород овец.

Как видно из табл. 7, различия между группами до применения препарата незначительны (1 2%). После эксперимента различия по длине шерсти составили 3,4 и 5,7% по сравнению с контролем.

При нахождении в одинаковых условиях содержания очевидно влияние скармливания препарата.

Очевидно также утолщение шерсти. Если в I группе оно составило 0,6% то во II и III 1,7% и 2,3% соответственно.

Методика испытаний N 3. Лечение препаратом, полученным способом, описанным в примерах 8 16 табл. 1.

Лечение нематодозов овец проведено в январе феврале 1992 г. на Крымской научно-исследовательской ветеринарной станции с использованием животных колхоза "Заветы Ильича" Симферопольского района.

Перед началом лечения составы были испытаны на безвредность на овцах вивария: препараты в виде суспензии в дистиллированной воде ввели однократно через рот в дозах, в 3 раза превышающих терапевтические. Наблюдение за клиническим состоянием животных (поведение, аппетит), термометрию провели до введения препаратов заявляемого состава. Как оказалось, у животных не обнаружено изменений физиологических показателей организма, побочные явления не отмечались.

Для испытаний овцы разделены на группы, по 4 головы в каждой, одна из них контрольная не получала никаких препаратов и одна получала нилверм (стандартный).

Перед проведением опыта овец обследовали клинически и гельминтопроктологически. В результате исследований установили, что овцы имели клинические признаки респираторных заболеваний: кашель, слизисто-гнойное истечение из носа. Экстенсивность инвазии легочными стронгилятами была высокой: диктиокаулами 100% протостронгилами колебалась от 25 до 75%
Испытуемые получали перорально свежеприготовленную водную суспензию антгельминтного средства в дозе 5 7 мг/кг живого веса в расчете на активно действующее вещество (АДВ). Как правило, это составляло 3 5 г антгельминтного средства на овцу при среднем весе 40 кг. В качестве антгельминтного средства использовали приготовленные по заявляемому способу лекарственные препараты согласно рецептуре (см. примеры 8 14 и табл. 3).

После введения препаратов состояние животных 1 8 групп было удовлетворительным. За овцами вели клиническое наблюдение, пробы фекалий брали через 5 дней и повторно через 14.

Результаты приведены в табл. 8.

Следует отметить, что в группах N 1, 2, 6, 7 достигнута 100%-ная эффективность антгельминтного средства, полученного по заявляемому способу, при этом дозы препаратов были в 2 3 раза ниже рекомендованных (группа 8).

Интенсивность инвазии диктиокаулами в опытных группах практически равна нулю (лишь у одной овцы в группе найдены 2 личинки, что при подсчете на 4 головы дали средний показатель 0,5 личинки).

Таким образом, заявляемый способ получения твердого лекарственного препарата для перорального введения позволяет достаточно просто при минимальных затратах получать ветеринарные препараты широкого спектра действия, причем применение в качестве носителя субмикроскопического пирогенного кремнезема позволяет открыть новые возможности применения и действия препаратов.

Активность лекарственных препаратов, полученных по заявляемому способу, подтверждена в экспериментах на животных.

Использование: ветеринария. Сущность изобретения: при получении препарата в качестве наполнителя используют субмикроскопический пирогенный кремнезем, смесь активного ингредиента и субмикроскопического пирогенного кремнезема готовят в соотношении, обеспечивающем покрытие частиц активного ингредиента субмикроскопическим пирогенным кремнеземом, перемешивание смеси ведут путем раздавливания и истирания до тех пор, пока непокрытые частицы активного ингредиента не исчезнут из поля зрения микроскопа, в течение 1,5 - 3,5 ч. В качестве активного ингредиента используют гумат натрия в количестве 3 - 4 мас. %. Дополнительно в смесь вводят композицию, представляющую собой карловарскую соль, в соотношении с активным ингредиентом 1:(10 - 11). В качестве активного ингредиента используют также 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо-(2,1-в)-тиазол гидрохлорид в соотношении к субмикроскопическому пирогенному кремнезему как 1-2 : 3-15. 3 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Способ получения твердого лекарственного препарата для перорального введения, включающий приготовление смеси активного ингредиента с наполнителем, перемешивание путем истирания с последующим использованием в твердом состоянии, отличающийся тем, что в качестве наполнителя используют субмикроскопический пирогенный кремнезем, причем смесь активного ингредиента и субмикроскопического пирогенного кремнезема готовят в соотношении, обеспечивающем покрытие частиц активного ингредиента субмикроскопическим пирогенным кремнеземом, а перемешивание смеси ведут путем раздавливания и истирания до тех пор, пока непокрытые частицы активного ингредиента не исчезнут из поля зрения микроскопа, в течение 1,5 3,5 ч. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют гумат натрия в количестве 3 4 мас. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в смесь дополнительно вводят композицию, содержащую, мас.

Натрий сернокислый 35,2
Натрий гидрокарбонат 28,8
Натрий хлорид 14,4
Калий сернокислый 1,6
в соотношении с активным ингредиентом 1 10 11.