СРЕДСТВО С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/52 A61K9/22 A61K31/52 A61K47/38 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается средства на основе производного пурина, обладающего пролонгированным действием для перорального применения.

Проблема лечения сердечно-сосудистых заболеваний остается одной из актуальных тем в кардиологии. Производные пурина, такие как эуфиллин, ксантинола никотинат, пентоксифиллин [1] широко применяемые в клинической практике, повышают сократительную активность миокарда (положительный инотропный эффект), сопровождающуюся относительным увеличением потребности миокарда в кислороде.

В литературе описан 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)- ксантин пентоксифиллин, который относится к группе лекарственных веществ, оказывающих положительное влияние при нарушениях микроциркуляции крови, тромбофлебитах, профилактике ишемической болезни сердца. Лечебный эффект пентоксифиллина заключается в улучшении периферического кровообращения, оптимизации реологических характеристик крови. Препарат обладает низкой токсичностью, не вступает в соединение с белками тканей и не накапливается в организме [2, 3] Аналогичное лекарственное средство за рубежом называется Агапурин, Трентал и выпускается в виде драже по 0,1 г [2] Имеются данные о целесообразности увеличения суточных доз [4]
В связи с необходимостью длительного поддержания терапевтических концентраций препарата в крови актуальной является проблема создания лекарственных средств с выраженным пролонгированным действием для профилактики сосудистых заболеваний.

Описаны фармацевтические композиции, содержащие в своем составе производные ксантина (пурина) [5] для перорального применения. Наиболее близкими к предлагаемому изобретению являются лекарственные формы в виде таблеток, обладающие пролонгированным эффектом, содержащие, в частности, пентоксифиллин в качестве активного вещества и вспомогательные агенты, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон, в соотношении от 1 2 до 10 1 [6]
К недостаткам прототипа относится наличие в составе лекарственной формы водорастворимых или набухающих в воде вспомогательных агентов. В некоторых случаях это может привести к зависимости скорости высвобождения от активности желудочного и кишечного соков и перистальтики кишечника, а также снижению всасываемости препарата.

Задачей данного изобретения является создание сердечно-сосудистого средства на основе пентоксифиллина, обладающего пролонгированным действием, в котором скорость высвобождения и всасывания действующего вещества не зависит от физиологических особенностей желудочно-кишечного тракта.

Известно, в качестве каркасообразующих веществ для получения инертных матриц используют различные нерастворимые полимеры. Например, для получения таблеток одного из трудно растворимых в воде производных ксантина теофиллина пролонгированного действия используется этилцеллюлоза [7, 8] а для пролонгации легко растворимых в воде лекарственных веществ-целлюлоза микрокристаллическая [9]
В ходе эксперимента было установлено, что только композиция целлюлозы микрокристаллической и этицеллюлозы обеспечивает равномерное высвобождение легко растворимого производного ксантина пентоксифиллина из средства в течение заданного времени.

Поставленная задача реализуется путем введения в состав средства с регулируемым высвобождением действующего вещества, содержащее пентоксифиллин, в качестве вспомогательных веществ композиции ( мас.) 20 35 этилцеллюлозы и 7 15 целлюлозы микрокристаллической.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Рассчитанное количество пентоксифиллина смешивают с вспомогательными веществами, увлажняют раствором этилцеллюлозы, гранулируют, высушивают при 50 ^oC в вакууме, полученный гранулят опудривают, прессуют таблетки-ядра, которые затем покрывают пленочной оболочкой.

Пример 1:
1.Пентоксифиллин 400 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 48 мг
3. Этилцеллюлоза 100 мг
4. Кальция стеарат 4 мг
Пример 2:
1. Пентоксифиллин 400 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 32 мг
3. Этилцеллюлоза 120 мг
4. Кальция стеарат 4 мг
Пример 3:
1. Пентоксифиллин 600 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 60 мг
3. Этилцеллюлоза 120 мг
4. Кальция стеарат 6 мг
Пример 4:
1. Пентоксифиллин 400 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 60 мг
3. Этилцеллюлоза 136 мг
4. Кальция стеарат 4 мг
Пример 5:
1. Пентоксифиллин 400 мг
2. Микрокристаллическая целлюлоза 44 мг
3. Этилцеллюлоза 132 мг
4. Кальция стеарат 4 мг
Скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы исследовали с помощью теста "in vitro" [10] Полученные результаты представлены (табл. 1)
Таким образом, предлагаемое средство с регулируемым высвобождением пентоксифиллина имеет ряд преимуществ:
1. Для получения средства использован инертный каркасообразующий агент, обеспечивающий более равномерное высвобождение лекарственного вещества, не растворяющийся и не набухающий в воде и в среде желудочно-кишечного тракта, полимер этилцеллюлоза.

2. Исследования показали, что предлагаемое средство обеспечивает стабильность и равномерность высвобождения активного агента при хранении не менее, чем в течение 3 лет.

3. Настоящее изобретение может быть реализовано промышленным способом.

Технология таблетирования отличается простотой аппаратурного оформления и использованием дешевых и широко доступных материалов, разрешенных к применению Государственной Фармакопеей ССР XI издания [11]
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии / под ред. Е.И.Чазова. 2-е изд. перераб. и доп. М. Медицина, 1987, 368 с.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: В 2 ч. 12-е изд. перераб. и доп. М. Медицина. 1993, ч. 1, 736 с.

3. Кондэ Л.А. // Хим.-фарм. журн 1986, N 5, с. 493 497.

4. Люсов В.А. Савенков М.П. // Кардиология 1988, N 5, с. 5 9.

5. Pat. 1246454, Canada, CL4 A61K 31/52, 71 s, 1988.

6. Pat. 1069439, Canada, CL2 A61K 31/52, 11 s, 1980.

7. Pat. 5164193 USA, кл. А61К 9/22, РЖХ. 1994, 6 0214 П, 1992.

8. Upadrashta S. M. Katikaneni P.R. Hileman G.A. Keshary P.R. // Drug Dev. and Ind. Pharm. 1993, N 4, c. 449 460.

9. Заявка 2264639, UK, РЖХ. 1994, 12 0129 П, кл. А61К 9/16, 1993.

10. USP XXII.

11. Государственная Фармакопея СССР, XI изд. М. Медицина. Вып. 1, 1987, 334 с. вып. 2, 1989, 400 с.

Использование: в медицине, для получения средства на основе пентоксифиллина, обладающего пролонгированным действием для перорального применения. Сущность изобретения: средство содержит, мас.%: пентоксифиллин 50 - 70, этилцеллюлозу 20 - 35, целлюлозу микрокристаллическую 7 - 15 и целевые добавки 0,5 - 4,0. Средство является стабильным при хранении и обеспечивает равномерность высвобождения пентоксифиллина. 2 табл.

Средство с регулируемым высвобождением действующего вещества, содержащее пентоксифиллин, вспомогательные вещества и целевые добавки, отличающееся тем, что оно содержит в качестве вспомогательных веществ композицию этилцеллюлозы и целлюлозы микрокристаллической при следующем соотношении компонентов, мас.

Пентоксифиллин 50 70
Этилцеллюлоза 20 35
Целлюлоза микрокристаллическая 7 15
Целевые добавки 0,5 4,0ч