1-ИЗОПРОПИЛ-2-ФОРМИЛ-3-АМИНОПИРАЗОЛИДИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ, АНТИПИРЕТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2002 года по МПК C07D231/04 A61K31/415 A61P29/00 

Изобретение относится к органической химии и касается биологически активных веществ.

Известно большое количество веществ, обладающих противовоспалительной активностью, среди которых особое место занимают производные пиразола, относящиеся к нестероидным противовоспалительным веществам. Одним из первых препаратов этой группы явился антипирин, обладающий выраженным болеутоляющим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. К той же группе относится широко применяемое в клинической практике средство - анальгин. Более выраженным противовоспалительным действием обладает бутадион, который применяется для лечения ревматизма в острой форме, артритах и др. [М.Д. Машковский Лекарственные средства, 12 изд. - М.: Медицина, 1997. - Т. 1]. Выраженным противовоспалительным действием обладает антуран [А.С. Саратиков, Т.П. Прищеп, В.Е. Яворовская. Противовоспалительные средства группы пиразола, Изд-во ТГУ, Томск, 1975. - С. 35]. Основными недостатками, свойственными этой группе препаратов, являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, главным образом эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие), обострения старых язвенных процессов. Также препараты (исключая анальгин) обладают очень высокой токсичностью. При длительном применении препаратов группы пиразола наблюдаются гематологические сдвиги - уменьшение содержания эритроцитов и гемоглобина, лейкопения (до агранулоцитоза), тромбоцитопения [Ясиновский М.А., Лещинский А.Ф., Зуева З.И. //Клинич. медицина, 1973, 2 - С. 12-17].

Известны некоторые другие производные пиразолидина, обладающие противовоспалительным действием: кетофенилбутазон и триметазон по активности не уступают бутадиону, но для достижения одинакового с ним эффекта требуются более высокие дозы препаратов, что касается побочных эффектов, то они одинаково часто встречались при применении обоих препаратов [Nyfos L., Lunding N. Clinical test of kebuzon versus phenylbutazone in rheumatoid arthritis. // Acta rheumatol. scand., 1968, v. 14, 2, p. 148-160]. Аналоги пиразолидина - 1-алкил(арил)-2-алкил(арил)-5-замещенные пиразолидины - изучены мало, однако среди них найдены некоторые вещества, обладающие противовоспалительным действием [К. Н. Зеленин, И.П. Бежан и др. А. с. 1100852, 1984.]. Недостатками данной группы препаратов является их токсичность.

Исходя из вышесказанного, проблема поиска новых противовоспалительных средств, сочетающих в себе терапевтическую эффективность и максимальную безопасность при продолжительном применении, остается по-прежнему актуальной.

Задача изобретения - создание эффективных противовоспалительных средств, лишенных их основных побочных эффектов: отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт и систему кроветворения, снижение токсичности соединений.

Поставленная задача реализуется 1-изопропил-2-формил-3-аминопиразолидинами общей формулы:

где R¹= H или СН₂СН₂ОСН₂СН₂, и R²= C₆H₅ или n-С₆H₄Сl или n-С₆Н₄OСН₃ или n-C₆H₄NO₂ или n-С₆Н₄СН₃ или n-С₆H₄СООСН₂СН₃ или n-C₆H₄SO₂NH₂ или СН₂С₆H₅ или R²=R¹=CН₂СН₂ОСН₂СН₂.

Эти производные обладают противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и противогипоксической активностью.

Синтез 1-изопропил-2-формил-3-аминопиразолидинов был осуществлен по схеме:

I: R¹=H, R²=C₆H₅; II R¹=H, R²=n-C₆Н₄Cl; III R¹=H, R²=n-C₆H₄OCH₃; IV R¹= H, R²= n-C₆H₄NO₂; V R¹= H, R²= n-C₆H₄CH₃; VI R¹=H, R²=n-C₆H₄COOCH₂CH₃; VII R¹= H, R²=n-C₆H₄SO₂NH₂; VIII R¹=H, R²=CH₂C₆H₅; IX R¹=R²=CH₂CH₂OCH₂CH₂. Пример 1
1-Изопропил-2-формил-3-пиразолидинол (Ia) получен по методу [К. Н. Зеленин, И. П. Бежан и др. А. с. 11100852, 1984.] перекристаллизован из смеси гексан-бензол (1:1,5), т. пл. 80-81^oС.

1-Изопропил-1-формил-3-анилино-(I), -3-(4'-хлоранилино)-(II), -3-(4'-метоксианилино)-(III), -3-(4'-нитроанилино)-(IV), -3-(4'-метиланилино)-(V), -3-(4'-этилоксикарбониланилино)-(VI), -3-(4'-сульфамоиланилино)- (VII), -3-бензиламино-(VIII) и -3-морфолинопиразолидины (IX) получали смешением 15,8 г (0,1 моль) 1-изопропил-2-формил-3-пиразолидинола (Iа) в бензоле с эквимолекулярным количеством соответствующего амина (0,1 моль) в бензоле, нагревали в течение 0,5-1 ч, охлаждали. Образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из соответствующего растворителя, сушили в вакууме. Некоторые физико-химические характеристики полученных соединений приведены в таблицах 1,2.

Пример 2
Фармакологические исследования
Фармакологические исследования проводили на белых беспородных мышах массой тела 15-25 г, белых беспородных крысах массой тела 150-220 г. Острую токсичность определяли на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Оценку антиэкссудативной активности проводили на модели острого отека, вызванного субплантарным введением 1%-ного раствора каррагенина [С.A. Winter and Е.A. Risley and G.W. Nuss, Proc. Soc, Exp. Biol. Med., 111, 1962. - С. 544-547]. О пролиферативных процессах судили по результатам, полученным на модели "ватной гранулемы" [Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств. /Мин. здрав. СССР. Управление по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники. Фармакологический комитет. Составители: Э. А. Бабаян, В.К. Лепахин, Г.М. Руденко, А. П. Музыченко, Е.А. Антохин/, ч. 6. Москва, 1986]. Эксперименты проводили на белых беспородных крысах массой 180-200 г. Эффект вещества II сравним с действием препарата сравнения - бутадионом (10 мг/кг). Соединения III, VI, IX уступали препарату сравнения. Остальные соединения проявили незначительную противовоспалительную активность.

Изучение анальгетической активности веществ проводили на модели "уксуснокислых корчей" на белых беспородных мышах массой 18-20 г, а также в тесте "tail-flick" с использованием белых беспородных крыс массой 180-200 г. Препаратом сравнения служил анальгин в дозе 100 мг/кг. Установлено, что практически все изученные соединения проявили анальгетическую активность. Наиболее выраженной болеутоляющей активностью, сравнимой с действием анальгина, обладал препарат II.

Жаропонижающие свойства оценивали по способности соединений оказывать гипотермический эффект у крыс с пирогеналовой лихорадкой. Пирогенал вводили в хвостовую вену в дозе 500 мпд/кг. Исследуемые вещества вводили перорально через 2 ч после введения пирогенала на фоне максимального повышения температуры. В качестве препарата сравнения использовали анальгин (100 мг/кг). Соединения II, III, V, IX в той или иной мере проявили жаропонижающую активность, наибольший эффект наблюдали при использовании соединения II, его действие превосходило по силе эффект препарата сравнения.

В патогенезе процесса воспаления важное место принадлежит гипоксии, поэтому было целесообразно исследовать защитные свойства препаратов в условиях кислородного голодания. Активность соединений исследовали в опытах на белых беспородных мышах массой 18-20 г в условиях острой гипобарической гипоксии [Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Одобрены фармакол. комитетом МЗ СССР 11 апреля 1990 г. Приказ 7]. В качестве препарата сравнения использовали гутимин в дозе 50 мг/кг. Выживаемость экспериментальных животных составила 25-70%, а продолжительность жизни животных, для соединений II, III, IX увеличивалась в 2,5-4 раза, что не уступает препарату сравнения - гутимину. Таким образом, было установлено, что исследуемые соединения обладают антигипоксическим действием в условиях острой гипобарической гипоксии.

Поскольку практически у всех нестероидных противовоспалительных средств в качестве побочного эффекта проявляются раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт и угнетающее действие на кроветворение, было исследовано действие наиболее эффективных как противовоспалительных соединений на кроветворение и слизистую желудка [Т. Corell and Y.К. Moller and Y. Splawinski // Acta Pharmacol. Toxicol, 1979, v. 45, p. 232]. Исследование проводили на крысах-самцах. Препаратом сравнения служил бутадион. Установлено, что соединения не способствовали появлению эрозий на слизистой желудка у крыс. При вскрытии животных, получавших исследуемые вещества, не было отмечено изъязвления слизистой оболочки желудка. При введении бутадиона определялись точечные кровоизлияния и изъязвления.

Исследуемые соединения не оказывали также токсического действия на кроветворение, содержание эритроцитов, лейкоцитов и лейкоцитарная формула крови не изменялась.

Результаты опытов представлены в таблице 2.

Таким образом, исследования показали, что токсичность соединений II, VI, VII меньше, чем у самого низкотоксичного препарата группы пиразола - анальгина. Наиболее выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием обладают соединения II, VI, IX. Все изученные соединения лишены основных побочных эффектов НПВС: раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт и угнетения кроветворения.

Изобретение относится к органической химии и касается фармакологически активных веществ, а именно новых 1-изопропил-2-формил-3-аминопиразолидинов, обладающих противовоспалительной, анальгетической, антиперитической и противогипоксической активностью при низкой токсичности, не раздражающих желудочно-кишечный тракт и не угнетающих кроветворение. 2 табл.

1. Изопропил-2-формил-3-аминопиразолидины общей формулы

где R¹ - H или СН₂ СH₂ОСН₂СН₂;
R² - С₆Н₄, или n-С₆Н₄Сl, или n-С₆Н₄OСН₃, или n-C₆H₄NO₂, или n-С₆Н₄СООСН₂СН₃, или n-C₆H₄SO₂NH₂, или СН₂С₆Н₅;
или R²= R¹ - СН₂-СН₂OСН₂СН₂,
обладающие противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и противогипоксической активностью.