АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1998 года по МПК A61K31/475 

Изобретение касается изыскания новых физиологически-активных соединений и касается антиаритмического средства на основе N(4)-пропилаймалинбромида.

Проблема нарушений сердечного ритма остается одной из актуальных тем в кардиологии. Классические антиаритмики, такие как лидокаин, тримекаин, аймалин [1], широко применяемые в клинической практике, обладают целым рядом побочных действий, недостаточно высокой активностью, что значительно ограничивает область их использования. Одним из путей совершенствования лекарственной терапии является создание новых препаратов, например четвертичных производных на основе аймалина [2, 6]. Весьма перспективными являются исследования по получению водорастворимых субстанций для оказания экстренной инъекционной помощи при инфаркте миокарда, а также для фармакопрофилактики фибрилляции желудочков, которая является наиболее частой причиной внезапной смерти [3].

Известно, что основой для создания высокоэффективных антиаритмических препаратов может служить алкалоид аймалин, выделяемый из культуры ткани раувольфии змеиной [4].

Наиболее близким средством по структуре и целевому назначению является четвертичное полусинтетическое производное аймалина - N(4)-пропилаймалинбромид (NПАБ) [5] . Установлено, что противоаритмическая активность NПАБ на моделях предсердных аритмий оказалась в 6-8 раз выше, чем аймалина. При желудочковых нарушениях ритма NПАБ оказался в 5-10 раз активнее аймалина и ему присущ стабильный противоаритмический эффект. Следует подчеркнуть наличие у NПАБ способности повышать порог фибрилляции, особенно в перинекротической зоне при экспериментальном инфаркте миокарда, что указывает на возможность использования его как средства профилактики фибрилляции желудочков.

К недостаткам прототипа относится недостаточно высокая специфическая активность и практически полная его нерастворимость в воде, что делает возможным его применение только в виде таблеток и исключает его использование в экстремальных ситуациях.

Задачей данного изобретения является создание эффективного антиаритмического средства, обладающего большей терапевтической активностью и растворимостью в воде.

Поставленная задача реализуется предлагаемым лекарственным средством на основе NПАБ, дополнительно содержащим β-циклодекстрин (ЦД) в соотношении (мол.) NПАБ:ЦД=1:(1-10).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Навеску ЦД растворяют при нагревании до 45^oC и перемешивании в воде или 30-60% водных (об. ч) растворах спиртов. Сухой порошок NПАБ растворяют в спирте или водном растворе ЦД в молярном соотношении 1:(1-10) при нагревании и перемешивании. Полученный при этом клатрат N(4)-пропилаймалинбромида с β-циклодекстрином выделяли либо в виде белого кристаллического порошка, либо получали в виде раствора.

Содержание NПАБ в клатрате составляло от 2,7 до 3,4%.

Пример получения инъекционного раствора.

Состав:
N(4)-пропилаймалинбромид - 0,2 г
бета-циклодекстрин - 1,1 г
Вода - до 100 мл
ЦД растворяли в воде при нагревании до 45^oC, добавляли порошок NПАБ, перемешивали до полного его растворения, затем раствор фильтровали и разливали в ампулы по 1 мл, так что каждая ампула содержала по 2 мг действующего вещества.

Пример получения таблеток.

Состав:
Клатрат NПАБ:ЦД в соотношении 1:1 - 10 г
Из клатрата методом прямого прессования делают таблетки массой 0,07 г, так что каждая таблетка содержит 2 мг действующего вещества.

Примеры получения приведены в табл. 1, антиаритмическая активность и растворимость NПАБ и предлагаемого средства - в табл.2.

Использование ЦД в предлагаемом лекарственном средстве привело не только к улучшению растворимости [6], но и к значительному увеличению специфической активности.

Таким образом, предлагаемое антиаритмическое средство обладает специфической активностью в 10 раз больше и растворимостью в воде в 40 раз больше, чем у прототипа.

Литература.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2т. - М.: Медицина, 1985. 2 т.

2. А.с. 1793690 России. Бензолсульфонат N(4)-пропилаймалиния, обладающий противофибрилляторной активностью / С.А. Минина, Э.С. Корбелайнен, Е.М. Сергеева и др.

3. Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Сенова З.П. Методические подходы к доклиническому изучению новых антиаритмических средств // Всесоюз. симп. Научно-методологические аспекты биологических исследований новых лек. препаратов: Тез. докл. Рига, 1987, с.127-140.

4. Воллосович А. Г. Культура ткани раувольфии как продуцент противоаритмических алкалоидов: Автореф. дис. д-ра фарм. наук. СПб., 1992, с.35.

5. Дихтярев С.И., Штейнгарт Н.В., Чайка Л.А. Медико-биологические характеристики циклодекстринов и их применение в медицине // ИНТ. Сер. Микробиология, 1988, т.20.

6. Neue N(b)-quartare Derivate von Ajmalin und Isoajmalin, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung der Derivate, die Derivate enthaltende Arzneimittel und die Verwendung der Derivate//Chem. Abstr. 1981. V.95. R. 204255h. Offen 2941529, DBP, CL C 07 D 471119, A 61 K 31/475. 35 g.

Изобретение касается изыскания новых физиологически активных соединений, в частности антиаритмического средства на основе N(4)-пропилаймалинбромида. Использование циклодекстрина в предлагаемом лекарственном средстве привело к улучшению растворимости в воде почти в 40 раз и повышению специфической активности приблизительно в 10 раз по сравнению с прототипом. На основе предлагаемого лекарственного средства разработана новая пероральная и инъекционная лекарственная форма для экстренной помощи. 2 табл.

Антиаритмическое средство, содержащее в качестве активного вещества N(4)-пропилаймалинбромид и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества содержит β-циклодекстрин в соотношении (мол) N(4)-пропилаймалинбромид β-циклодекстрин, равном 1 1 10.