СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОГО ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ШОКА Российский патент 1997 года по МПК A61K38/08 

Изобретение относится к медицине, в частности, к хирургии, и может быть использовано для лечения пострадавших с геморрагическим шоком.

Известен способ лечения геморрагического шока путем использования трансфузии крови; трансфузии плазмозаменителей; коррекции реологических нарушений крови; нормализации метаболизма [Вагнер Е.А. и др. Инфузионно-трансфузионная терапия острой кровопотери. М. Медицина, 1986, с. 160]
Известен способ лечения тяжелого геморрагического шока путем повышения артериального давления введением в кровоток фармакологических средств, воздействующих преимущественно на сердце и/или на тонус периферических сосудов [Братусь В.Д. Шерман Д.М. Геморрагический шок: Патофизиологические и клинические аспекты. Киiв, Наукова думка, 1989. c. 304]
Известен способ лечения геморрагического шока, включающий интралюмбальное введение обезболивающих лекарственных препаратов, например 0,5% раствора тримекаина [Шанин В.Ю. Защита и оптимизация компенсаторных процессов системы дыхания с помощью анестезиологического пособия при операциях на органах живота, груди, огнестрельных, минно-взрывных ранениях и травмах// Автореферат дисс.докт. мед.наук. Л. 1990. с. 44] Способ выбран в качестве прототипа.

Недостатком этой и всех других попыток лечения геморрагического шока с помощью веществ, непосредственно воздействующих на гладкомышечные элементы в стенке сосудов, является то, что после введения в кровоток названных веществ происходит стойкая вазоконстрикция всех сосудов, приводящая к необратимым изменениям их стенки. После выведения больного из состояния геморрагического шока эти необратимые изменения становятся причиной тяжелых, часто угрожающих жизни больного, осложнений. Наиболее распространенные и тяжелые из таких осложнений острая почечная недостаточность, развивающаяся в результате ишемии почек, и отек легких у больных, выведенных из состояния геморрагического шока путем внутривенных инъекций вазоактивных лекарственных препаратов, например, адреналина гидрохлорида или эфедрина [Зильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии.-М. Медицина, 1984, с. 480]
Таким образом, применение известных способов приводит к тому, что пострадавшие погибают в 20-40% случаев [Namara J.J. Resusitation from hemorrhagic shock// J. Trauma. -1983. -Vol.27, N 7.-P.552-558] Одной из основных причин такой высокой летальности является то, что ни один из перечисленных способов не направлен на центральное звено патогенеза геморрагического шока - систему регуляции артериального давления и метаболизма.

Цель изобретения повышение выживаемости пострадавших.

Цель достигается тем, что пострадавшим интралюмбально вводят С-концевой нонапептид бомбезина.

Формула препарата:
Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
(Все обозначения приведены согласно рекомендациям [IUPAC-IUB, 1972])
Данное вещество является активной частью молекулы бомбезиноподобных пептидов [Broccardo M. et al. Relative potency of bombesin-like peptides// Brit.J.Pharmacol.-1975.-Vol.55, N 2.-P.221-227] Установлено, что в спинномозговой жидкости человека концентрация бомбезиноподобных пептидов составляет 34.4 фМ.

До настоящего времени в медицине использовался только внутривенный путь введения бомбезиноподобных пептидов. Такие инъекции применяют в целях диагностики для оценки способности слизистой оболочки желудка под действием бомбезина продуцировать пептид гастрин, участвующий в регуляции желудочной секреции [Fave G.D. et al. Effects of bombesin on gastrin and gastric acid secretion in patients with duodenal ulcer// Gut.-1983.-Vol.24, N 3.-P.231-235]
Известен способ лечения геморрагического шока с помощью внутривенного введения бомбезина [Guarini S. et al. Cholecystokinin peptides and bombesin reverse hemorrhagic shock in rats// Resuscitation.-1989.-Vol.18, N 2/3.-P. 129-131]
Полученный эффект также основан на действии бомбезина на внемозговые механизмы регуляции при таком способе введения бомбезин усиливает в периферических органах секрецию вазоактивных пептидов, которые непосредственно действуют на гладкомышечные элементы стенки сосудов и таким образом повышают артериальное давление.

Применение бомбезина для борьбы с геморрагическим шоком путем интралюмбального введения препарата неизвестно.

Данное изобретение соответствует критерию "новизна".

Проблема лечения геморрагического шока является актуальной. Частота гибели при тяжелом геморрагическом шоке составляет 20-40% Своевременное использование заявленного метода лечения введение бомбезина (6-14) в сочетании с хирургической остановкой кровотечения позволит снизить смертность до нескольких процентов.

Данный способ позволяет направленно воздействовать на центральную нервную систему, что обеспечивает вовлечение нормальных физиологических механизмов регуляции сосудистого тонуса для повышения артериального давления. Результатом такого воздействия становится обратимое и оптимальное по величине сокращение гладкомышечных элементов в стенке сосудов.

До настоящего времени такой подход к лечению геморрагического шока не применялся из-за недостаточной разработанности теоретических представлений об эндогенных веществах мозга, участвующих в центральных механизмах регуляции сосудистого тонуса. Однако, в 1984 году L.A.Fisher и M.R.Brown из Института Солка в Калифорнии (США) установили, что центральное введение бомбезина крысам с нормальным уровнем артериального давления приводит к существенному его повышению [Fisher L.A. Brown M.R. Bombesin indused stimulation of cardiac parasympathic innervation //Regulat.Pep- tides. 1984. Vol.8. N 4.- P.335-343]
Нами показано существование в мозге бомбезинергической системы, одной из главных функций которой является сужение сосудов внутренних органов тела. Инъекция бомбезина (6-14) в цереброспинальную жидкость активирует названную систему, что приводит к повышению артериального давления. Бомбезиноподобные пептиды, вводимые в кровоток, не способны проникать сквозь гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему. Таким образом, для воздействия на центральные механизмы регуляции каких-либо физиологических функций названные пептиды следует вводить непосредственно в мозг или в окружающую его цереброспинальную жидкость.

Согласно полученным нами данным, бомбезин (6-14), введенный в мозг, активирует нисходящие проводящие пути, которые в свою очередь повышают тонус симпатических нейронов спинного мозга, иннервирующих сосуды внутренних органов. В результате усиления симпатических влияний на гладкомышечные элементы сосудистой стенки происходит их сокращение и повышение артериального давления. Под действием названных нисходящих проводящих путей ослабляются симпатические влияния на ткани, в которых происходит несократительный термогенез, в результате чего ограничивается рост общей величины метаболизма и таким образом ликвидируется одно из патогенетических звеньев шока.

Сказанное свидетельствует о том, что нами создана теоретическая основа для применения названных пептидов с целью нормализации артериального давления после резкого его снижения, в том числе происходящего в результате предельной (несовместимой с жизнью) кровопотери. Наше исследование является первой в мире попыткой лечения геморрагического шока с помощью введения бомбезиноподобного пептида в цереброспинальную жидкость.

Таким образом заявленное изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".

Пример реализации способа.

Больной, перенесший предельную (несовместимую с жизнью) кровопотерю, при поступлении в клинику имел артериальное давление 70/40 мм рт.ст. При положении больного лежа с согнутой спиной иглу ввели между остистыми отростками четвертого и пятого поясничных позвонков. Срединным способом в спинномозговой канал (субарахноидальное пространство) ввели 30 мкг препарата, растворенного в 1 мл 0,9% раствора хлористого натрия, после чего больного уложили на спину в горизонтальное положение на 10 мин. Уровень артериального давления постоянно контролировался с помощью монитора.

Введение раствора препарата привело к нормализации кровяного давления, которое установилось на уровне 90/55 мм рт.ст. и сохранялось на этом уровне около 2 ч, в течение которых была оказана специализированная хирургическая помощь и проведена гемотрансфузионная терапия. Жизнь больного была сохранена в экстремальной ситуации, и была обеспечена возможность приступить к плановому лечению больного в условиях стационара.

Доказательство возможности использования способа.

Нами произведены экспериментальные исследования на кроликах. С помощью укороченной инъекционной иглы и шприца емкостью 1 мл мы вводили 1 мкг бомбезина (6-14) в боковой желудочек мозга кролика, перенесшего непосредственно перед инъекцией предельную (несовместимую с жизнью) кровопотерю. Объем кровопотери составлял 28 мл крови на 1 кг массы тела. Контрольным животным после аналогичной кровопотери тем же способом вводили физиологический раствор (0,9% раствор NaCl). Такая кровопотеря приводила к гибели животных в контрольной группе за 70 мин. В опытной группе продолжительность жизни возрастала до 4 ч.

Артериальное давление, сниженное кровопотерей на 50-60 мм рт.ст. под действием бомбезина (6-14) вновь возрастало до исходных значений и сохранялось на этом уровне более 50 мин, необходимых для остановки кровотечения хирургическими методами и проведения других реанимационных мероприятий.

У животных контрольной группы восстановления артериального давления не происходило, что приводило к гибели животных в результате гипотензии и недостаточного снабжения головного мозга кровью. Приведенные выше результаты сведены в таблицу.

С целью восстановления артериального давления бомбезин (6-14) может быть введен человеку путем спинномозговой инъекции. Предварительные результаты показывают, что эффективная доза составляет примерно 30 мкг пептида. В клинических условиях это даст резерв времени для организации и проведения эффективного кровезамещения либо позволит избежать трансфузии в тех случаях, в которых она противопоказана, и направить усилия на хирургическую остановку кровотечения. Поскольку в некоторых клинических ситуациях люмбальная пункция считается необходимым компонентом программы экстренной медицинской помощи, введение бомбезина (6-14) в ликвор представляется практически несложным. Наличие в арсенале противошоковых средств лекарственных препаратов, созданных на основе бомбезиноподобных пептидов, могло бы стать фактором, определяющим успех всех последующих лечебных мероприятий.

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для лечения пострадавших с геморрагическим шоком. Цель изобретения - повышение выживаемости больных. Цель достигается тем, что интралюмбально вводят С-концевой нонапептид бомбезина в дозе 30 мкг.1 табл.

Способ лечения тяжелого геморрагического шока путем введения бомбезина, отличающийся тем, что осуществляют интралюмбальное введение C-концевого нонапептида бомбезина формулы Asn-Gln-Trp-Val-Gly-His-Leu-Met-NH₂ в дозе 30 мкг.