ФАРМКОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЕМ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/35 A61K38/06 

Изобретение относится к средствам с терапевтическим действием, в частности к лекарственному средству для профилактики или терапии заболеваний обмена веществ.

Результаты научных исследований прошлых лет показывают, что разрушительные физические и химические процессы, вызываемые "свободными" радикалами, например, цепные реакции, и/или активированными формами кислорода, играют растущую роль в патогенезе многих острых и прежде всего хронических болезней, причем следует называть, например, артериальную и венозную ангиопатию, аллергии, аугоагрессивные болезни и опухолевые заболевания. Реакции "свободных" радикалов и активированных форм кислорода, а также радикалов, образующихся за счет ионизирующего излучения при радиолизе водой, постоянно приводят к изменениям и разрушению биомолекул (ДНК, РНК, энзимов и структурных протеинов, ненасыщенных жирных кислот и др.), а также вследствие вызываемого радикалами пероксидирования липидов повреждению и разрушению мембран всех клеток и органов клеток. Процессы с участием радикалов играют определенную роль в этиологии всех заболеваний, а часто они даже являются причиной данных болезней, или они продолжают данные болезни путем цепных реакций.

По этой причине людей и животных защищают с помощью определенных энзимов, имеющих противоокислительное действие, например, дисмугаз перекиси, каталаз и пероксидаз, уменьшающих "опасность" активированных форм кислорода.

Известно лекарственное средство для профилактики или терапии заболеваний обмена веществ, содержащее в качестве активного вещества восстановленный глютатион и/или тиольное производное глютатиона (см. международную заявку, опубликованную в 1989 г. под номером WO 89/00427, кл. A 61 K 37/02).

Эффект, достигаемый с помощью известного лекарственного средства, не является оптимальным. В частности использование для терапии восстановленного глютатиона в качестве единственного активного вещества может приводить к состояниям недостаточности, причинами которых являются:
врожденный дефицит противоокислительных энзимов, т.е. т.н. акцепторных энзимов (энзимопатии);
недостаточный биосинтез противоокислительных энзимов в разного рода клетках и в зависимости от определенных невыгодных периодов жизни (энзимопении);
"износ путем окисления" восстановленного глютатиона в особых условиях, например, в случае интоксикаций, воспалений, инфекций, нехватки акцепторов, представляющих собой энзимы или не представляющих собой энзимы) в крайне отрицательном случае с образованием тиильных радикалов) радикалов аниона дисульфида глютатиона или радикалов пероксисульфенила глютатиона;
новые нарушения биосинтеза эндогенного восстановленного глютатиона;
большой спорт, кахексии, изнурительные болезни, возраст.

Все названные состояния недостаточности), имеющие различные причины, приводят к изменениям отрицательного окислительно-восстановительного потенциала, имеющегося во всех живых системах, существующих в биологических пространствах, и через нарушение "окислительно-восстановительной системы".

Восстановленный глютатион смешанные дисульфиды окисленный глютатион
к нарушениям в системе энзимов, прежде всего относительно противоокислительных и восстановительных энзимов, к нарушению обмена веществ клеток, к мутациям, злокачественной трансформации или же к некрозу клеток.

Кроме того, известно лекарственное средство для лечения ран, опухолей, воспалительных состояний и патогенных состояний сосудистой системы или нарушений, причиной которых является ухудшение липоидного или глицидного обмена веществ (см. заявку DE 27 40 346, кл. А 61 К 31/35, 1878 г.). Данное ное лекарственное средство известно в качестве активного вещества антоцианидин, например, цианидин, пеонидин, делфинидин, петунидин, пеларгонидин и/или мальвидин.

Задача изобретения заключается в предотвращении неудач в терапии, происходящих при использовании восстановленного глютатиона в качестве единственного активного вещества вследствие указанных патобиохимических нарушений.

Указанная задача решается в предлагаемом лекарственном средстве для профилактики или терапии заболеваний обмена веществ, содержащим восстановленный глютатион, за счет того, что оно дополнительно содержит по меньшей мере одно антоциановое соединение из группы, включающей пеларгонидин, пеонидин, цианидин, мальвидин, петунидин и дальфинидин, при соотношении к восстановленному глютатиону, составляющем от 1 (0,01 0,1) до 1 (3-5).

Кроме того, предлагаемое лекарственное средство может содержать, по меньшей мере одно тиольное производное глютатиона из группы, включающей простой метил-глютатионил-(тио)-эфир, простой этил-глютатионил-(тио)-эфир, сложный моно- ацетил-глютатионил-(тио)- эфир и сложный глютатионил-(тио)-эфир монофосфорной кислоты, при соотношении к восстановленному глютатиону и антоциановому соединению, составляющем (0,01 0,1) (0,01 0,1) 1.

Указанная задача также решается в предлагаемом лекарственном средстве для профилактики или лечения заболеваний обмена веществ, содержащем по меньшей мере одно тиольное производное глютатиона из группы, включающей простой метил-глютатионил-(тио)-эфир, простой этил-глютатионил-(тио)-эфир, сложный моно-ацетил-глютатионил-(тио)-эфир и сложный глютатионил-(тио)-эфир монофосфорной кислоты, за счет того, что оно дополнительно содержит по меньшей мере одно антоциановое соединение из группы, включающей пеларгонидин, пеонидин, цианидин, мальвидин, петунидин и дельфинидин, при соотношении к тиольному производному глютатиона, равном от 1 (0,01 0,1) до 1 (3-5).

Восстановленный глютатион представляет собой трипептид, в своей восстановленной форме (G SH) имеющийся в большинстве клеток человека и млекопитающих животных, состоящий из трех аминокислот, а именно: глютаминовой кислоты, цистеина и глицина, и имеющий следующую структурную формулу:

Восстановленный глютатион ( γ- -глютамил-цистеинил-глицин)
Используемые согласно изобретению тиольные производные глютатиона имеют следующие структурные формулы:

Простой метил-глютатионил-(тио)-эфир или сложный монометил-тиоэфир

Простой этил-глютатионил-(тио)-эфир или сложный моноэтил-тиоэфир

Сложный моно-ацетил-глютатионил-{тио)-эфир или сложный моноацетил-тио-эфир

Сложный глютатионил-(тио}-эфир монофосфорной кислоты или сложный тиоэфир монофосфорной кислоты
Антоцианы имеются во многих высших растениях, где они ответственны за красный, фиолетовый, синий или синевато-черный цвет цветков и плодов. Они представляют собой гетероциклические поликольцевые системы 2-фенилхроменола с разными схемами гидоксилирования и разным абсорбционным спектром в области видимого света. Не содержащие сахара агликоновые компоненты антоцианов называют антоцианидами. Их можно легко получать путем гидролиза гликозидов, имеющихся в обычных овощах и фруктах, и они имеют следующую структурную формулу:

где значение R¹ и R² приведены в таблице
Антоциановые соединения и восстановленный глютатион и/или его тиольные производные при использовании для терапии оптимально дополняют друг друга в зависимости от дозы при многих нарушениях клеточных функций и многих нарушениях регуляционных процессов между клетками и энзимами. Кроме улучшения качества терапии при комбинированном использовании восстановленного глютатиона и/или его тионильных производных вместе с антоциановыми соединениями прежде всего достигается значительно более высокой эффективности функций акцепторов. Или предотвращается образование тиильных радикалов (GS), радикалов аниона дисульфида глютатиона (G-S-S-G), а также радикалов пероксисульфенил-глютатиона (G-S O O), или снимается токсичность данных радикалов.

Кроме того, не только уменьшается количество оксидированного глютатиона (G-S-S-G) и предотвращается образование радикалов глютатиона и/или снимается их токсичность, но в осциллирующем реакционном цикле обоих веществ или групп веществ (глютатиона и антоцианов) даже достигается длительной регенерации снимающих токсичность радикалов функций. Взаимное дополнение обеих групп веществ в предлагаемой смеси веществ является столь оптимальным, что восстановленный глютатион может вновь выполнять все жизненноважные функции в генетическом плане, в плане энзимов и во всех остальных отношениях.

Восстановленный глютатион (G-SH) реагирует между прочим с хинонами, причем образуются конъюгаты глютатионила и гидрохинона, которые могут самоокисляться до соответствующих гидрохинонов. Конъюгация G-SH снижает радикальные, электрофильные свойства хинонов при одновременном улучшении их гидрофильности. Однако образование таких конъюгатов, имеющее большое значение в отношении токсикологии, в клетках ограничивается концентрацией и хинона, и G-SH. Данная проблема является исходной точкой для терапии многих болезней, в симптоматологическом отношении являющихся столь разными. Кроме новой регуляции поведения физиологического регулирующего контура во всех биологических отношениях и во всех клетках живых систем сочетание восстановленного глютатиона или его тиольных производных с антоциановыми соединениями имеет прежде всего и терапевтическое действие в случае вызываемых радикалами реакций, в том числе цепных реакций, обусловленных разными причинами (термическими, химическими, механическими, инфекционно-токсическими, обусловленными излучением и др.), и в случае пероксидирования липидов, что является важным в патобиохимическом отношении явлением.

Предлагаемая смесь веществ почти полностью предотвращает сшивку (cross-links) биомолекул (соединительной ткани, протеинов, ДНК и т.п.) при сахарном диабете и, в частности, при позднем синдроме диабета (предотвращение образования тел Amadori). Кроме того, она предотвращает вызываемые переокислением липидов и патогенетически обусловленные полиневропатические дегенерации периферийной и центральной нервной системы путем предотвращения образования липофусцина или очагов липофусцина. Кроме того, именно за счет сочетания глютатиона и антоциановых соединений предотвращается денатурация протеинов в брадитрофных тканях, например, на роговой оболочке глаза, хрусталике глаза и стекловидном теле глаза.

Дальнейшего повышения эффективности действия предлагаемого лекарственного средства можно достичь путем добавления витамина E (альфа-токоферолацетата) и/или витамина А и/или β -каротина и/или селена и/или L-цистеина. При этом соотношение витамина E к восстановленному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона составляет (0,1 100) 1, а к антоциановому соединению (0,5 10) 1, соотношение b -каротина к восстановленному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона равно 1 (0,005 20), а к антоциановому соединению -1 (0,01 1,5), соотношение селена к восстановленному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона составляет (0,01•10^-3 100•10^-3 ) 1, а к антоциановому соединению (0,1•10^-3 5•10^-3 ) 1, и соотношение L-цистеина к восстановленному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона равно (0,05 20) 1 и к антоциановому соединению (0,1 -1) 1.

Предлагаемое лекарственное средство содержит витамин А в количестве от 10 000 до 50 000 единиц.

В зависимости от цели применения (для профилактики или терапии) доза витамина E в сутки предпочтительно составляет 250 2000 мг, доза b -каротина 5 150 мг, селена 50 500 мкг и L-цистеина 60 120 мг.

Предлагаемое лекарственное средство с использованием известных вспомогательных средств можно переводить в любой жидкий или твердый препарат.

Особенно целесообразным является перевод предлагаемого лекарственного средства в препараты, принимаемые через рот, причем терапевтическая доза обычно находится в пределах от 100 мг до 1500 мг в сутки.

В зависимости от цели применения (для профилактики или терапии) доза восстановленного глютатиона или тиольного производного глютатиона из указанной группы составляет предпочтительно примерно 10 600 мг в сутки, а доза антоцианового соединения из указанной группы предпочтительно примерно 150 - 300 мг. В том случае, если предлагаемое лекарственное средство используют для профилактики, то соотношение антоцианового соединения к восстановленному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона предпочтительно составляет 1 (0,03 0,1). А в том случае, если предлагаемое лекарственное средство используют для терапии, то соотношение антоцианового соединения к восстановленному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона предпочтительно составляет 1 (2 4).

Использование: в области медицины, в частности в фармакологии. Сущность изобретения: фармкомпозиция для профилактики или терапии заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, которая содержит восстановленный глютатион и по меньшей мере одно антоциановое соединение из группы, включающей пеларгонидин, пеонидин, цианидин, мальвидин, петунидин и дальфинидин, при соотношении к восстановленному глютатиону, составляющем от 1:(0,01-0,1) до 1: (3- -5). При этом фармкомпозиция содержит тиольное производное глютатиона из группы, включающей простой метил-глютатионил-(тио)-эфир, простой этил-глютатионил-(тио)-)эфир сложный моно-ацетилглютатионил-(тио)-эфир и сложный глютатионил-(тио)-эфир монофосфорной кислоты, и дополнительно может содержать витамин А в количестве 10000-50000 ед., или β -каротин с соотношением к восстановленному глютатиону 1: (0,005-20), а к антоциановому - 1: (0,01-1,5), или селен с соотношением к восстановленному глютатиону, составляющем (0,01•10^-3 -100•10^-3):1, а к антоциановому соединению - (0,1•10^-3 - 5•10^-3: 1) или L -цистеин с соотношением к восстановленному глютатиону (0,05-20:1) и к антоциановому соединению (0,1-1) :1. Фармкомпозиция обладает большей эффективностью, чем использование восстановленного глютатиона в качестве единственного активного вещества. 7 з.п. ф-лы.

1. Фармкомпозиция для профилактики и лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, содержащая восстановительный глютатион, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одно антоциановое соединение из группы, включающей пеларгонидин, пеонидин, цианидин, мальвидин, петунидин и дальфинидин при соотношении к восстановительному глютатиону, составляющем 1 0,01 5. 2. Фармкомпозиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно тиольное производное глютатиона из группы, включающей простой метил-глютатионил-(тио)-эфир, простой этил-глютатионил-(тио)-эфир, сложный моноацетил-глютатионил(тио)-эфир и сложный глютатионил-(тио)-эфир монофосфорной кислоты при соотношении к восстановленному глютатиону и антоциановому соединению, составляющем 0,01 0,1 0,01 0,1 1. 3. Фармкомпозиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно тиольное производное глютатиона из группы, включающей простой метил-глютатионил-(тио)-эфир, простой этил глютатионил(тио)-эфир, сложный моно-ацетилглютатионил-(тио)-эфир и сложный глютатионил-(тио)-эфир монофосфорной кислоты и по меньшей мере одно антоциановое соединение из группы, включающей пеларгонидин и дельфинидин при соотношении к тиольному производному глютатиона, равному 1 (0,01 0,1) 1 (3 5). 4. Фармкомпозиция по одному из пп.1 3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит витамин Е при соотношении к восстановленному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона, составляющем (0,1 100) 1, а к антоциановому соединению (0,5 10) 1. 5. Фармкомпозиция по одному из пп.1 4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит витамин А в количестве 10000 50000 Ед. 6. Фармкомпозиция по одному из пп.1 5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит β-каротин при соотношении к восстановленному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона, равном 1 (0,005 20), а к антоционовому соединению 1 (0,01 1,5). 7. Фармкомпозиция по одному из пп.1 6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит селен при соотношении к восстановительному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона, составляющем (0,01 •10^-3 - 100•10^-3) 1, а к антоциановому соединению (0,1•10^-3 5•10^-3) 1. 8. Фармкомпозиция по одному из пп.1 7, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит L-цистеин при соотношении к восстановленному глютатиону и/или тиольному производному глютатиона, равном 0,05 20 1 и к антоциановому соединению (0,1 1) 1.