ПЕРЕВЯЗОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ Российский патент 1997 года по МПК A61L15/22 A61L15/44 

Настоящее изобретение относится к новому ранозаживляющему перевязочному материалу, содержащему смесь блок-сополимеров с насыщенной центральной цепью и пластификатор.

Основными типами перевязочных материалов являются сухие марли, жировые сетчатые материалы (тюли), окклюзивные пленки и впитывающие окклюзивные перевязочные материалы.

Основная функция всех этих перевязочных материалов заключается в том, чтобы закрыть и защитить рану от внешней окружающей среды, в частности от механических, термических, химических и бактериальных воздействий.

Сухие марли обладают помимо указанных выше свойств Функцией впитывать экссудаты. Основной недостаток этого типа перевязочного материала заключается в образовании гранулемы вокруг инородного тела, вызываемой выделением в рану микрофрагментов хлопковой ткани, генерирующих сильную воспалительную ответную реакцию. Другой недостаток заключается в осушении раны, следствием которого является при удалении перевязки разрушение новообразованных тканей, что вызывает, таким образом, задержку при заживлении.

Для того чтобы уменьшить прилипание сухой марли, было предложено пропитывать ее жировым веществом. Жировые тюли состоят, таким образом, из сухой марли, пропитанной минеральными жидкими маслами, в частности вазелином. Однако при контакте с раной вазелин размягчается вследствие повышения температуры и стремится переместиться на периферию перевязки. Это явление усиливается в присутствии экссудатов и оставляет текстильные волокна тюля в непосредственном контакте с раной, как в случае с сухой марлей. Заживление в таком случае протекает при полуокклюзивном окружении, основные прямые следствия которого заключаются в уменьшении испарения экссудатов, в увеличении влажности и местной температуры, в благоприятствовании промывке, в отсутствии образования корки, в стимулировании грануляции и в благоприятствовании размножению микробов. Наконец, наблюдают задержку при заживлении под жировой тюлью.

Поскольку окклюзивность имеет благоприятное действие на заживление, то были предложены окклюзивные пленки, такие как, например, перевязочный материал OPSITE^R, образованный прилипающей пленкой из полиуретана. В этом отношении можно сослаться на французский патент B-2012584.

Существенный недостаток такого перевязочного материала заключается в его неспособности впитывать экссудаты, что вызывает, таким образом, риск мацерации раны, разрыва перевязки и развития патогенной бактериальной флоры.

Были также предложены впитывающие окклюзивные перевязочные материалы, в частности гидроколлоидные перевязочные материалы, состоящие в основном из карбоксиметилцеллюлозы, пектина и желатины. Можно сослаться на патенты США A-З339546 и Франции B-2495473. За счет своего состава плотно прилегающая масса таких перевязочных материалов трансформируется в нежный и влажный гель при контакте с раной, создавая, таким образом, макроокружение, благоприятное для размножения клеток, для синтеза коллагена, для фибринолиза, для ангиогенеза и для хорошего протекания бактериоцикла в ране. Несмотря на этот благоприятный микроклимат, исследования по заживлению с этим типом перевязочного материала остаются разрозненными. Заживление не всегда ускоряется существенным образом.

Наконец, из заявки на патент Японии A-54138124 известен перевязочный материал, хорошо прилипающий к коже, но легко удаляемый, в основе матрицы которого лежит смесь из невулканизованных блок-сополимеров типа A-B-A, в частности поли-/ стирол-бутадиен-стирол/ и поли-/ стирол-изопрен-стирол/, растворенная в маслянистом веществе.

Эти сополимеры отличаются от сополимеров, используемых в рамках настоящего изобретения, химической структурой центральной эластомерной цепи, которая является ненасыщенной для сополимеров, заявленных в заявке Японии A-54138124, тогда как настоящее изобретение предлагает сополимеры, центральная цепь которых является насыщенной. Кроме того, перевязочный материал по заявке Японии A-54138124 обладает заживляющей способностью, явно меньшей, чем у заживляющего перевязочного материала по настоящему изобретению, как это показано в сравнительных исследованиях, представленных в настоящем описании.

В настоящем изобретении предлагается новое техническое решение, по которому заживляющий перевязочный материал защищает рану от внешнего окружения и задерживает экссудаты, создавая таким образом влажную среду, благоприятную для роста и размножения клеток, и не прилипает к ране, следствием чего является устранение повреждения раны в ходе удаления перевязки и благоприятствование эпителиализации при хороших условиях.

Перевязочный материал с матрицей, содержащей блок-сополимеры по изобретению, отличается тем, что он содержит в своей матрице от 10 до 30 вес. ч. блок-сополимера с насыщенной центральной цепью, в частности полистирол-полиэтилен-бути лен-полиотирола, и от 70 до 90 вес. ч. пластификатора, в частности вазелина.

Масса, образованная смесью, состоящей из блок-сополимеров с насыщенной центральной цепью и из пластификатора, является неприлипающей.

Под блок-сополимерами с насыщенной центральной цепью здесь понимают трехблочные стирольные блок-сополимеры, центральная цепь которых является насыщенной. Их структура является такой, что каждый блок имеет на каждом конце концевой полистирольный блок, причем центральная цепь, заключенная между указанными концевыми блоками, образована блоком из насыщенных полиолефинов.

Следовательно, из объема настоящего изобретения исключают блок-сополимеры с ненасыщенной центральной цепью, образованные концевыми полистирольными блоками и центральной цепью, состоящей из ненасыщенного полиолефинового блока, такие как, например, сополимеры полистирол-полибутадиен-полистирола или полистирол-полиизопрен-полистирола.

Преимущественно предпочитают сополимеры полистирол-полиэтилен-бути лен-полистирола (сокращенно С-ЭБ-С), в частности С-ЭБ-С, у которого отношение число звеньев стирола/число звеньев этилен-бутилена составляет менее 0,5, а предпочтительно порядка 0,4. Эти сополимеры поставляются в торговлю, в частности, фирмой Shell Chemical Company под названием KRATON^RG.

Под пластификатором здесь понимают жирное вещество, жидкое или пастообразное, в частности минеральные жидкие масла, жидкие или пастообразные парафины, силиконовые жидкие масла или смазки. Предпочтительны пластификаторы, имеющие температуру каплепадения ниже 70^oC, и, в частности, вазелины, у которых температура каплепадения между 40^oC и 60^oC.

Преимущественно заживляющий перевязочный материал по изобретению отличается тем, что состоит из неприлипающей массы, содержащей от 15 до 25 вес. ч. полистирол-полиэтилен-бути лен-полистирола, у которого отношение звенья стирола/звенья этилен-бутилена составляет менее 0,5, а предпочтительно порядка 0,4, и от 75 до 85 вес. ч. вазелина, у которого температура каплепадения заключена между 40^oC и 60^oC.

Хотя в общем случае это и не является необходимым, но поскольку смесь, состоящая из блок-сополимера с насыщенной центральной цепью и из пластификатора по изобретению является массой, имеющей достаточную когезию, то можно будет прибавить ткань, погруженную в массу, образованную смесью, состоящей из блок-сополимера с насыщенной центральной цепью и из пластификатора. Такая ткань может быть образована из натуральных или других волокон, например из хлопковых или полиамидных волокон, тканных или нетканных. Важно, чтобы ткань была полностью погружена в массу, образующую перевязочный материал, с целью исключить всякую возможность прилипания волокон к ране.

Если это необходимо, то можно будет покрыть заживляющий перевязочный материал по изобретению при помощи носителя (подложки), как, например, пленки из полиуретана или из полиэфира или тканного или нетканного материала, образованного натуральными или синтетическими волокнами. Такой носитель предназначен для защиты перевязочного материала по изобретению, причем перевязочный материал в таком случае должен прикладываться на рану или на кожу, а носитель находится на противоположной стороне от раны или от кожи.

Можно будет еще прибавлять к массе, образованной блок-сополимером с насыщенной центральной цепью и пластификатором, активный компонент, присутствующий в терапевтически эффективном количестве. Указанный активный компонент будет прибавляться к указанной массе либо в расплавленном виде, если его температура плавления совместима с температурой смеси, содержащей составные ингредиенты массы, либо в твердом виде при температуре, совместимой с температурой смеси, содержащей составные ингредиенты массы, либо также в виде раствора в пластификаторе.

В качестве примера активных компонентов можно указать стероидные или нестероидные противовоспалительные вещества, болеутоляющие вещества, антибиотики, антибактериальные вещества, противогрибковые вещества, антисептики, поверхностные анестезирующие вещества, протеолитические ферменты, добавки для заживления, факторы роста и прополис.

С целью ускорения выделения активного компонента можно будет, если это необходимо, добавить агент, промотирующий выделение активного компонента. В связи с этим защищают, в частности, полиолы и сложные эфиры алкиленгликолей, такие как, например, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля или дипропиленгликоль. Количество агента, промотирующего выделение активного компонента, составляет от 0,1 до 5% преимущественно порядка от 2 до 2,5% относительно общего веса перевязочного материала.

Способ получения перевязочного материала по изобретению заключается в смешивании в смесителе блок-сополимера с насыщенной центральной цепью, пластификатора и в случае необходимости активного компонента и агента, промотирующего выделение активного компонента при температуре размягчения сополимера, в перемешивании полученной смеси в течение примерно 1 ч, затем при температуре от менее 10-40^oC до температуры размягчения сополимера наносят смесь на силиконовый носитель, способный удаляться, перед применением так, чтобы получить толщину между 10 мкм и 1 см, предпочтительно от 100 мкм до 500 мкм, дают охладиться и, наконец, разрезают полученный таким образом продукт до желаемого размера.

Если это необходимо, то стадия нанесения осуществляется так, чтобы ткань была погружена в массу, образованную блок-сополимером с насыщенной центральной цепью и пластификатором.

Полученный таким образом заживляющий перевязочный материал доводят до товарного вида в защитном пакетике, например в термозапаянном пакетике из терефталатного полиэфира/полиэтилена между двух протекторов из силиконового полиэфира.

Если это необходимо, то заживляющий перевязочный материал стерилизуют при облучении гамма-лучами с дозой, заключенной между 25 и 32 кГр (килоГрей).

Изобретение иллюстрируется ниже в примерах получения и результатами фармакологических исследований, которые приведены ниже.

Пример 1 (получение I). В смеситель, нагретый до температуры 130^oC, вводят 42,5 кг аптечного вазелина, поставляемого в торговлю под маркой FINA^RF 7850, с температурой падения капли, равной 57^oC, и 15 кг сополимера полистирол-полиэтилен-бути лен-полистирола, поставляемого в торговлю фирмой Shell под маркой KRATON^RG 1652 (отношение число стирольных звеньев/число этилен-бутиленовых звеньев составляет 29/71, т.е. 0,40). Гомогенизируют систему в течение 1 ч, затем снова вводят 42,5 кг аптечного вазелина FINA^RF 7850 и снова гомогенизируют систему в течение 0,5 ч. Полученная смесь, жидкая и прозрачная, наносится на пленку из силиконового полиэфира толщиной 40 мкм при температуре 105^oC так, чтобы получить толщину 400 мкм. Полученная таким образом пленка разрезается на прямоугольники перевязочного материала размером 3 см х 6 см, и каждый перевязочный материал доводится до кондиции в термозапаянном пакете из терефталатного полиэфира/полиэтилена, потом стерилизуется радиационным способом при облучении гамма-излучением с дозой 25 кГр.

Пример 2 (получение II). Процесс проводят по способу, аналогичному примеру 1, вводя в смеситель 37,5 кг аптечного вазелина FINA^RF 7850 и 25 кг сополимера полистирол-полиэтилен-бути лен-полистирола KRATON^RG 1652, потом снова 37,5 кг аптечного вазелина FINA^RF 7850.

Пример 3 (получение III). Процесс проводят по способу, аналогичному примеру 1, заменяя вазелин FINA^RF 7850 на то же самое количество вазелина PRO LABO RECTAPUR^R с температурой каплепадения, заключенной между 50 и 55^oC, который поставляется в торговлю фирмой РОН-Пуленк.

Пример 4 (получение IV). Процесс проводят по способу, аналогичному примеру 1, заменяя сополимер полистирол-полиэтилен-бути лен-полистирола KRATON^RG 1652 на сополимер полистирол-полиэтилен-бути лен-полистирола KRATON^RG 1650 (отношение число стирольных звеньев/число этилен-бутиленовых звеньев составляет порядка 0,40).

Пример 5 (получение V (сравнительный)). В смеситель, нагретый до температуры 150^oC, вводят 25 кг жидкого парафинового масла, поставляемого в торговлю под маркой SIDEPALINE^R BC 015, потом 5 кг сополимера полистирол-полибутадиен-полистирола, поставляемого в торговлю фирмой Shell под маркой CARIFLEX^R TR 1101, и 15 кг сополимера полистирол-полиизопрен-полистирола, поставляемого под маркой CARIFLEX^R TR 1107. Гомогенизируют систему в течение 1 ч, потом снова вводят 50 кг жидкого парафинового масла и снова гомогенизируют систему в течение 0,5 ч. Полученную смесь наносят так, чтобы получить толщину 1 мм, на пленку из силиконового полиэтилена толщиной 40 мкм при температуре 125^oC, затем с противоположной стороны приклеивают нетканный материал, образованный из 55 г/м² полиэфирных волокон, который поставляется в торговлю под маркой SONTAPA^R фирмой Дюпон де Немур. Затем полученный перевязочный материал доводится до кондиции тем же самым способом, что и перевязочный материал из примера 1.

Пример 6 (получение VI). Нагревают на водяной бане в течение 1 ч при температуре 90^oC 150 г продукта, полученного в примере 1. Затем прибавляют 50 г предварительной смеси, полученной при смешивании на холоде 250 г аптечного вазелина FINA^RF 7850 и 250 г натриевой соли рифамицина. После перемешивания в течение 5 мин полученная смесь приливается в лодочку из силиконового полиэфира. После охлаждения полученный твердый продукт извлекается из лодочки и прессуется при температуре 90^oC в течение 2 мин для получения пластинки толщиной 350 мкм, которую разрезают на перевязочный материал размером 10 см x 10 см.

Примеры 7-14 (получение VII-XIV). Проводя процесс по способу, аналогичному примеру 6, получили следующие продукты:
пример 7: заменили рифамицин на то же самое количество сульфата неомицина,
пример 8: заменили рифамицин на то же самое количество ибупрофена,
пример 9: заменили рифамицин на то же самое количество бензоата натрия,
пример 10: предварительная смесь состоит из 115 г аптечного вазелина FINA^RF 7850 и 115 г хлорида бензалкония,
пример 11: предварительная смесь состоит из 100 г аптечного вазелина FINA^RF 7850 и 100 г хлоргидрата лидокаина,
пример 12: предварительная смесь состоит из 100 г аптечного вазелина FINA^RF 7850 и 100 г бензоата натрия,
пример 13: предварительная смесь состоит из 95 г аптечного вазелина FINA^RF 7850 и 5 г триамцинолона,
пример 14: предварительная смесь состоит из 150 г аптечного вазелина FINA^RF 7850 и 50 г нитрата эконазола.

Микробиологическая активность продуктов из примеров 6 и 7 проверялась in vitro. Продукты проявляют антибактериальную активность в соответствии с европейской фармакопеей.

Перевязочный материал по изобретению обладает чрезвычайно замечательными заживляющими свойствами.

Эти заживляющие свойства изучались на модели незадерживаемого заживления у животных в сравнении с продуктом из примера 5, образованным сополимером с ненасыщенной центральной последовательностью, и в сравнении со 100%-ной хлопковой сухой марлей и с жировой тюлью, поставляемой в торговлю под маркой Жировая Тюль Люмьер^R.

Каждая партия состоит из 10 неединокровных крыс WISTAR. На каждом животном делают паравертебральную рану размером 10 см² (2 см x 5 см) на боку животного. Рана осуществляется в асептических условиях путем дермо-эпидермического удаления, включая кожный мускул. Немедленно после удаления изучаемый перевязочный материал (3 см x 6 см) накладывается на рану так, чтобы полностью ее покрыть. Перевязочный материал накрывается стерильной марлей, а вся система удерживается при помощи клейкой ленты. Перевязочный материал удаляется каждые 3 дня, рана очищается путем промывания стерильным раствором хлорида натрия, а затем накладывают новую повязку до получения полного заживления. В день удаления, а потом каждые 3 дня до полного заживления отмечается макроскопический вид раны, рана фотографируется в стандартизированных условиях, и проводится сравнительный и количественный (периметр и площадь) анализ эволюции раны.

Перевязочные материалы по изобретению позволяют получить полное заживление, начиная с 18-го дня для перевязочных материалов из примеров 1 и 3, с 21-го дня для перевязочного материала из примера 2 и с 24-го дня для перевязочного материала из примера 4. Перевязочные материалы, образованные из сухой марли, жировой тюли или из сополимеров с ненасыщенной центральной цепью, позволяют получить полное заживление только на 39-й день. Следовательно, перевязочные материалы по изобретению обладают заживляющей способностью, явно большей, чем у перевязочных материалов по известному уровню техники.

Кроме того, наблюдали, что у животных, обработанных при помощи сухой марли и жировой тюли, поверхность раны увеличивается до 3-го дня, составляя около 120% от первоначальной поверхности раны. У животных, обработанных при помощи сравнительного перевязочного материала из примера 5, поверхность раны не изменяется до 3-го дня. Напротив, у животных, обработанных при помощи перевязочных материалов из примеров 1-4 по изобретению, площадь раны уменьшается, начиная с 1-го дня, составляя не более 80% от первоначальной площади на 3-й день. Это представляет собой значительное преимущество по сравнению с перевязочными материалами по известному уровню техники, в частности при лечении ожогов, когда важно сохранить необожженную поверхность кожи и быстро увеличивать здоровую поверхность кожи.

Перевязочные материалы по изобретению являются полезными при уходе и лечении ран и ожогов в медицинской практике для человека и в ветеринарии, а также в хирургии. Они также полезны при лечении кожных заболеваний, таких как, например, псориазы, экземы и дерматозы, и ран дерматологического происхождения.

Использование: в медицине, а именно в хирургии. Сущность изобретения: перевязочный материал содержит в своей матрице 10-30 вес. ч. блок-сополимера с насыщенной центральной цепью и 70-90 вес. ч. пластификатора. 7 з.п. ф-лы.

1. Перевязочный материал для заживления ран на основе блоксополимеров, отличающийся тем, что он выполнен из материала, содержащего 10-30 мас. блоксополимера типа А-В-А, где А является блоком из полистирола, а В является блоком из насыщенного неароматического полимера типа полиэтилена, полибутилена или поли(этилен-бутилена), 70-90 мас. пластификатора. 2. Материал по п.1, отличающийся тем, что в качестве пластификатора он содержит вазелин. 3. Материал по п. 1, отличающийся тем, что он выполнен из смеси 15 25 мас. блоксополимера, представляющего собой полистирол-полиэтиленбутилен-полистирол, в котором соотношение стирольные звенья/этиленбутиленовые звенья составляет менее 0,5, предпочтительно 0,4, и 75 85 мас. вазелина, температура каплепадения которого составляет 40 - 60°С. 4. Материал по пп. 1 3, отличающийся тем, что он дополнительно содержит активное начало в эффективном количестве. 5. Материал по п.4, отличающийся тем, что активный компонент выбран из противовоспалительных, болеутоляющих средств, антибиотиоков, противогрибковых средств, антибактериальных средств, антисептиков, анестезирующих средств, протеолитических ферментов, добавок для заживления ран, факторов роста и прополиса. 6. Материал по п.4 или 5, отличающийся тем, что он дополнительно содержит агент, промотирующий выделение активного компонента. 7. Материал по пп. 1 6, отличающийся тем, что на него нанесена марля путем погружения в массу, образованную смесью блоксополимера и пластификатора. 8. Материал по пп. 1 7, отличающийся тем, что на него нанесено удерживающее покрытие, соединенное с одной из сторон матрицы.