САМОКЛЕЮЩАЯСЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ МАТРИЧНАЯ СИСТЕМА НА ОСНОВЕ ЭТИЛЕНВИНИЛАЦЕТАТА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ В ОРГАНИЗМ ЭСТРОГЕНА И/ИЛИ ПРОГЕСТОГЕНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2000 года по МПК A61K9/70 A61K31/56 A61F13/02 

Настоящее изобретение относится к новой самоклеющейся матричной системе для введения в организм через кожу эстрогенового компонента и/или прогестогенового компонента, основанной на сополимере этилена и винилацетата (ЭВА).

Известно, что в последнее десятилетие были исследованы многочисленные трансдермальные системы для введения в организм эстрогенового компонента индивидуально или в сочетании с прогестогеновым компонентом, в частности для лечения симптомов менопаузы и остеопороза в общей схеме лечебных процессов, описанных как "терапия компенсации гормональной недостаточности". Матричные системы, матрица которых основана на сополимере этилена и винилацетата (ЭВА) и в которых активнодействующие вещества диспергированы или растворены, предлагаются, в частности, в патентном документе FR-A-2612785, а введение в организм эстроген-прогрестогенового сочетания предлагается в описаниях к патентным документам EP-A-0279982 и EP-A-0555360.

Любому специалисту в данной области техники известно также, что в отношении ЭВА-сополимеров, как в общем, и для всех полимеров, используемых в трансдермальных системах, в зависимости от природы соединений, связанных с этими последними, и от типа применяемого активнодействующего вещества невозможно предвидеть количества активнодействующего вещества, выделяющегося в течение времени и эффективность таких систем.

Это хорошо проиллюстрировано примерами, содержащимися в описании к патентному документу FR-A-2634979, в которых проиллюстрированы устройства на основе ЭВА, содержащее различные активнодействующие вещества, и которые показывают, что достигаемые при этом результаты оказываются самыми разнообразными.

На практике полагают, что только близкие друг другу активнодействующие вещества, которые, как говорится, с химической точки зрения принадлежат к одной и той же группе, растворенные в идентичных композициях, обычно проявляют сопоставимые свойства. Кроме того, известно, что эстрогены и прогестогены представляют собой продукты, которые либо слаборастворимы в полимерах типа ЭВА, либо с трудом преодолевают кожный барьер.

Таким образом, количества этих активнодействующих веществ, которые выделяются для достижения желаемого терапевтического эффекта, как правило меньше количеств, в которых они первоначально содержатся в трансдермальных устройствах, из-за чего достигаемая при этом эффективность оказывается низкой.

Цель настоящего изобретения заключается в разработке липких матричных систем для введения в организм эстрогенов и/или прогестогенов, которые были бы лишены вышеуказанных недостатков и которые позволяли бы достигать превосходных результатов.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается трансдермальная матричная система на основе ЭВА и целлюлозного производного для введения в организм эстрогенового компонента и/или прогестогенового компонента.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагается способ приготовления таких матричных систем.

Вышеуказанные цели достигаются с применением новой матричной системы, содержащей эстрогеновый компонент и/или прогестогеновый компонент, матрицу которой готовят в основном из ЭВА-материала, целлюлозного материала и третьего вещества, выбираемого из кротамитона. N-замещенных-2-пирролидонов нижеприведенной формулы I, высших алифатических спиртов (C₁₂-C₂₀) и их смесей.

Более конкретно предлагается в соответствии с настоящим изобретением самоклеющаяся трансдермальная матричная система для введения через кожу в организм гормона, содержит носитель и самоклеющуюся матрицу, которая содержит:
(a) от 40 до 60 вес. ч этилен/винилацетатного сополимера,
(b) от 5 до 20 вес.ч целлюлозного материала,
(c) от 35 до 55 вес.ч, по меньшей мере одного соединения, выбираемого из группы, содержащей:
- кротамитон,
-N-замещенные 2-пирролидоны формулы I

где группа R представляет собой алкильную C₁-C₁₅, циклогексильную или 2-оксиэтильную группу, и
- высшие алифатические спирты C₁₂-C₂₀, и
(d) от 0,01 до 7 вес.ч гормона, выбираемого из класса, который охватывает эстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты и их смеси.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ приготовления указанной трансдермальной матричной системы, при осуществлении которого предусмотрены либо: смешение ЭВА и целлюлозного материала с одновременным перемешиванием при температуре, превышающей 110^oC,
введение в образовавшуюся гомогенную смесь гормона, выбираемого из группы, включающий экстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты и их смесь, совместно с кротамитоном и/или алифатическим спиртом, если необходим по меньшей мере один из таких продуктов, с постоянным перемешиванием при температуре, превышающей 110^oC и последующей гомогенизацией:
введение в образовавшуюся гомогенную смесь по меньшей мере одного соединения формулы I, если это необходимо, при перемешивании при температуре, которая ниже 110^oC и гомогенизации,
нанесение покрытия из гомогенной смеси, образующейся на второй или предыдущей стадии, на временную антиадгезивную подложку при температуре от 100 до 140^oC с целью получения на указанной подложке слоя с удельным весом от 50 до 300 г/кв. м и
перенос приготовленной таким образом матрицы на конечную подложку, либо:
последовательное добавление с одновременным перемешиванием высшего алифатического спирта, кротамитона и/или N-замещенного 2-пирролидона(2-пирролидонов) формулы I (если в состав композиции входит один или несколько таких соединений), гормона, выбираемого из группы, включающей эстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты, и их смесь, ЭВА-материала, целлюлозного материала и выбранного растворителя,
перемешивание приготовленной таким образом смеси при температуре, которая ниже точки кипения растворителя, до полной гомогенизации упомянутой смеси,
нанесение покрытия из гомогенной смеси, образующейся на предыдущей стадии, на временную антиадгезивную подложку при температуре от 50 до 70^oC с целью получения на указанной подложке слоя с удельным расходом от 50 до 300 г/кв.м,
нагревание полученного таким образом покрытия для выпаривания растворителя при температуре от 40 до 80^oC в зависимости от точки кипения этого последнего и
перенос приготовленной таким образом сухой матрицы на конечную подложку.

На прилагаемых фиг. 1-4 показано количество гормона, выделяющегося во времени, из системы в соответствии с настоящим изобретением в сопоставлении с ранее известной трансдермальной системой, которая под торговым наименованием ESTRAGEST^® поставляется на рынок фирмой "Сиба-Гейги" (в данном описании обозначена литерой E), где
на фиг. 1 показано количество (Q) 17-бета-эстрадиола в мг/кв.см, выделившееся по времени (t) в часах для комбинирования систем эстроген-прогестогенового типа, причем кривые 10, 11, 12 и E1 представляют соответственно продукты примеров 10, 11, 12 в соответствии с настоящим изобретением и согласно устройству ESTRAGEST^®;
на фиг. 2 показано количество (Q) НЭТА (норэтистеронацетата) в мкг/кв. см, выделившееся во времени (t) в часах для комбинированных систем эстроген-прогестогенового типа, причем кривые 11, 12 и E2 представляют соответственно продукты примеров 11 и 12 в соответствии с настоящим изобретением согласно устройству ESTRAGEST^®;
- на фиг. 3 показано количество Q НЭТА в мкг/кв.см, выделенное во времени (t) в часах устройствами в соответствии с настоящим изобретением, содержащими НЭТА в качестве единственного гормона, причем кривые 1, 2, 3 и E3 представляют соответственно продукты примеров 1, 2 и 3 в соответствии с настоящим изобретением и согласно устройству ESTRAGEST^® , а
- на фиг. 4 показано количество (Q) 17-бета-эстрадиола в мкг/кв.см, выделенное во времени (t) в часах устройствами в соответствии с настоящим изобретением, содержащим 17-бета-эстрадиол в качестве единственного гормона, причем кривые 4, 5, 6, 7 и E4 представляют соответственно продукты примеров 4, 5, 6, и 7 в соответствии с настоящим изобретением и согласно устройству ESTRAGEST^®.

Предпочтительным этилен-винилацетатным сополимером является продукт, в котором содержание винилацетатных звеньев находится в пределах от 30 до 75 вес. %, в особенности в интервале от 45 до 60 вес.% от веса этилен-винилацетатного сополимера. Можно также применять смесь таких ЭВА различных молекулярных масс.

Среди высших алифатических спиртов, которые приемлемы для использования в соответствии с настоящим изобретением, следует упомянуть насыщенные или ненасыщенные одноатомные спирты, содержащие от 12 до 20 углеродных атомов, в частности 2-октил-1-додеканол, 1-гексадеканол, 1-октадеканол и 1-тетрадеканол.

Термин целлюлозный материал в данном описании служит для обозначения алкилцеллюлоз, например метилцеллюллозы, этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы или метилпропилцеллюлозы, а также оксиалкилцеллюлозы, например оксиметилцеллюлозы, оксиэтилцеллюлозы или оксиппопилцеллюлозы.

Класс приемлемых N-замещенных 2-пирролидонов формулы I включает в себя вещества, у которых R-группа представляет собой циклогексильную группу, 2-оксиэтильную группу или алкильную группу, содержащую от 1 до 15 углеродных атомов, например N-додецил-2-пирролидон, N-октил-2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон или N-этил-2-пирролидон.

Среди эстрогеновых компонентов, которые приемлемы для использования в соответствии с настоящим изобретением, можно конкретно упомянуть 17-бета-эстрадиол и производные эстрадиола, в особенности моно- и диэфиры эстрадиола, например такие, как эстрадиол-17-ацетат, эстрадиол-3, 17-диацетат, эстрадиол-3-бензоат, эстрадиол-17-ундеканоат, алкиловые производные в 17-м положении молекулы эстрадиола, в частности этинилэстрадиол, этинилэстрадиол-3-изопропилсульфонат, метилэстрадиол, хинестрол, местранол и, если необходимо, их смеси.

Среди прогестогеновых компонентов, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, можно конкретно упомянуть прогестерон, медрогестерон и их производные (в особенности 17-оксипрогестеронацетат, медроксипрогестеронацетат), норэтистерон и его производные (в особенности 17-норэтистеронацетат) и норпрегнан.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве эстрогенового компонента предпочтительнее использовать 17-бета-эстрадиол, а в качестве прогестогенового компонента-17-норэтистеронацетат (НЭТА).

В качестве подложки для матрицы можно применять любую подложку, которую обычно используют при приготовлении трансдермальных систем как поглощающую, так и непоглощающую и непроницаемую для компонентов матрицы. Так, например, предпочтительной может оказаться пленочная подложка из полиэтилена, полипропилена, полиэфира, комплекс или композит, состоящий из полиэтилена и винилацетат-этиленового сополимера, или пеноматериал.

Для практических целей поверхность матрицы, которая не связана с подложкой, можно покрывать защитным слоем или пленкой, которую перед применением устройства можно удалять, указанное устройство само может быть упаковано с герметичной защитой, например в полиэтилен-алюминиевые комплексные материалы.

Благодаря превосходной эффективности выделения гормонов матричной системой в соответствии с настоящим изобретением эта последняя проявляет многочисленные преимущества, которые описаны ниже.

Одним из преимуществ является себестоимость, которая существенно ниже себестоимости известного устройства современного уровня техники производства, что обусловлено применением уменьшенного количества гормона (гормонов), цена которого высока.

Кроме того, возможность использования меньших количеств эстрогенов и/или прогестогенов с достижением увеличенных количеств выделяющегося продукта упрощает разработку и приготовление композиций, которые составляют матрицу устройства.

Уменьшается также опасность загрязнения окружающей среды гормонами при выбрасывании такой продукции после лечения.

Таким образом сводятся к минимуму или устраняются проблемы, связанные с растворимостью гормонов в ЭВА-материалах, а также риск химической или физической несовместимости с другими компонентами матрицы. То же самое можно сказать и в отношении проблем кристаллизации гормонов и непостоянства действия устройства, относительно которых следует указать, что эти явления рассматриваются как неприемлемые для использования и сбыта продукции, предназначенной для таких целей, как трансдермальные системы.

Наконец важный аспект настоящего изобретения состоит в том, что эти результаты достигаются без ухудшения адгезионных и когезионных свойств матрицы несмотря на использование значительных количеств таких продуктов, как N-замещенные 2-пирролидоны формулы I и высшие алифатические спирты. Это оказывается возможным благодаря присутствию целлюлозного производного, которое действует как когезионный агент и устраняет отрицательные эффекты указанных кротамитона, N-замещенных 2-пирролидонов формулы I и высших алифатических спиртов. При необходимости адгезию и когезию можно также оптимизировать с использованием смесей ЭВА-сополимеров различных молекулярных масс.

Трансдермальные системы в соответствии с настоящим изобретением готовят с использованием технологии, к которой обычно прибегают любые специалисты в данной области техники; нанесение покрытия из фазы растворителей или с применением так называемой техники "горячего расплава", где нет необходимости в наличии растворителя.

В любом случае в масштабе промышленного производства наносят покрытие на материал с большой площадью поверхности и затем его разрезают на куски соответствующего размера, в каждом из которых содержится доза активнодействующего вещества, которая за данный период времени должна быть введена в организм.

Для так называемой техники "горячего расплава" предлагается способ, который включает в себя нижеследующие стадии:
(1) ЭВА-сополимер помещают в смеситель с одновременным перемешиванием при температуре выше 110^oC, предпочтительнее при температуре 130^oC, а затем добавляют целлюлозный материал,
(2) затем при постоянном перемешивании постепенно добавляют активнодействующее вещество, затем вводят высший алифатический спирт и/или кротамитон (в случае, если один из них или оба они предусмотрены в композиции) и перемешивание продолжают до полной гомогенизации смеси,
(3) при температуре, которая обычно ниже температуры на стадии (1), добавляют N-замещенный 2-пирролидон (2-пирролидоны), который более чувствителен к теплу, причем указанную температуру определяют в соответствии с теплостойкостью таких продуктов, то есть обычно она находится в диапазоне 100-110^oC, и перемешивание продолжают до образования совершенно гомогенной смеси,
(4) с использованием приготовленной таким образом гомогенной смеси при температуре от 100 до 140^oC на временную антиадгезивную промежуточную подложку, в частности на пленку из силиконового полиэфира, наносят слой покрытия с удельным расходом от 50 до 300 г/кв. м,
(5) затем матрицу, приготовленную на стадии (4), переносят на выбранную конечную подложку.

Для так называемой техники "растворительной фазы" предлагается способ приготовления самоклеющейся матричной системы в соответствии с настоящим изобретением, который включает в себя нижеследующие стадии:
(1) в смеситель с одновременным перемешиванием постепенно вводят высший алифатический спирт, кротамитон и/или N-замещенный 2-пирролидон (2-пирролидон) формулы I (если в составе композиции предусмотрено одно или несколько таких соединений), активнодействущее вещество (вещества), ЭВА-сополимер, целлюлозный материал и растворитель, в частности этилацетат,
(2) образовавшуюся смесь перемешивают при температуре от 50 до 70^oC (более низкой, чем точка кипения выбранного растворителя) до ее полной гомогенизации,
(3) с использованием приготовленной таким образом гомогенной смеси при температуре от 50 до 70^oC на временную антиадгезивную промежуточную подложку, более конкретно на пленку из силиконового полиэфира, наносят слой покрытия с удельным расходом от 50 до 300 г/кв. м,
(4) выдержкой при температуре от 40 до 110^oC, предпочтительнее от 60 до 80^oC, которая зависит от точки кипения растворителя, выпаривают этот последний и
(5) сухую матрицу, приготовленную на стадии (4), переносят на выбранную конечную подложку.

Новое липкое матричное устройство в соответствии с настоящим изобретением особенно полезно для лечения остеопороза, симптомов менопаузы и связанных с этим сердечно-сосудистых расстройств в случае так называемой "терапии компенсации гормональной недостаточности", а также для любого лечения, которое требует введения в организм эстрогена (эстрогенов) и/или прогестогена (прогестогенов) трансдермальным путем.

Самый лучший вариант воплощения настоящего изобретения состоит в использовании трансдермальной матричной системы, матрица которой включает в себя на общие 100 вес.ч.:
(a) 46 вес.ч. ЭВА-сополимера,
(b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы,
(c1) 31,5 вес.ч. 2-окстил-1-додеканола,
(c2) 10,5 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и
(d) 2 вес.ч. 17-бета-эстрадиола или
(a) 45 вес.ч. ЭВА-сополимера,
(b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы,
(c1) 30,75 вес.ч. 2-октил-1-додеканола,
(c2) 10,25 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и
(d) 4 вес.ч. норэтистеронацетата, или же
(a) 42 вес.ч. ЭВА-сополимера,
(b) 15 вес.ч. этилцеллюлозы,
(c1) 28 вес.ч. 2-октил-1-додеканола,
(c2) 10 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона,
(d1) 2 вес.ч. 17-бета-эстрадиола, и
(d2) 3 вес.ч. норэтистеронацетата.

Используемый в этих композициях ЭВА-сополимер характеризуется идеальным содержанием винилацетатных звеньев от 35 до 60 вес.% от общего веса указанного ЭВА-сополимера.

Другие достоинства и характеристики настоящего изобретения совершенно очевидны из нижеследующего описания примеров и сравнительных испытаний.

Совершенно очевидно, что эти примеры и испытания приведены не с ограничительными целями, а для иллюстрации.

Для практических целей в нижеприведенном описании использованы следующие аббревиатуры:
ЭВА-этилен-винилацетатный сополимер
Эс-17-бета-эстрадиол
НЭТ-норэтистеронацетат
Пример 1
- b 250-миллилитровый химический стакан, содержащий 40 г этилацетата, при перемешивании и с выдержкой при температуре 60^oC добавляют 3 г продукта ETHOCEL^® (торговое наименование этилцеллюлозы, поставляемой на рынок фирмой "Дау кемикал"), затем 6,75 г продукта ELVAX^® 46L и 6,75 г продукта ELVAX^® 46 (ЭВА-сополимеры, поставляемые на рынок фирмой Дюпон). Перемешивание продолжают в течение по меньшей мере 30 мин. Одновременно поддерживая температуру 60^oC, добавляют 12,34 г продукта SURFADONE^®LD 300 (N-додецил-2-пирролидон, поставляемый на рынок фирмой "ГАФ корпорейшн") и 1,2 г НЭТА, предварительно растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 мин при температуре 60^oC, а затем приготовленную таким образом смесь оставляют для улетучивания из нее газов. С использованием этой смеси на временную подложку из силиконового полиэфира наносят при 60^oC слой покрытия с удельным расходом 100 ± 10 г/кв.см. Снабженный таким покрытием продукт выдерживают при комнатной температуре (15-20^oC) в течение по меньшей мере 15 ч для испарения из него растворителя. Далее приготовленную таким образом матрицу переносят на конечную подложку из полиэтилена, ее разрезают на куски желаемого размера и разрезанный таким образом продукт упаковывают в герметизируемые термическим путем пакеты.

Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400,3 мкг/кв.см.

Пример 2 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте данного примера 40 г этилацетата, 3 г продукта ETHOCEL^®, 6,75 г продукта ELVAX^® 46L, 6,75 г продукта ELVAX^® L,10,8 г продукта EUTANOL^®G (2-октилдодеканол, поставляемый на рынок фирмой "Хенкель" 1,5 г продукта SURFADONE^® LP 300 и 1,2 г НЭТА, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составил 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400,3 мкг/кв.см.

Пример 3.

Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте данного примера 40 г этилацетата 2,96 г продукта ETHOCEL^® , 6,75 г продукта ELVAX^® 46L, 6,75 г продукта ELVAX^R 46; 6,17 г продукта EUTANOL^®G , 6,17 г кротамитона [(N-этил-N-(2-метилфенил)-2-бутенамида, продукта, поставляемого на рынок фирмой "Боерингер Ингельхайм")] и 1,2 г НЭТА, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 408,8 мкг/кв.см.

Пример 4 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте данного примера 3 г продукта ETHOCEL^® 6,87 г продукта ELVAX^® 46L, 6,87 г продукта ELVAX^® 46; 12,66 г продукта EUTANOL^®G 40 г этилацетата и 0,6 г 17 - бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 200 мкг/кв.см.

Пример 5 - Осуществляют процедуру, аналогичную описанной в примере 4, но в эксперименте данного примера вместо EUTANOL^® используют то же самое количество продукта SURFADONE^® LP 300. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 200 мкг/кв.см
Пример 6
- Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте данного примера 3 г продукта ETHOCEL^®, 6,87 г продукта ELVAX^® 46L, 6,87 г продукта ELVAX^® 46; 40 г этилацетата, 11,16 г продукта EUTANOL^® , 1,5 г продукта SURFADONE^® 300 и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 205,4 мкг/кв.см.

Пример 7 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте 3 г продукта ETHOCEL^® , 6,87 г продукта ELVAX^® 46L; 6,87 г продукта ELVAX^® 46; 40 г этилацетата, 6,33 г продукта EUTANOL^®G, 6,33 г кротамитона и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 205,4 мкг/кв.см.

Пример 8 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 7, но с использованием вместо кротамитона в эксперименте данного примера того же самого количества продукта 300. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 200 мкг/кв.см.

Пример 9
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием 2,91 г продукта ETHOCEL^®, 6,60 г продукта ELVAX^® 46L; 6,60 г продукта ELVAX^® 46; 12,09 г продукта EUTANOL^®G , 40 г этилацетата; 1,2 г НЭТА и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400 мкг/кв.см, а начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 200 мкг/кв.см.

Пример 10
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием 2,9 г продукта ETHOCEL^® , 6,60 г продукта ELVAX^® 46L; 6,60 г продукта ELVAX^® 46, 9,68 г продукта EUTANOL^® G,40 г этилацетата, 2,42 г продукта SURFADONE^® LP 300; 1,2 г НЭТА и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 399.6 мкг/кв.см, а начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 200 мкг/кв.см.

Пример 11 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 10, но с использованием в эксперименте данного примера соответственно 2,42 г продукта EUTANOL^®G и 9,68 г продукта SURFADONE^® LP 300. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400 мкг/кв.см, а начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 200 мкг/кв.см.

Пример 12 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 10, но с использованием в эксперименте данного примера соответственно 6,05 г продукта EUTANOL^® G и 6,05 г продукта SURFADONE^® LP 300. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400 мкг/кв.см, а начальное содержание 17-бета-эстрадиона равно 200 мкг/кв.см.

Пример 13
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 6, но с использованием 10,35 г продукта ELVAX^® 46L 3,45 г продукта ELVAX^® 46, 3 г продукта ETHOCEL^® ; 40 г этилацетата, 9,45 г продукта EUTANOL^® G; 3,15 г продукта SURFADONE^® LP 300 и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 190,3 мкг/кв.см.

Пример 14
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 2, но с использованием 10,13 г продукта ELVAX^® 46L; 3,38 г продукта ELVAX^® 46; 3 г продукта ETHOCEL^® ; 40 г этилацетата; 9,23 г продукта EUTANOL^®G ; 3,07 г продукта SURFADONE^® LP 300 и 1,2 г НЭТА, растворенного в 5 г тетрагирофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 110 ± 10 г/кв.м.

Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА равно 466,7 мкг/кв.см.

Пример 15 - В смеситель последовательно вводят 130 г продукта SURFADONE^® LP 300; 364 г продукта EUTANOL^® G, 26 г 17-бета-эстрадиола, 39 г НЭТА, 546 г LEVAPREN^® 450 P (ЭВА-сополимер, содержащий 45 вес, % винилацетатных звеньев, поставляемый на рынок фирмой "Байер") и 195 г продукта ETHOCEL^®. Эту смесь постепенно перемешивают и добавляют 1300 г этилацетата. Смесь выдерживают при температуре 65^oC с одновременным перемешиванием до полного растворения компонентов, после чего образовавшуюся смесь оставляют для улетучивания газов. С использованием приготовленной таким образом смеси при температуре от 50 до 60^oC наносят покрытие на временную подложку из силиковного полиэфира таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м. Полученное таким образом покрытие сушат при температуре от 60 до 80^oC для выпаривания растворителя. Приготовленную таким образом матрицу переносят на конечную подложку из полиэтилена.

Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиона равно 192 мкг/кв.см, а начальное содержание НЭТА составляет 291 мкг/кв.см.

Сравнительный пример СП1. Готовят средство такого типа, как предложено в описании к опубликованному патентному документу FR-A-2612785.

В 5-литровый смеситель добавляют 1610 г продукта LEVAPREN^® 450 (ЭВА-сополимер с содержанием винилацетатных звеньев 45%, поставленный на рынок фирмой "Байер") и 1070 г продукта EUTANOL^® G (2-октилдодеканол, поставляемый на рынок фирмой "Хенкель"). Эту смесь нагревают до температуры 140^oC и в нее небольшими порциями добавляют 262,5 г продукта ETHOCEL^® 20 (этилцеллюлозы с вязкостью 2 • 10^-2 Па • с) После гомогенизации среды добавляют 540 г продукта EUTANOL^® G. Все компоненты гомогенизируют в течение 0,5 ч, а затем оставляют стоять в течение 24 ч. Далее массу выдерживают при температуре 60^oC в течение 0,5 ч и добавляют раствор 5 г дипропиленгликоля (ДПГ) и 175 г 17-бета-эстрадиола в 875 г безводного этанола. Смесь гомогенизируют в течение 1 ч без подогрева. С использованием этой массы при температуре 60^oC на обработанную силиконом бумагу из целлюлозного материала шириной 105 мм наносят покрытие таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 120 ± 10 г/кв. м. После выдержки обработанной силиконом бумаги с покрытием при температуре 80^oC для испарения этанола матрицу переносят на конечную подложу из полиэтилена. Ее разрезают на куски желаемого размера, которые упаковывают в герметизируемые термическим путем алюминиево-полиэтиленовые саше.

Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 565 мкг/кв.см.

Эффективность средства в соответствии с настоящим изобретением определяют путем измерения количества гормона (гормонов), выделенных в течение 24 ч на ex vivo модели кожи.

С этой целью проводили испытания на проникновение ex vivo через абдоминальную кожу "голой" самки мыши согласно нижеследующей методике.

Измерение количеств гормона (гормонов), выделенных трансдермальным устройством с поверхности площадью 2,54 кв.см, предварительно выштампованном и нанесенном на диск площадью 3,14 кв.см. абдоминальной кожи самки "голой" мыши, проводят в стеклянной камере с термостатом, настроенным на температуру 37^oC, снабженной приемным отсеком объемом 11,5 мл, причем в этом приемном отсеке в качестве принимающей фазы содержится смесь физиологического солевого раствора с продуктом PTG₄₀₀ в объемном соотношении 75/25.

По истечении 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 и 24 ч из растворов принимающей фазы отбирают пробы, которые затем титруют с использованием жидкостной хроматографии.

Принимая во внимание непостоянство результатов, которое обусловлено характеристической проницаемостью каждого из образцов кожи, каждое испытание на проницаемость для образца трансдермального устройства проводили с использованием по меньшей мере от 3 до 5 образцов кожи.

Полученные результаты являются средними результатами испытания каждого из этих устройств. Для оценки производительности трансдермального устройства в соответствии с настоящим изобретением в течение 24 ч используют соотношение между этими средними количествами гормона (гормонов), выделившимися по истечении 24 ч, и исходными количествами гормона (гормонов), содержащимися в таком устройстве.

Для сравнения тот же самый метод использовали для определения количеств гормонов, выделяющихся в течение 24 ч единственным имеющимся в настоящее время продуктом, который включает в себя как эстроген, так и прогестоген, а именно устройством, которое поставляется на рынок под торговым наименованием ESTRAGEST^® фирмой Сиба-Гейги. Более того, оно является единственной имеющейся на рынке трансдермальной системой, которая содержит прогестогеновый компонент.

Устройство ESTRAGEST^® включает в себя два резервуара, соединенных между собой бок о бок и содержащих в общем 10 мкг 17-бета-эстрадиола и 30 мкг НЭТА, причем каждый резервуар содержит смесь 5 мкг 17-бета-эстрадиола с 15 мкг НЭТА.

Измерения проникновения через кожу производили в соответствии с теми же самыми правилами, но на образец кожи площадью 3,14 кв.см. помещали при этом только один из двух резервуаров. Исходные количества гормона (гормонов), содержащихся в этом резервуаре, уменьшили до начального количества гормона (гормонов) на единицу площади поверхности, что выражено в единицах мкг/кв. см.

Соотношение между средними количествами 17-бета-эстрадиола или НЭТА, выделившимися в течение 24 ч, и исходным количеством, содержащимся в резервуаре, можно использовать для определения выхода за 24 ч 17-бета-эстрадиола или НЭТА.

Полученные результаты сведены в нижеследующие таблицы 1 и 2.

Были проведены также сравнительные испытания на проникновение ex vivo на абдоминальной коже "голой" мыши относительно ранее известных матричных систем, в частности тех, которые предлагаются в описании к вышеупомянутому патентному документу FR-A-2612785.

В ходе таких измерений придерживались правил, описанных выше, но с целью соблюдения рабочих условий, которые описаны в указанном документе, использовали трансдермальное устройство в соответствии с этим изобретением с площадью поверхности 2 кв. см, а в качестве принимающей фазы применяли смесь физиологического солевого раствора с этанолом и продуктом PEG₄₀₀ в объемном соотношении 64/20/16.

Кроме того, в этом случае пробы отбирали регулярно в течение 48 ч. Выход как за 24, так и за 48 ч, во всех случаях рассчитывали как соотношение между средним количеством выделившегося 17-бета-эстрадиола и исходным количеством 17-бета-эстрадиола, содержавшимся в устройстве согласно указанному документу. Эта процедура соответствовала сравнительному примеру I (СП1).

Полученные результаты сведены в нижеследующую таблицу 3.

Что касается матрицы, содержащей как 17-бета-эстрадиол, так и НЭТА, то данные табл. 1 иллюстрируют преимущества систем в соответствии с настоящим изобретением перед вышеупомянутой системой ESTRAGEST^®.

В данном случае очевидно, что, как показано с помощью кривых (10, 11), (11, 12) и (1, 2) на фиг. с 1 по 3, количества гормонов, выделенных устройством в соответствии с настоящим изобретением, а именно как 17-бета-эстрадиола, так и НЭТА, всегда значительно больше количеств, выделенных устройством ESTRAGEST^® , причем такие результаты были достигнуты с применением уменьшенных исходных количеств, которые снижены соответственно в 8 и 12 раз.

Кроме того, как свидетельствуют данные таблицы 1, выход 17-бета-эстрадиола в среднем в 30 раз превышал его выход из устройства ESTRAGEST^® , a выход НЭТА при этом в 14-33 раза превышал его выделение устройством .

Эти значительные различия вновь демонстрируют достоинства настоящего изобретения, воплощение которого позволяет существенно экономить продукт, используя его в меньших количествах при достижении делаемой терапевтической цели, что позволяет избежать, возможной проблемы кристаллизации в матрице, благодаря чему упрощаются разработка и производство систем меньшего размера.

Более того, аналогичные результаты были достигнуты для тех систем, которые содержат только один 17-бета-эстрадиол или только НЭТА, как это проиллюстрировано, во-первых, фиг. 3 и 4, и во-вторых, данными табл. 2.

На фиг. 4 показано, что в случае продуктов примеров 4, 5, 6 и 7 в соответствии с настоящим изобретением количества 17-бета-эстрадиола, выделившиеся в ходе проведения испытаний на проникновение ex vivo через кожу с использованием абдоминальной кожи "голой" мыши, всегда превышали те количества, которые выделялись системой ESTRAGEST^® .

На фиг. 3 так же показано, что в случае использования в матрице только одного НЭТА (примеры 1, 2 и 3) при сопоставлении с количеством НЭТА, выделяемым продуктом ESTRAGEST^® .

Устройство в соответствии с настоящим изобретением всегда выделяет его более значительные количества, в частности продукт примера I, даже тогда, когда его исходная концентрация оказывалась в 12 раз более низкой.

Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что выделившиеся количества 17-бета-эстрадиола и НЭТА во всех случаях превышали их количества, выделенные продуктом ESTRAGEST^®.

Анализ величин выхода в таблице 2 показывает, что в сравнении с выходом для устройства ESTRAGEST^® выход 17-бета-эстрадиола соответственно для устройств примеров 4 и 5, был в 33 раза выше, для устройства примера 6 он был выше в 35 раз, а для продукта примера 7 он был выше в 21 раз.

Выход НЭТА также был соответственно выше в 17 ,16 и даже в 42 раза в случае продуктов примеров 2, 3 и 1.

При сопоставлении продукта ESTRAGEST^® с продуктами других примеров в соответствии с настоящим изобретением наблюдаемые результаты оказывались идентичными представленным в таблице 1.

Результаты табл. 3 также иллюстрируют достоинства устройства в соответствии с настоящим изобретением в сравнении с системами, которые представлены в описании к патентному документу FR-A-2612785, использованными в эксперименте сравнительного примера СП1.

При этом можно вновь видеть, что выход, достигаемый с использованием системы в соответствии с настоящим изобретением, всегда оказывается более высоким. Он приблизительно в 2 раза выше в течение 24 ч и в 1,7 раза выше по истечении 48 ч. Если принять во внимание непостоянство результатов, достигаемых с использованием выбранной модели кожи, такие результаты вполне сопоставимы.

Наконец также с использованием абдоминальной кожи "голой" мыши в соответствии с теми же правилами и с помощью смеси физиологического раствора с продуктом PEG₄₀₀ в объемном соотношении 75/25 измерили выделяющиеся количества и выход за 24 ч для устройства в соответствии с настоящим изобретением, в котором величина весового соотношения между двумя ЭВА-сополимерами матрицы была равной 3 (продукты примеров 13 и 14), что отличалось от величины соотношения для предыдущих примеров, которая всегда составляла 1. Кроме того, всегда использовали устройство в соответствии с настоящим изобретением, которое включает в себя ЭВА-сополимер (пример 15). Результаты, достигнутые с использованием продуктов этих трех примеров (примеры с 13 по 15), сопоставленные с результатами, достигнутыми с продуктом ESTRAGEST^®, представлены в таблице 4.

Вновь наблюдали, что в случае как одного 17-бета-эстрадиола (пример 13), так и одного НЭТА (пример 14) или в случае смеси этих двух гормонов (пример 5) выделившиеся в течение 24 ч количества и величины выхода за 24 всегда были того же самого порядка, что и прежде, и всегда были значительно выше, чем достигаемые с использованием устройства ESTRAGEST^®.

Эти величины следующие:
в примере 13 для 17-бета-эстрадиола выход оказался в 27 раз более высоким,
в примере 14 для HЭТА выход был в 22 раза более высоким,
в примере 15 выход был в 20 раз более высоким для НЭТА и в 32 раз более высоким для 17-бета-эстрадиола.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно самоклеющейся трансдермальной матричной системе для введения через кожу в организм гормона. В системе предусмотрены носитель и самоклеющаяся матрица, причем матрица содержит от 40 до 60 вес.ч. этилен/винилацетатного сополимера, от 5 до 20 вес. ч. целлюлозного материала, от 35 до 55 вес.ч. по меньшей мере одного соединения, выбираемого из класса, который охватывает - кротамитон, N-замещенные 2- пирролидоны формулы 1 , где группа R представляет собой алкильную С₁-С₁₅, циклогексильную или 2-оксиэтильную группу, и высшие алифатические спирты C₁₂-C₂₀, и от 0,01 до 7 вес.ч. гормона, выбираемого из класса, который охватывает эстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты или их смеси. Оно относится также к способу приготовления этой трансдермальной матричной системы. Данная матрица способствует более полному выделению гормона 3 c. и 9 з.п.ф-лы, 4 ил., 4 табл.

1. Самоклеющая трансдермальная матричная система для введения через кожу в организм гормона, содержащая подложку и матрицу на основе этиленвинилацетатного сополимера, включающую гормональный агент, отличающаяся тем, что матрица содержит от 40 до 60 вес.ч. этиленвинилацетатного сополимера, от 5 до 20 вес. ч. этилцеллюлозного материала, от 0,01 до 7 вес.ч. гормона, выбираемого из класса, который охватывает экстрогеновые и/или прогестогеновые компоненты или их смеси, и от 35 до 55 вес.ч. кротамитон, и/или высшие алифатические спирты C₁₂ - C₂₀, и/или N-замещенный 2-пирролидон формулы I

2. Система по п. 1, отличающаяся тем, что высший алифатический спирт представляет собой 2-октил-1-додеканол. 3. Система по п.1, отличающаяся тем, что соединение формулы I представляет собой N-алкил-2-пирролидон, алкильная группа которого содержит от 1 до 15 углеродных атомов, причем предпочтительным соединением является N-додецил-2-пирролидон. 4. Система по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что содержание винилацетатных звеньев в этиленвинилацетатном сополимере составляет от 30 до 75 вес.% от веса указанного сополимера. 5. Система по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что гормоном является экстрогеновый компонент, предпочтительнее 17-бета-эстрадиол. 6. Система по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что гормоном является прогестогеновый компонент, предпочтительнее норэтистеронацетат. 7. Система по п.1, отличающаяся тем, что гормоном служит смесь, включающая эстрогеновый компонент и прогестогеновый компонент. 8. Система по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что матрица содержит на 100 вес. ч.: (а) 46 вес.ч. ЭВА-сополимера, (b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы, (c1) 31,5 вес.ч. 2-октил-1-додеканола, (c2) 10,5 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и (d) 2 вес.ч. 17-бета-эстрадиола. 9. Система по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что матрица содержит на 100 вес. ч.: (а) 45 вес.ч. ЭВА-сополимера, (b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы, (c1) 30,75 вес.ч. 2-октил-1-додеканола, (c2) 10,25 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и (d) 4 вес.ч. норэтистеронацетата. 10. Система по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что матрица содержит на 100 вес.ч.: (а) 42 вес.ч. ЭВА-сополимера, (b) 15 вес.ч. этилцеллюлозы, (c1) 28 вес.ч. 2-октил-1-додеканола, (c2) 10 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона, (d1) 2 вес.ч. 17-бета-экстрадиола и (d2) 3 вес.ч. норэтистеронацетата. 11. Способ приготовления трансдермальной матричной системы для введения гормона в организм через кожу, включающий нанесение на подложку гормонсодержащей матрицы на основе этиленвинилацетатного полимера, отличающийся тем, что матрицу получают путем смешения этиленвинилацетатного полимера и этилцеллюлозного материала с одновременным перемешиванием при температуре, превышающей 110^oС, введения в образовавшуюся гомогенную смесь гормона, выбираемого из экстрогеновых и/или прогестогеновых компонентов совместно или с кротамитоном и/или алифатическим спиртом, и/или N-замещенного 2-пирролидона формулы I с одновременным перемешиванием при температуре ниже 110^oС и гомогенизацией, с последующим нанесением полученной гомогенной смеси на временную антиадгезионную подложку при температуре от 100 до 140^oС слоем с удельным расходом смеси от 50 до 300 г/м² и переносом приготовленной матрицы на конечную подложку. 12. Способ приготовления трансдермальной матричной системы для введения гормона в организм через кожу, включающий нанесение на подложку гормонсодержащей матрицы на основе этиленвинилацетатного полимера, отличающийся тем, что матрицу получают путем последовательного введения при одновременном перемешивании высшего алифатического спирта, кротамитона и/или N-замещенного 2-пирролидона формулы I, гормона, выбранного из класса экстрогеновых и прогестогеновых компонентов или их смеси, этиленвинилацетатного полимера в растворителе, целлюлозного материала, перемешивание полученной смеси ведут при температуре ниже точки кипения растворителя до полной гомогенизации смеси, нанесение полученной гомогенной смеси на временную антиадгезионную подложку при температуре 50 - 70^oС до получения на подложке слоя с удельным расходом от 50 до 300 г/м², с последующим выпариванием растворителя при температуре 40 - 80^oС в зависимости от точки кипения растворителя, с последующим переносом полученной сухой матрицы на конечную подложку.