Изобретение относится к области моделирования в медицине и биологии и может быть использовано для ускоренного определения допустимого содержания химических веществ в воздухе рабочей зоны при их комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии на организм.
В условиях производства на живой организм часто воздействуют несколько веществ разными путями в сочетании с дополнительными физическими факторами (шум, электромагнитное, ультрафиолетовое излучение и т.п.).
В последние годы широкое признание получило гигиеническое нормирование при комплексном воздействии с учетом различных путей поступления только одного вредного вещества (Е.И.Спыну, А.В.Болотный, Р.Е.Сова. Количественный подход к изучению комплексного воздействия хлорофоса.//Гигиена и санитария. -1978, N 3, стр. 83-86) или только комбинированного воздействия двух разных веществ одним путем (В.В.Кустов, В.Н.Михайлов. О комбинированном действии на организм окиси углерода и аммиака.//Гигиена труда и профессиональные заболевания.-1966, N 3, стр. 6), или только сочетанного воздействия одного химического или физического фактора (А.А.Каспаров, Н.Г.Британов. Сочетанное действие шума и ацетона на организм.//Гигиена труда и профессиональные заболевания.-1980, N 6,с.50, 51), и в большинстве работ доказано преимущественно независимое действие исследованных факторов. Однако подобные работы относятся обычно к одной определенной системе, включающей не более двух воздействующих факторов, и не могут быть использованы при обобщенной гигиенической оценке других систем.
Сущностью предлагаемого изобретения является новый способ гигиенической оценки влияния вредных веществ на организм. Неочевидность предлагаемого способа состоит в том, что в отличие от прототипа, он может быть применен для обоснования допустимых уровней воздействий в системах с любым количеством химических и физических факторов. Новизна предлагаемого способа состоит в том, что впервые проведено планирование эксперимента в виде импульсной матрицы с последующим получением величин коэффициентов импульсного полинома, индивидуальных для каждого химического вещества, физического фактора и каждого пути воздействия.
Исследования выполнены на кафедре общей гигиены филиала Пермского государственного медицинского института в г. Кирове. Для исследования на стадии острых опытов были взяты пять систем, каждая из которых включала пять факторов: воздействие двух веществ двумя путями (перкутанно и ингаляционно) плюс воздействие ультрафиолетового излучения. С целью изучения комбинированного, комплексного, сочетанного воздействия факторов проводилось ортогональное планирование эксперимента, матрица которого представлена в таблице 1.
Данная матрица включала 16 возможных сочетаний двух реплик целой (Limac.) и дробной (0,2 Limac.). Выбор величины дробной реплики определялся ранее доказанным соотношением порогового (Limac.) и подпорогового воздействия. Всего было исследовано 400 возможных сочетаний, и для каждого определялись изменения (в по сравнению с контрольной группой) следующих показателей жизнедеятельности организма: фагоцитарного числа, фагоцитарного индекса, истинной кислотности мочи, активности щелочной фосфатазы, цитохромоксидазы и содержания гликогена в нейтрофилах крови.
Изменения этих же показателей в условиях хронического воздействия исследовались в течение 4 месяцев у группы людей, работавших на производстве и подвергавшихся воздействию малых доз исследуемых химических веществ и дополнительного УФ-излучения.
В результате сопоставления данных острого опыта и хронического воздействия оказалось возможным выработать ускоренный способ определения допустимого содержания химических веществ в воздухе рабочей зоны при комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии на организм.
Основываясь на предварительно доказанном факте, что величина воздействия 0,2 Limac. является максимально недействующей, при обработке результатов дробные реплики можно обозначить нулевыми воздействиями то есть перейти к принятой в математике импульсной матрице. Воздействия факторов в системе можно считать независимыми, и исходя из этого определить коэффициенты для импульсного полинома:
y a1x1 + a2x2 + a3x3 + a4x4 + a5x5,
где y изменение эффекта в
x доля порогового воздействия i-го фактора.
Коэффициенты a1, a2, a3, a4, a5 равны величинам изменения свойства y в строках импульсной матрицы с одним единичным воздействием (соответственно сочетания N 15, 14, 12, 8, 16). Физический смысл коэффициентов следующий: это изменение свойства (по сравнению с контролем, в), которое происходит при воздействии данного единичного фактора, в данном направлении.
Расчет предполагаемого изменения свойств на основе этих коэффициентов в остальных строках импульсной матрицы во всех исследованиях подтверждает независимый характер воздействия факторов.
На основании анализа химических веществ оказалось возможным разделить их на 4 группы по воздействию:
1) особо ядовитые вещества амины жирного ряда с числом углеродных атомов не более 4, спирты, в которых гидроксильная группа присоединена непосредственно к метильному, фенильному или иному подобному радикалу, а также вещества, содержащие одну или несколько групп NH2, NO2, Cl в качестве концевых;
2) сильноядовитые вещества амиды, кетоны, производные нафталины, а также сложные эфиры, амины с большими радикалами, а также вещества, в которых кислотная, альдегидная, органическая полярная (акриловая и т.п.) группа присоединена непосредственно к радикалу метильному, фенильному или иному подобному;
3) среднеядовитые вещества бензол, толуол, кислоты, альдегиды и органические полярные соединения с большими радикалами, производные этиленгликоля, метакриловой кислоты и т.п.
4) малоядовитые вещества антрацены и его производные, высшие спирты, фреоны, производные себациновой и других тяжелых органических кислот, галогенопроизводные кислот.
Для веществ каждой группы коэффициенты импульсного полинома для описания острого опыта имеют строго определенную величину (табл. 2).
На основании анализа данных хронического действия веществ в условиях производства между острым и хроническим воздействием обнаружена строго определенная корреляционная связь, таким образом, изменение любого показателя можно представить как
yхрон. yостр. + f(x),
где yхрон. изменение показателя при хроническом воздействии;
yостр. то же при остром воздействии;
f(x) поправочная функция, индивидуальная для каждого показателя жизнедеятельности организма (табл. 3).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет решить следующие три задачи гигиенического нормирования и прогнозирования:
рационально спланировать эксперимент с целью определения коэффициентов импульсного полинома для изучения воздействия новых химических и физических факторов;
определить допустимый уровень новых химических веществ при их комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии;
оценить уровень биологических изменений в организме при действии определенных концентраций веществ.
На ряде производств могут быть условия санитарной ситуации, когда действуют другие физические факторы (например, шум, электромагнитное излучение). В этом случае в предварительных опытах определяют Limac. данных факторов при изолированном воздействии; планируют эксперимент на основе вышеприведенной матрицы и определяют изменение показателей жизнедеятельности в по сравнению с контролем при действии химических и физических факторов; по строкам импульсной матрицы с одним единичным воздействием определяют коэффициент импульсного полинома, соответствующий воздействию каждого фактора; для доказательства независимого воздействия факторов полученные коэффициенты подставляют в полином и рассчитывают предполагаемые значения эффекта для остальных строк импульсной матрицы.
Допустимый уровень химических веществ при их комбинированном и комплексном воздействии в сочетании с УФ-излучением устанавливают следующим образом:
определяют к каким классификационным группам относятся все вещества, воздействующие в данных условиях;
по табл. 1 находят коэффициенты импульсного полинома a для всех воздействующих веществ по всем путям проникновения;
для всех веществ, кроме определяемого, по всем путям проникновения рассчитывают долю порогового воздействия
,
где C
значения ai и xi подставляют в уравнение полинома с прибавлением поправочной функции;
группируя известные и неизвестные члены, решают уравнение и находят допустимый уровень исследуемого вещества (CD), исходя из того, что безопасным считается изменение биологического показателя по сравнению с контролем не более чем на 5% (в медико-биологических исследованиях достоверными считаются доверительные границы, установленные при вероятности безошибочного прогноза P 95%).
Для определения уровня биологических изменений в организме при действии известных концентраций химических веществ и доз УФ-излучения устанавливают к каким классификационным группам относятся действующие вещества и по табл. 1 находят коэффициенты импульсного полинома; для каждого вещества и пути проникновения рассчитывают доли порогового воздействия X
Проведенные исследования позволяют заключить, что заявляемый способ дает возможность с достаточной точностью определять допустимый уровень вещества в воздухе при действии других факторов, а также уровень биологических изменений в организме при воздействии физических, химических факторов и может быть применен для экспресс-оценки гигиенической обстановки на производстве.
Простота заявляемого способа состоит в том, что при обосновании гигиенических нормативов требуется минимальное количество (16) опытов в матрице импульсного полинома, с достаточной точностью позволяющее определить изменение биологического эффекта, в то время как по полной схеме только для одного пятифакторного эксперимента потребовалось бы 240 опытов на лабораторных животных. Точность разработанного способа также выше, чем в прототипе. Ошибка расчета при гигиеническом нормировании не превышает 5% в то время как в прототипе при оценке двухфакторных систем возможная ошибка авторами оценивается в 8-10% Экспессность заявляемого способа выше, чем у прототипа, так как для обоснования гигиенических нормативов не требуется длительного (4-месячного) хронического эксперимента на лабораторных животных. Хроническое воздействие может быть оценено с помощью поправочных функций по результатам острых опытов, которые являются базисным материалом для гигиенического прогнозирования токсичности и обоснования допустимых нормативов в условиях производства.
Таким образом, заявляемый способ может быть применен для определения допустимых уровней химических веществ в условиях реальной санитарной ситуации на производстве при комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии на организм, является более универсальным, по сравнению с прототипом, обладает достаточной простотой и надежностью и может применяться для гигиенического прогнозирования и нормирования.
Заявляемый способ апробирован для оценки реальной санитарной ситуации в условиях крупных промышленных предприятий электронной, электротехнической промышленности (Пермский завод аппаратуры дальней связи, Пермский телефонный завод, Пермское агрегатно-конструкторское бюро, Пермское и Кировское электромашиностроительное объединения).
Положительные результаты апробации делают возможным широкое использование способа определения допустимого содержания химических веществ в воздухе рабочей зоны при комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии на организм во всех отраслях при промышленном производстве и применении чистых соединений, многокомпонентных смесей, новых прогрессивных композиционных материалов.
Заявляемый способ может быть также применен при планировании экспериментов в области токсикологии и гигиены, определении допустимых уровней новых, неизвестных ранее в промышленности химических и физических факторов, оценке биологических изменений в организме при комбинированном, комплексном и сочетанном воздействии профессиональных вредностей на производстве.
Пример 1. Проводится изучение системы действующих факторов: триэтиленгликоль диметакрилат (ТТМ-3), диметакрилат-бис-этиленгликоль фталат (МГФ-1) ингаляционно и перкутанно в сочетании с УФ-излучением в условиях производства. Ставится задача: определить CD МГФ-1.
Определим CD по лимитирующему показателю "активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови".
Оба эти вещества относятся к третьей группе. Действует УФ-излучение. Находим по табл. 1 коэффициенты импульсного полинома для веществ третьей группы:
aингал. 9,6
aперкутан. 8,1
Для Уф-излучения aуф. 6,9.
По табл. 2 находим поправочную функцию для активности щелочной фосфатазы. В результате уравнение полинома приобретает вид
Подставляя все известные величины по данным острых опытов
с учетом фактической концентрации:
CDтгм-3 16,5•10-3 мг/л
и группируя неизвестные члены, получим
Решение квадратного уравнения дает
CDмгф-1 11,4•10-3 мг/л 11,4 мг/м3.
Для сравнения при изолированном воздействии
ОБУВмгф-1 26,5 мг/м3.
Следовательно, установленный допустимый уровень (CDмгф-1), как и предусматривалось исследованиями, находится ниже величины ОБУВ при изолированном поступлении и в полной мере дает возможность дополнительного учета других действующих факторов, но при комбинированном, комплексном и сочетанном воздействии на организм (ТГМ-3, УФ-излучение). Аналогично проводится определение и этих факторов в условиях реальной санитарной ситуации на производстве.
Пример 2. Определение уровня изменения активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови при действии определенных концентраций веществ в системе: триэтиленгликоль диметакрилат (ТГМ-3) диметакрилат-бис-этиленгликольфталат (МГФ-1) ингаляционно и перкутанно в сочетании с УФ-излучением. Данные об изучаемых факторах производства представлены в таблице 4.
Исследуемые вещества относятся к 3-й группе (среднеядовитые вещества). Для активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови aингал. 9,6; aперкутан. 8,1; aуф. 6,9. Подставляя эти значения в формулу единого гигиенического нормирования:
получаем Y 2,96% в то время как экспериментальная величина составляет 2,34% При статистической обработке результатов различие несущественно.
Таким образом, заявляемый способ позволяет с достаточной точностью прогнозировать изменение биологического эффекта при действии известных концентраций химических веществ и уровней физических факторов в реальных условиях на производстве.
Существом настоящего изобретения, относящегося к области моделирования в медицине и биологии, является новый способ гигиенической оценки воздействия вредных веществ на организм. Это достигается планированием эксперимента в виде действующей импульсной матрицы с последующим получением величин коэффициентов импульсного полинома. Расчет допустимых уровней воздействия факторов производится на основании импульсного полинома с учетом поправочной функции. Метод разработан и испытан на кафедре общей гигиены филиала Пермского государственного медицинского института в г. Кирове и признан пригодным для определения допустимого содержания веществ в воздухе при комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии в системах любой сложности. Способ обладает достаточной простотой и надежностью, более универсален по сравнению с прототипами, пригодными только для систем с двумя конкретными воздействиями. 4 табл.
Способ определения допустимого содержания летучих органических соединений в воздухе рабочей зоны путем измерения физиологических показателей организма при изолированном воздействии соединений, отличающийся тем, что дополнительно проводят измерение при комбинированном, комплексном и сочетанном воздействии химического соединения и в случае получения физиологических показателей в пределах физиологической нормы определяют допустимое значение летучих органических соединений в воздухе рабочей зоны.
| Гигиена труда и профессиональные заболевания, 1980, N 6, с.50,51. |
