Изобретение относится к области моделирования в медицине, в биологии и может быть использовано для ускоренного определения среднесмертельных концентраций (доз) химических веществ при пероральном и ингаляционном воздействии по данным о термодинамических свойствах этих веществ.
Величина среднесмертельной концентрации (дозы) вещества это уровень, при воздействии которого погибает 50% подопытных животных, является одним из важнейших параметров токсикометрической оценки, непосредственно связанной с составом и строением химических соединений.
В работе Е.И. Люблиной (Люблина Е.И. Анализ корреляций между физико-химическим свойствами, токсичностью и ПДК вредных газов и паров органических соединений. Материалы научной сессии по итогам работ Ленинградского института гигиены труда и профзаболеваний за 1961-62 г.г. Л. 1963) приведены следующие формулы расчета ЛД50 и ЛК50:
lg ЛК50 0,0077 tкип. + 2,18
lg ЛД50 0,013 M + 2,18
Однако, такой метод не является достаточно точным, поскольку величина молекулярной массы совершенно не отражает состава и строения вещества, а температура кипения только косвенным образом зависит от этих параметров. В случае смесей веществ такой метод позволяет определить только индивидуальные токсикологические характеристики каждого вещества в отдельности, а по ним суммарную токсичность. Однако существуют многочисленные экспериментальные доказательства отличия токсикологических свойств смесей от суммарных характеристик по составляющим их компонентам.
Существом предлагаемого изобретения является определение среднесмертельных концентраций (доз) химических соединений на основании данных об их термодинамических свойствах, непосредственно связанных со структурой. В качестве определяющего параметра выбрана энтальпия (удельная теплота образования), как наиболее структурно-чувствительная термодинамическая характеристика.
Необходимо отметить, что энтальпия с одной стороны непосредственно связана со структурой вещества. С другой стороны, токсикологические характеристики также зависят от структурных свойств химических соединений. Неочевидность заявляемого способа состоит в установлении взаимосвязи между энтальпией вещества и его токсикологическими характеристиками -среднесмертельными концентрациями (ЛК50) при ингаляционном поступлении в организм и среднесмертельными дозами (ЛД50) при пероральном воздействии в опытах на животных. Новизна изобретения состоит в том, что впервые установлена качественная и количественная взаимосвязь между термодинамическими и токсикологическими характеристиками веществ. В прототипе же такая взаимосвязь установлена для температуры кипения и молекулярного веса, совершенно не отражающих состав и строение веществ, непосредственно не связанных со структурой химических соединений.
Исследования выполнены на кафедре общей гигиены филиала Пермского государственного медицинского института г. Кирова. Структурная чувствительность термодинамических характеристик была доказана их анализом в гомологических рядах: спиртов, эфиров, кетонов, моно- и диаминных производных жирного и ароматического ряда, производных бензола, нафталина и антрацена, изомеров крезола, диметилфенола, дихлор- и дигидроксибензола. Общее количество веществ в гомологических рядах составило 96. Затем были проанализированы 108 веществ из работы Н.Ф. Измерова и др. (Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. М. Медицина, 1977). На основе данных выявлено 4 группы веществ:
1/ особоядовитые вещества, в которую входят амины жирного ряда с количеством углеродных атомов не более 4, вещества, в которых гидроксильная группа присоединена непосредственно к радикалу -углеводородному, фенильному и т.д. а также вещества, содержащие одну или несколько групп NH2, NO2, Cl в качестве концевых;
2/ сильноядовитые вещества амиды, кетоны, нафталин-производные, а также сложные эфиры, амины и спирты с большими радикалами и вещества, у которых кислотная, альдегидная, органическая полярная (акриловая или подобная) группа присоединена непосредственно к метильному, фенильному или иному подобному радикалу;
3/ среднеядовитые вещества бензол, толуол, альдегиды и кислоты с большими радикалами, производные этиленгликоля, метакриловой кислоты и т.п.
4/ малоядовитые вещества антрацен и его производные, органические диоксиды, высшие спирты, фреоны, галогенпроизводные кислот, а также производные себациновой и других "тяжелых" органических кислот (эффективно действующие концентрации и ЛК50 в силу малой летучести и, следовательно, малой токсичности по большинству соединений отсутствуют).
Данные для каждой группы веществ обработаны на ЭВМ методом наименьших квадратов и в результате получены графические формы номограмм и величины коэффициентов a, b и c номографических формул вида:
ЛД50= a(ΔH)2+ В(ΔH) + c ,
где ΔH - удельная энтальпия (теплота образования) вещества.
Аналогично, для тех же групп были получены номографические формулы и построены номограммы для ЛК50.
При этом в уравнениях ЛД50 и ЛК50 коэффициент "c" представляет собой поправку на влияние неструктурных (собственно биологических) факторов воздействия вредных веществ.
Для определения токсикологических характеристик индивидуального вещества:
определяют ΔH вещества (по справочным данным или экспериментальным путем);
определяют принадлежность данного вещества к той или иной классификационной группе и, подставляя величину ΔH в соответствующие формулы, определяют ЛК50 и ЛД50.
Вышеуказанные закономерности справедливы и для гомогенных (однородных) смесей органических веществ, в которых не имеют место дополнительные взаимодействия (реакции).
Для определения токсикометрических характеристик смесей:
оценивают гомогенность смеси и возможность дополнительных взаимодействий (реакций) в ней;
если смесь гомогенна, и дополнительные взаимодействия не имеют место, рассчитывают суммарную энтальпию:
ΔHсмеси= ΣΔHδi
где ΔH - энтальпия веществ, входящих в смесь,
δi- массовые доли веществ в смеси,
определяют суммарное содержание Ni веществ, относящихся к каждой группе Nj= Σδi;
смесь относят к той группе, для которой Ni окажется наибольшей;
подставляя ΔH смеси в соответствующее номографическое уравнение, находят ЛД50 и ЛК50 смеси.
Заявляемый способ, по сравнению с прототипом, для всех групп веществ обладает большей структурной чувствительностью и вследствие этого большей точностью получаемых результатов. При использовании способа ошибка определения составляет не более 5% что соответствует требованиям медико-статистических исследований и практически полностью отсутствует (пример 1), в то время как по прототипу ошибка может достигать для различных веществ 20-100% и более (отличие результатов опыта на животных и данных по прототипу составляет 3,6 раза). С учетом высокой структурной чувствительности заявляемый способ обладает большей простотой и экспрессностью, так как позволяет проводить определение ЛК50 и ЛД50 непосредственно по данным энтальпии, в то время как для достижения необходимой точности результатов по прототипу необходимо использование целой системы поправок для разных групп веществ разной степени их химической чистоты; при этом эти поправки не определены для большой группы сложных органических веществ, применяемых в производстве. Простота и экспрессность заявляемого способа заключается также и в том, что для определения параметров токсикометрии веществ не требуется проведения длительных исследований на лабораторных животных, учета их гибели на протяжении 2-недельного периода наблюдений; в отличие от прототипа, заявляемый способ открывает возможность быстрой токсикологической оценки любого нового, неизвестного ранее на производстве вещества при изменении технологии или вида выпускаемой продукции.
Проведенные исследования позволяют заключить, что предлагаемый способ определения среднесмертельных концентраций (доз) чистых веществ, гомогенных, невзаимодействующих смесей, по сравнению с прототипом, обладает гораздо большей точностью и универсальностью, что делает его применимым в непосредственных лабораторных условиях и на производстве. Преимущество предлагаемого способа заключается еще и в том, что он менее чувствителен к чистоте веществ. Экспериментальным путем доказано, что энтальпия ΔH веществ технической чистоты в среднем отличается от ΔH химически чистых на 2-3% и на 5-8% от ΔH особо чистых. Для температур кипения такое отличие составляет 6-9% и 12-15% соответственно. Уравнение прототипа для ЛД50, включающее молекулярную массу, совершенно не имеет поправок на чистоту вещества, что также делает результат при его использовании менее точным.
С применением заявляемого способа открывается перспектива экспертной токсикологической оценки чистых химических соединений и многокомпонентных смесей с последующей выдачей необходимых рекомендаций.
Заявляемый способ апробирован в исследованиях по оценке токсичности новых прогрессивных композиционных материалов, применяемых на крупных предприятиях электронной и электротехнической промышленности (Пермский завод аппаратуры дальней связи, Пермское агрегатно-конструкторское бюро, Пермское и Кировское электромашиностроительные объединения).
Положительные результаты апробации делают возможным широкое использование разработанного способа определения токсичности чистых веществ и многокомпонентных смесей во всех отраслях промышленности при производстве и применении новых прогрессивных композиционных материалов.
Пример 1. Вещество стирол. Относится к 2-й группе сильноядовитые вещества. ΔH +4,10 ккал/моль. Подставляя ΔH в соответствующие формулы, получим:
ЛД50 2,0990 • 10 -4/4,10/2 + 2,5188 10-2 4,10 + 1,7432 1,86 г/кг.
ЛК50 6,8509 • 10-3/4,10/2 6,3052 10-1 4,10 + 12,3121 9,842 мг/л
M 104,15 tкип. 145,2o
По формулам прототипа:
lg ЛД50 -0,01M + 2,18 0,826
lg ЛК50 -0,0077 tкип. + 2,18 1,062
Отсюда ЛД50 6,699 г/кг ЛК50 11,535 мг/л
Для сравнения, экспериментальные величины
ЛД50 1,85 г/кг ЛК50 5-10 мг/л
Таким образом, заявляемый способ дает более точные результаты ЛК50 и ЛД50, чем прототип, пригоден для определения токсикологических характеристик индивидуальных веществ.
Пример 2.
Оцениваются токсикологические характеристики смеси состава в таблице.
Смесь гомогенна. Дополнительные взаимодействия, реакции веществ в смеси отсутствуют.
Hсмеси= ΣΔHδi=-58,49 ккал/моль
Используются номограммы:
Смесь относится к третьей группе. Подставляя ΔH в соответствующие номографические формулы, получим:
ЛД50 3,38 г/кг
ЛК50 50,1 мг/л
Соответственно, для прототипа:
Для сравнения, экспериментальные величины:
ЛД50 3,17 г/кг
ЛК50 46,3 мг/л
Хотя точность сходимости расчетных и экспериментальных данных ЛК50 по прототипу и предлагаемому методу близка, для ЛД50 сходимость по предлагаемому способу гораздо лучше, данный способ обладает большей точностью и пригоден для определения токсикологических характеристик смесей, в том числе содержащих высокомолекулярные соединения.
Заявляемый способ может быть использован для лабораторного моделирования и получения токсикологических характеристик как чистых химических соединений, так и сложных многокомпонентных смесей, что является основой современного гигиенического нормирования веществ в воздухе рабочей зоны для предприятий и разработки мер профилактики профессиональных заболеваний на производстве.
Изобретение относится к области моделирования в медицине и биологии, в частности к способам определения среднесмертельных концентраций (доз) химических веществ при пероральном и ингаляционном воздействии по данным их энтальпии (удельной теплоты образования). Метод разработан и испытан на кафедре общей гигиены филиала Пермского государственного медицинского института в г. Кирове и признан пригодным для определения токсикометрических характеристик веществ, а также для лабораторного моделирования с целью оценки опасности новых химических соединений. По сравнению с прототипом предлагаемый метод обладает большей простотой, точностью и экспрессностью, малочувствителен к содержанию примесей, что открывает возможность быстрой токсикометрической оценки новых веществ и проведения мероприятий для охраны здоровья работающих. 1 табл.
Способ определения среднесмертельных концентраций летучих органических соединений путем учета их физических свойств при ингаляционном и пероральном поступлении в организм лабораторных животных, отличающийся тем, что для определения используют уровень энтальпии этих веществ, а расчет доз ЛК50 и ЛД5 0 ведут с помощью номографической зависимости этих доз от энтальпии исследуемого вещества.
| Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К., Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии | |||
| - М.: Медицина, 1977. |
