Капсаицин (транс-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид) является соединением, которое получают из растений семейства Solanacea,общеизвестных как перец кайенский (hot red pappe). Капсаицин применяли в течение последних двадцати лет как для изучения нейрофизиологии и фармакологии боли, так и для лечения некоторых типов заболеваний нервной системы и кожных заболеваний. Такое применение раскрыто, например, в патенте США N 4.486.450 от 4 декабря 1984 г. "Способ лечения псориаза, процедура и композиция" и в патенте США N 4 536 404 от 20 августа 1985 г. "Способ и композиция для лечения постгерпетической невралгии"; оба патента принадлежат заявителям данного патента.
Хотя капсаицин полезен в лечении болезненных невралгических и других расстройств, его применение ограничено почти всегда сопутствующей мучительной отрицательной реакцией. Этой реакцией является ощущение локальной острой боли и жжения, которое может быть очень сильным в ответ на применение капсаицина локально на коже, слизистых оболочках или в виде инъекции в ткани такие, как дерма, цереброспинальный канал, или в кровеносные сосуды.
Попытки понизить или снять этот отрицательный эффект имеют только ограниченный успех и заключаются во введении в составе лекарства анестезирующего средства. Так как считают, что острая боль и жжение напрямую связаны с действием капсаицина на нейропептиды, является решающим при снижении боли, то полагают невозможным значительное снижение острой боли и жжения без существенного понижения или полного снятия эффективности капсацина.
При экстракции капсаицина из перечных растений такие экстракты содержат много других соединений со структурой, аналогичной структуре капсаицина, но с другими свойствами. Оценена способность некоторых из этих соединений, известных, как капсиноиды, снижать содержание нейропептидов. Было обнаружено, что ни один из этих капсиноидов не является столь эффективным,как капсаицин, в снижении нейропептидов, и известно, что все они, обладая умеренной активностью относительно снижения нейропептидов,вызывают также неприятное сильное жжение и острую боль.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является обеспечение способов лечения болезненных воспалительных или аллергических заболеваний без нежелательной острой боли и жжения, сопутствующих применению капсаицина.
Еще одним предметом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтически пригодных композиций, подходящих для применения в способе изобретения.
Пытаясь раскрыть капсиноид, который мог бы легче заменить капсаицин в медицинских рецептах, заявитель рассматривает цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид, стереоизомер капсаицина. Недавно установлено присутствие этого капсаицина в небольших количествах в перечных экстратах. Однако всегда считали, что подобно другим капсиноидам цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид не обладает достаточной активностью в снижении нейропептидов.
Обнаружено, что цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид является более сильнодействующим в выведении нейропептидов из сенсорных нервов, чем капсаицин. Еще более удивительным является открытие заявителя, что цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид осуществляет такое снижение нейропептидов, не давая крайне сильного жжения или острой боли, как в случае капсаицина. Следовательно, изобретение включает композиции цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида, содержащиеся в рассматриваемых рецептах лекарств, пригодных для применения на коже или слизистых оболочках, причем для применения на коже или слизистых оболочках, причем и у человека, и у животных указанные композиции производят объявленное обезболивание без раздражающего эффекта, как в случае капсаицина. Изобретение также включает композиции цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида, содержащиеся в других медицинских рецептах, подходящих для инъекций, орального применения, легочных ингаляций, ректального применения, офтальмологического или носового приема. Включенный в такие медицинские рецепты цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид является более сильно действующим, чем капсаицин, и вызывает меньшее местное раздражение в виде жжения, острой боли или сосудорасширяющего действия, чем капсаицин. Изобретение включает также способы применения заявленных композиций для обезболивания, лечения воспалительных или аллергических заболеваний.
В соответствии с изобретением приведены рецепты лекарств, включающие цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид в фармацевтически пригодных наполнителях, подходящие для использования человеком и животными. Такие рецепты включают это соединение для применения на коже в виде растворов, кремов, мазей, гелей, лосьонов или паст. Имеются также рецепты лекарств для применения на слизистых оболочках, включая растворы и суспензии для офтальмологического и носового применения, суппозитории, пластифицированные препараты для орального и вагинального применения. Цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид может быть также в виде стерильных растворов или суспензий, подходящих для внутрикожных, подкожных, внутримышечных, внутривенных или цереброспинальных инъекций. В каждом из указанных выше препаратов для применения на коже, слизистых оболочках или для инъекций цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид может содержаться в количестве от примерно 0,001 до примерно 1,0 вес. предпочтительно примерно 0,005 0,025 вес. Цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид можно купить у Eudora Research and Development Ltd. Сассекс, Великобритания.
Изобретение включает также рецепты препаратов, подходящих для орального применения, таких, как капсулы, таблетки, жидкие растворы или суспензии. В такие препаратах цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид может присутствовать в количестве примерно 0,1 100,0 мг, предпочтительно 0,5 50,0 мг на таблетку, капсулу или 5 мл дозу жидкого раствора или суспензии.
Подходящие фармацевтические наполнители для цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида, как для локального применения на коже или слизистых оболочках, так и для инъекций или орального применения, и способы приготовления таких препаратов настоящего изобретения легко будут отмечены и поняты специалистами.
Настоящее изобретение включает также способы применения, вливания, инъекции, глотания или ингаляции медицинских препаратов, содержащих цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид, для лечения большого набора болей и/или воспалительных заболеваний у человека или животных таких, как заболевания нервной системы, кожные заболевания, артриты, аллергические заболевания и воспалительные заболевания пищеварительного тракта.
Композиции настоящего изобретения и способы их применения легче понять из следующих примеров.
Пример 1. Цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид включают в фармакологически инертный крем-наполнитель с концентрацией 0,025% готовят препарат, включающий капсаицин с такой же концентрацией в идентичном креме-наполнителе. Оба крема помещают на пятна с диаметром 5 см на предплечьях 75 человек-добровольцев при слепом отборе и дублировании экспериментов. Каждый крем применяют 4 раза в течение 48 ч и затем обследовали пациентов. Отмечают и оценивают силу боли, жжения и эритемы в каждой области. Отмечают относительно частую и сильную локальную реакцию на капсаицин, а применение цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида вызывает значительно менее частую и более мягкую локальную реакцию. Отмечают существенные статистические различия в степени болезненности или жжения и эритемы в случае цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида и капсаицина в пользу цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида.
Пример 2. Самцов крысы Sprague Dawley готовят при анестезии галотаном (halothane), вводя его через поясничный внутриоболочечный катетер. Через 5 дней после восстановления сознания крысам делают внутриоболочечную инъекцию эфира цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида, капсаицина или контрольного наполнителя и затем проверяют болевые ощущения горячей пластинкой при 49oC. В этом тесте проводят последующее 1-, 3- и 7-дневное лечение цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамидом, капсаицином или контрольным наполнителем и крыс помещают на поверхность с температурой 49oC. Ожидаемой конечной точкой эксперимента являются прыжки животного или облизывание задних конечностей. Измеряют время появления такой реакции. Прекращение облизывания через 120 с является причиной окончания теста и определяет отметку. Результаты этого теста показывают, что при дозах 1 10 мкг состояние животных, подвергающихся воздействию цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида, статистически существенно лучше, чем состояние животных, на которые воздействовали капсаицином или контрольным наполнителем.
Пример 3. Самцов крыс Sprague Dawley примера 2 умерщвляют через 7 дней воздействия препаратом, затем обезглавливают и извлекают спинной мозг при помощи гидравлического давления. Мозг замораживают и затем исследуют на наличие нейропептидного вещества P(Р) и пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP Calcittonin Gene Relat Peptide). Инъекция эфира цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида или капсицина дает зависящее от дозы понижение уровня SP и CQRP в спинном, но не брюшном, роге (сером веществе) пояснично-крестцового спинного мозга крыс. Цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид статистически существенно более сильнодействующий, чем капсаицин, в понижении уровня SP. Оба вещества одинаково эффективны в снижении уровня CGRP.
Пример 4. Цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид включают в инертный крем-наполнитель. Примера 1 с концентрацией 0,075% и применяют 4 раза в день, нанося на грудную клетку пациента, страдающего постгерпетической невралгией, который не может выносить жжения, вызванного применением капсаицина. Пациент, применяющий цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамидый крем, не испытывает жжения или острой боли, и за две недели отмечают заметное уменьшение страдания.
Пример 5. Используя тот же инертный крем-наполнитель, что и в примерах 1 и 4, применяют крем с 0,75% цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамида к правой и левой ступням и ногам соответственно пациента с симметричной диабетической невропатией. Оба крема применяют три раза в день в течение 4 недель. После этого курса лечения в течение 4 недель на левой ноге, которую лечили цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамидым кремом, боль заметно снижается по сравнению с состоянием до лечения, в то время как на правой ноге, которую лечили кремом с капсаицином, наблюдают умеренное снижение боли. Пациент жалуется на легкую боль и жжение в течение первых пяти дней применения крема с капсаицином, но вообще не испытывает никакого жжения или боли при лечении цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамидом.
Изобретение относится к способу обезболивания или лечения аллергических заболеваний путем введения эффективного количества композиции, содержащей цис-8-метил-N-ванилил-6-ноненамид. Изобретение относится также к композициям для использования в заявляемом способе, действующим началом которых является та же субстанция. 2 с.п. ф-лы.
| US, патент, 4493848, кл | |||
| Устройство для сортировки каменного угля | 1921 |
|
SU61A1 |
