3-КАРБОКСАЛЬДЕГИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА Российский патент 1997 года по МПК C07D215/233 A61K31/47 

Изобретение относится к пролекарствам на основе хинолина и нафтиридина, которые содержат 3-карбоксальдегидную группу, к антибактериальным композициям, содержащим вышеуказанные лекарства, и к способу лечения бактериальных инфекций путем введения вышеуказанных пролекарств.

Антибактериальные соединения, которые получают из хинолина и нафтиридина, описаны в работах предшествующего уровня. В патенте США 4861779, который включен в описание в качестве справочного материала, раскрываются такие соединения, содержащие 3-карбоксильную группу.

В Европейской патентной заявке 364943 описаны антибактериальные хинолиновые пролекарства, которые содержат в третьем положении карбоксальдегидную группу. Работа Kondo и др. в J. of Medicinal Chem. 31, 221 (1988) относится к оральному назначению 3-карбоксальдагидов хинолина, которые легко метаболизируют в соответствующие 3-карбоксихинолины и приводят к более высокому содержанию сыворотки, чем в случае соответствующих 3-карбоксихинолинов. Работа Chu и др. (Drugs Exptl. Clin. Res. XVI (9), 435, 1990) относится к 3-карбоксальдегидному пролекарству тосуфлоксацина, которое имеет улучшенную растворимость в воде по сравнению с самим тосуфлоксацином, что дает возможность разрабатывать для пролекарства внутривенные рецептуры. В этих работах нет упоминания о повреждении тканей, которое встречается при внутримышечных инъекциях 3-карбоксихинолинов.

Соединения изобретения имеют формулу

где заместитель А представляет собой СН, CF или N; заместитель Y представляет собой этил, циклопропил, 4-фторфенил или 2,4-дифторфенил; или заместитель А и Y вместе представляют собой O-CH₂-CH(CH₃)-C, CH₂-CH₂-CH(CH₃)-C или O-CH(CH₃)-N-C; заместитель R₁ представляет собой атом водорода или метил; заместитель R₂ представляет собой атом водорода, 5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил, 8-метил-3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3-ил, 1,4-диазабицикло [3.2.2] нон-4-ил, при условии, что когда заместитель R₂ представляет собой атом водорода, заместители А и Y вместе образуют CH₂CH₂CH(CH₃)-C;
а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, если заместитель R₂ не является атомом водорода.

Конкретными соединениями изобретения являются 3-карбальдегидные производные данофлоксацина, бинфлоксацина и флумеквина.

Изобретение также включает антибактериальные композиции, содержащие соединение формулы 1, описанное выше, в количестве, достаточном для лечения бактериальных инфекций, и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение дополнительно включает способ лечения хозяина, пораженного бактериальной инфекцией, путем введения вышеуказанному хозяину антибактериально эффективного количества соединения формулы 1, которое определено выше. Изобретение особенно полезно для использования путем инъекций. Установлено, что соединения формулы 1 имеют преимущества в сравнении с соответствующими 3-карбоновыми кислотами, так как они меньше повреждают ткани по месту инъекции. Изобретение также относится к способу внутримышечной инъекции хозяину 3-карбоксальдегидных пролекарств на основе дифлоксацина, энрофлоксацина, ломефлоксацина, норфлоксацина, сарафлоксацина или темафлоксацина с целью уменьшения повреждения тканей, которое встречается в случае соответствующих 3-карбоновых кислот этих антибактериальных соединений.

Соединения формулы 1 могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакции.

Карбоновые кислоты формулы II, где A, Y, R₁ и R₂ принимают значения, определенные выше для формулы I, взаимодействуют с подходящим восстанавливающим агентом с последующим подкислением с образованием соединения формулы III, где A, Y, R₁ и R₂ принимают значения, определенные для формулы 1. Приемлемыми восстанавливающими агентами являются боргидриды, например боргидрид натрия или цианборгидрид натрия. Реакцию обычно проводят в растворителе, который в условиях реакции является инертным. Подходящими растворителями являются вода, низшие спирты, такие как метанол и этанол, а также их смеси. Температура реакции обычно находится в интервале приблизительно от 0^oC до комнатной температуры.

Подкисление с помощью концентрированной кислоты приводит к выделению из реакционной смеси двуокиси углерода. Приемлемыми кислотами являются неорганические кислоты, такие как соляная и серная кислоты, а также сульфоновые кислоты, например метансульфоновая кислота. Реакционную массу нагревают таким образом, чтобы реакция протекала при слабом кипении используемого растворителя.

Соединение формулы III превращают в соединение формулы I по двухстадийной методике. На первой стадии при взаимодействии с алкоксидом натрия, например с метилатом натрия, происходит образование кето-енольного интермедиата, за которым следует формилирование с помощью низшего алкилформиата, например этилформиата, в присутствии эфирного растворителя, такого как эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид. Эту реакцию проводят приблизительно при комнатной температуре, хотя для ускорения реакции может быть использована и более высокая температура. На второй стадии полученный кетоальдегид окисляется диоксидом марганца в низшем спиртовом растворителе, таком как этанол, при приблизительно комнатной температуре или для ускорения реакции при более высокой температуре.

3-Карбоксальдегидные пролекарства на основе дифлоксацина, энрофлоксацина, ломефлоксацина, корфлоксацина, сарафлоксацина и темафлоксацина получают по методам, аналогичным описанному выше. Эти пролекарства и пролекарства формулы I обычно в данном описании называются "пролекарства изобретения".

Используемое в данном описании понятие "низший" алкил, алкокси или алконол относится к фрагментам, содержащим от одного до шести атомов углерода.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли пролекарств настоящего изобретения включают соли фармацевтически приемлемых кислот, таких как уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, метансульфоновая, коричная, фумаровая, форсфорная, соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, триметилуксусная, стеариновая и сульфоновая кислоты. Эти соли получают обычным способом при обработке раствора или суспензии соединения формулы 1, где заместитель R₂ не является атомом водорода, с приблизительно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты.

Хотя пролекарства настоящего изобретения могут применяться орально, они обладают преимуществом при инъекциях, так как по сравнению с соответствующими карбоновыми кислотами они уменьшают повреждение тканей на месте инъекции. Установлено, что биодоступность и антибактериальная активность in vivo рассматриваемых пролекарств сравнима с биодоступностью и антибактериальной активностью соответствующих карбоновых кислот. Положительный эффект от применения рассматриваемых пролекарств заметен, главным образом, при их введении хозяину путем инъекций.

Пролекарства настоящего изобретения обычно впрыскиваются носителю инфекции, например крупному рогатому скоту, путем внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции. Для инъекций могут быть приготовлены стерильные водные растворы активного соединения или растворы в кунжутном масле, арахисовом масле или водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть соответствующим образом обработаны буфером, если это необходимо, а изотоничность жидкого разбавителя обеспечивается с помощью подходящего физиологического раствора или глюкозы, как это известно квалифицированным в данной области специалистам.

Весовое отношение пролекарства к носителю обычно составляет от 1:6 до 2: 1, предпочтительно от 1:4 до 1:1. Однако выбранное отношение зависит от таких факторов, как растворимость пролекарства, дозировка и предписанный способ применения.

Дозировка пролекарства настоящего изобретения может меняться в зависимости от способа применения, возраста и веса носителя инфекции, серьезности заболевания и других аналогичных факторов, и обычно составляет приблизительно от 1 до 500 мг/день.

Пример.

А. 1-Циклопропил-6-фтор-7-[(1S, 4S)-5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил]-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
К суспензии метансульфоната данофлоксацина (25,9 г, 57,2 ммоль) в 500 мл метанола при 0^oC небольшими порциями в течение 15 мин добавляют боргидрид натрия (10,9 г, 286 ммоль). Полученной ярко-желтой суспензии дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 ч. По окончании этого реакционную смесь охлаждают до 0^oC и добавляют другую порцию боргидрида натрия (10,9 г, 286 ммоль) так, как это описано выше. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительно в течение 28 ч. После этого добавляют 50 мл концентрированной соляной кислоты и реакционную смесь нагревают на масляной бане при 60^oC в течение 90 мин, осторожно при перемешивании выливают в 800 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Метанол упаривают при пониженном давлении, полученный водный раствор экстрагируют три раза этилацетатом порциями по 500 мл. Объединенные экстракты один раз промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают досуха. Полученный коричневый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент хлороформ-метанол, 19/1), получают названное соединение (9,4 г, выход 52%) в виде воскообразного твердого вещества желтого цвета.

В. Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-[(1S, 4S)-5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил]-4-оксо-хинолин-3-карбальдегид
К раствору соединения со стадии А (9,4 г, 29,8 ммоль) в 300 мл сухого диэтилового эфира при комнатной температуре в одну порцию добавляют метилат натрия (6,45 г, 119 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего с помощью шприца добавляют этилформиат (9,63 мл, 119 ммоль). Затем реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч, после чего полученную желто-коричневую суспензию медленно выливают в 800 мл 10%-ного раствора ледяной уксусной кислоты в воде. С помощью бикарбоната натрия доводят рН полученной водной смеси до 6,5, после чего раствор пять раз экстрагируют хлороформом порциями по 300 мл. Объединенные хлороформенные экстракты дважды промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают, получая желто-оранжевый остаток. Полученный остаток растворяют в 500 мл метанола и добавляют двуокись марганца (10,4 г, 120 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего нагревают до 60^oC и фильтруют. Отжатый осадок на фильтре дважды промывают метанолом порциями по 100 мл, объединенные фильтраты упаривают до объема 100 мл и охлаждают на водно-ледяной бане. Полученный осадок отфильтровывают, три раза промывают этилацетатом и сушат в вакууме, получают названное соединение (6,9 г, выход 68%) в виде твердого вещества кремового цвета (т.пл. 274-275^oC).

Спектр ^IH ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 10,34 (IH, c), 8,30 (IH, c), 7,94 (IH, д. J 14 Гц), 6,86 (IH, д. J 8 Гц), 4,62 (IH, уш.с.), 3,51-3,63 (3Н, м), 3,40 (1Н, м), 2,97 (1Н, уш. д. J 10 Гц), 2,89 (1Н, уш. д, J 10 Гц), 2,46 (3Н, с), 2,06 (1Н, уш. д. J 11 Гц), 1,21 1,36 (2Н, м), 1,08-1,20 (2Н, м).

С. 1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-[(1S, 4S)-5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил]-4-оксохинолин-3-карбальдегид метансульфонат
К суспензии соединения со стадии В (10,2 г, 30 ммоль) в 100 мл этанола при комнатной температуре добавляют метансульфокислоту (2,04 мл, 31,5 ммоль). Полученную густую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего охлаждают до 0^oC на водно-ледяной бане и фильтруют. Осадок дважды промывают холодным метанолом порциями до 50 мл, сушат при 60^oC в вакууме в течение ночи и получают названное соединение (10,3 г, выход 78,5%) в виде твердого вещества кремового цвета (т. пл. 272-273^oC).

Результаты биологических испытаний in vitro представлены в таблице.

Изобретение касается 3-карбоксальдегидных производных хинолина нафтиридина, обладающих антибактериальной активностью, которые имеют формулу (1)

где А, У, R₁ и R₂ принимают значения, определенные в описании. Соединения особенно приемлемы для применения путем инъекций. Конкретным примером таких соединений является 1-циклопропил-6-фтор-7-[(1S, 4S)-5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1]-гепт-2-ил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксальдегид. 2 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. 3-Карбоксальдегидные производные хинолина общей формулы

где А СН;
Y циклопропил;
R₁ метил;
R₂ 5-метил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гепт-2-ил. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 3-карбоксальдегидное производное бинфлоксацина или флумеквина. 3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 3-карбоксальдегидное производное данофлоксацина.