2,5-ДИАЗАБИЦИКЛО [2.2.1] ГЕПТАНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1994 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к производным 2,5-диазабицикло [2.2.1]гептана и к способу их получения. Указанные соединения могут быть в качестве промежуточных продуктов при получении антибиотических хинолинов.

Более конкретно изобретение относится к производным 2,5-диазабицикло [2.2.1]- гептана формулы
(I) где Х представляет SO₂;
R¹ - С₁-С₆-алкил;
R² - фенил, замещенный С₁-С₆-алкилом, и к способу их получения, предусматривающему взаимодействие соединения формулы
(II) где Х - SO₂;
R² и R³ каждый независимо представляет фенил, замещенный С₁-С₆-алкилом;
R⁴ - галоген, OSO₂R³, где R³ имеет значения, определенные выше, или гидрокси с (С₁-С₆)-алкиламином или аммиаком.

В предпочтительном осуществлении настоящего изобретения, в приведенных выше формулах указанный С₁-С₆-алкиламин является метиламином, а R₂ - п-толилом.

Более предпочтительно R¹ представляет метил, а R² - п-толил. Соединения формулы I имеют оптические центры и могут существовать в двух стереоизометрических конфигурациях S, S-конфигурации и R,R-конфигурации. Настоящее изобретение охватывает оба стереоизомера соединений формулы I, а также их рацемическую смесь. В приведенных здесь формулах указывается конкретно конфигурация R или S, они обозначаются соответственно R и S.

Исходные соединения формулы II, представленной выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы
или его энантиомера или рацемата с соединением формулы
R³SO₂X¹, (IV) где R³ является фенилом, замещенным С₁-С₆-алкилом, а Х¹ является галогеном или OSO₂R³, где R³ определен выше.

Термин "алкил" в определениях групп R¹,R²,R³ или R⁴ означает насыщенный одновалентный прямой или разветвленный алифатический углеводородный радикал, такой как метил, этил, пропил, трет-бутил, гексил и т.п. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Способ получения соединения I из соединения II осуществляют, в основном, с избытком алкиламина, предпочтительно около трех молярных эквивалентов алкиламина. Реакцию проводят в герметично закрытом сосуде, что зависит от вида используемого алкиламина. Например, поскольку метиламин и этиламин при реакционных температурах являются газами, то реакцию необходимо проводить в герметично закрытом сосуде. В основном, реакцию осуществляют в спиртовом растворе или воде, предпочтительно в метаноле или воде. Температура реакции колеблется в пределах ≈ 50-130^оС и составляет около 90^оС.

Способ получения соединения II из соединения III обычно осуществляют в инертном растворителе. Соответствующими растворителями являются неполярные растворители, такие как толуол и бензол. Реакцию проводят в присутствии основания. Подходящими основаниями являются алифатические органические основания, такие как третичный С₁-С₆-алкиламин, например триэтиламин, или ароматические органические основания, такие как 2,6-лютидин, пиридин, С₁-С₆-алкилзамещенный пиридин или N,N-диметил-4-аминопиридин. Предпочтительно, реакцию проводят в пиридине, который выполняет функции основания и растворителя. Соединение IV присутствует, в основном, в избытке двух молярных эквивалентов, предпочтительно в количестве трех молярных эквивалентов. Реакционная температура колеблется в пределах приблизительно 0-50^оС, и составляет около 15^оС.

Ниже приводятся примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение.

П р и м е р 1. (1S,4S)-2-(4-толуолсульфонил)-5-метил-2,5-диазабицикло-[2.2.1.] гептан.

В сосуд Парра загружали 115 г (198,4 ммоль) (2S,4R)-1-(4-толуолсульфонил)-2-(п-толуолсульфонилоксиметил)-4- (4-толуолсульфонилокси)-пирролидина и 690 мл металола, а затем сосуд тарировали. Газ - метиламин - барботировали в раствор метанола, до тех пор, пока не растворится 62 г (2 моль) газа. Затем сосуд герметично закрывали и нагревали до 90^оС. После нагревания в течение 16 ч реакционную смесь охлаждали, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Оставшиеся твердые вещества распределяли между 500 мл метиленхлорида и 400 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Слои отделяли, а органический слой промывали 400 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и высушивали сульфатом натрия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получали 47,5 г целевого продукта (выход 90%; т.пл.87-88^оС).

П р и м е р 2. (1S,4S)-2-(4-толуолсульфонил)-5-метил-2,5-диазабицикло-[2.2.1.] гептан.

В сосуд Парра загружали 3,8 г (8,56 ммоль) (2S,4R)-1-(4-толуолсульфонил)-2-(хлорометил)-4-(4- толуолсульфонилокси)-пирролидина и 25 мл метанола, после чего сосуд тарировали. Затем через раствор метанола пропускали газ метиламин, до тех пор, пока не растворится 2,65 г (85,6 ммоль) газа. После этого сосуд герметизировали и нагревали до 90^оС. После нагревания в течение 16 ч реакционную смесь охлаждали, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем твердые остатки распределяли между 50 мл метиленхлорида и 40 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Слои отделяли, а органический слой промывали 30 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получали 1,73 г целевого продукта (выход 76%, т.пл. 87-88^оС).

П р и м е р 3. Из (2R,4S)-1-(4-толуолсульфонил)-2-хлорметил-4-(4-толуолсульфонил- окси)- пирролина по способу, описанному в предыдущих примерах, получали (1R, 4R)-2-(4-толуолсульфонил)-5-метил-2,5-диазабици- кло-[2.2.1.] гептан; т.пл.82-87^оС.

П р и м е р 4. (1R,4R)-2-(4-толуолсульфонил)-5-метил-2,5-диазабицикло-[2.2.1.]- гептан.

В сосуд Парра загружали 0,5 г (1,29 ммоль) (2R,4S)-2-хлорметил-4-хлор-1-(4-толуолсульфонил)-пирролидина и 6 мл метанола и сосуд тарировали. Затем через метанольный раствор барботировали метиламин до тех пор, пока 0,4 г (12,9 моль) газа не растворится. Затем сосуд герметизировали и нагревали до 110^оС. После нагревания в течение 16 ч реакционную смесь охлаждали, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Твердые остатки распределяли между 50 мл метиленхлорида и 40 мл 10%-ного водного раствора NaOH. Слои отделяли, и органический слой промывали дополнительными 40 мл 10% -ного водного раствора NaOH, а затем высушивали в присутствии Na₂SO₄. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получали 309 мг целевого продукта с выходом 90% и т.пл. 82-87^оС; [x]_D = -16,8^о. (с = =1,038, CH₃OH).

Использование: в качестве промежуточных продуктов при получении антибиотических хинолинов. Сущность изобретения: 2,5-дизабицикло [2,21] гептановые соединения общей ф-лы I, где X - SO₂; R¹-C₁-C₆ -алкил; R² - фенил, замещенный C₁-C₆ -алкил, или их энантиомеры, рацематы или их кислотно-аддитивные соли. Реагент 1: соедиение ф-лы II, где X и R² указано выше, R³ -фенил, замещенный C₁-C₆ -алкил, R⁴ - галоген, гидрокси или OSO₂R³ , где R³ указано выше. Реагент 2: C₁-C₆ -алкиламин, предпочтительно метилами или аммиак. Соединения 1,2 2 с.п. и 2 з.п. ф-лы.

1. 2,5-Диазабицикло [2.2.1] гептановые соединения общей формулы

где Х - SO₂;
R₂ - фенил, замещенный C₁-C₆-алкилом;
R₁ - C₁-C₆-алкил, или их энантиомеры, или рацематы, или кислотно-аддитивные соли. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R₂ представляет п-толил, а R₁ - метил. 3. Способ получения 2,5-диазабицикло [2.2.1] гептановых соединений общей формулы

где Х - SO₂;
R₂ - фенил, замещенный C₁-C₆-алкилом;
R₁ - C₁-C₆-алкил,
или их энантиомеров, или рацематов, или кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где Х и R₂ имеют указанные значения;
R₃ - фенил, замещенный C₁-C₆-алкилом;
R₄ - галоген, гидрокси или OSO₂ R₃, где R₃ имеет указанные значения,
или его энантиомер, или рацемат подвергают реакции с C₁-C₆=алкиламином или аммиаком. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что C₁-C₆-алкиламин является метиламином и R₂ - п-толилом.