Способ получения замещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с мостиковой связью или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D487/18 A61K31/4709 A61P31/04 

о

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ЗАМЕЩЕННЫХ ДИАЗАБИЦИКЛОАЛКИЛХИНОЛОН КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С МОСТИКОВОЙ СВЯЗЬЮ ФОРМУЛЫ A=CR-CF=CH-CH-CH₂-N(У)-C=C(CO₂H)-C(O), где у-C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-галоалкил, циклопропил, винил, п-фторфенил или N- метиламино

A=CH,CCL или CF A -углерод и взятый вместе с у, углЕРОдОМ и АзОТОМ, C КОТОРыМи A и У СВязАНы, ОбРАзуюТ шЕСТичлЕННОЕ КОльцО, СОдЕРжАщЕЕ КиСлОРОд, K КОТОРОМу МОжЕТ быТь пРиСОЕдиНЕН МЕТил

R - диазабициклоалкиловый заместитель с мостиковой связью @ где Q водород или C₁-C₃ - алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, обладающих антибактериальной активностью. Цель изобретения - разработка способа получения новых более активных соединений. Синтез ведут из соединения формулы A=HAL-CF=CH-CH-CH₂-N(У)-C=C(CO₂H-C(O), где А и У уКАзАНО ВышЕ, HAL - галоген и соединения формулы RH, гдЕ R - указано выше. Целевой продукт выделяют в свободном виде и в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты. 3 табл.

I

Изобретение относится к способу получения новых замещенных диазабицик- лоалкилхинолон карбоновых кислот с

мостиковой связью или их кислотных производных, обладающих антибактериальной активностью.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих более высокой биологической активностью по сравнению с известным соединением, обладаю щим тем же видом активности.

Пример 1. 1-Этил-6-фтор-1, 4- -дигидро-7-(8-метил-З,8-диазабицикло 3 . 2 . Г -окт-3-ил)-4-оксо-З-хинолин карбоновая кислота (Ґ-этил А-СН; R-a; Q-метил).

Перемешиваемую суспензию 1-этил- -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-З-хи- нолинкарбоновой кислоты (3,0 г, 11,9 ммоль) и 8-метил-З,8-диазаби- цикло 3.2.1 октандигидрохлорида (4,5 г, 22,7 ммоль) в 15 мл сухого пиридина в атмосфере азота обрабатывают 1,8-диазабицикло 5.4.0 ундек- 7-еном (7,0 г, 4,6 ммоль). Смесь на гревают до 80°С 3 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и сливают в 50 мл воды. Водный раствор промывают пять раз 100 мл хлороформа. Объединенный органически слой сушат над NatS04. Фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество промывают ди- этиловым эфиром, растворяют в воде при рН 1 1N соляной кислотой и промывают хлороформом. Водный слой нейтрализуют насыщенным водным бикарбонатом натрия и продукт экстрагируют хлороформом (5 х 100 мл). Хлороформный слой сушат над , фильтруют и концентрируют примерно до 25 мл хлороформа. Чистый продукт осаждают в виде белого твердого вещества 75 мл диэтилового эфира. Твердое вещество собирают фильтрацией под ваку умом и промывают диэтиловым эфиром с получением 2,77 г (выход 65%) соединения, указанного в названии, т.пл. 244-245°С.

Пример2. 1-Этил-6,8-дифтор- -1,4-дигидро-7(8-метил-З,8-диазабицикло 3.2. f окт-3-ил)-4-оксо-З-хи- нолинкарбоновая кислота (Y-этил; A-CF; Й-а{ Q-метил).

Указанное в названии соединение получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1 этил-6,7,8- -трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- -3-карбоновой кислоты с 8-метил-З,8- диазабицикло 3.2,1J октан дигидрохло- ридом, т.пл. 215-219°С.

Пример 3. 1-Фторэтил-б,8-ди- фтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-З,8-диазабицикло {3.2.13 окт-3-ил)-4-оксо

0

5

0

0 5 о

g

5

0

5

-3-хинолинкарбоновая кислота (Y-фтор- этил, A-CF; R-aJ 0-СН5).

Соединение, указанное в названии Получают в соответствии с примером 1. путем взаимодействия 1-фтор-этил- -6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидро- хинолин-3-карбоновой кислоты с тил-3,8-диазабицикло 3.2.Qоктан ди- гидрохлоридом, т.пл. 216-219еС.

П р и м е р 4. 1-Метил-б-фтор- -1,4-дигидро-7-(8-метил-З,8-диазабицикло з.2.1 окт-3-ил)-4-оксо-3-хино- линкарбоновая кислота (У-СН.,А-СН R-a; Q-CH3).

Соединение, указанное в названии (выход 6Я%) получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1-метил-6,7 дифтор-4-оксо-1,4-дигид- рохинолик-3-карбоновой кислоты с 8-метил-З,8-диазабициклоЈз.2,1Jоктан дигидрохлоридом, т.пл. 251 С,

П р и м е р 5. 1-8инил-6-фтор-1,4- -дигидро-7-(8-метид-З,8-диазабицикло 3 . 2 . 1 окт-3-ил)-4-оксо-З-хинолин- карбоновая кислота (У-винил; A-CHJ R-a; Q-метил).

Указанное в названии соединение (276 мл, выход 66%) получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1-винил-6,7-дифтор-4-оксо- -1,4 дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (296 мг, 1,18 ммоль) с 8-метил-З ,8-диазабицикло 32.1J октан дигидрохлоридом (471 мг, 2,36 ммоль), т.пл. 225-232°С при разложении.

П ф и м е р 6. 1-п-Фторфенил-6- -фтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-З,8- -диазабицикло 3.2. fj окт-3-ил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновая кислота (Y- п-фторфеннл, А-СН; R-a Q-CHj).

Перемешиваемую суспензию 1-п-фтор- фенил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро- -3-хинолинкарбоновой кислоты (319 мг, 1,0 ммоль) и 8-метил-З,8-диазабицикло 3.2.1 }октан дигидрохлорида (400 мг, 2,02 ммоль) в 8 мл сухого пиридина в атмосфере азота обрабатывают 1,8-диазабицикло 5.4.OJундек- -7-еном (60Q мг, 4,00 ммоль;. Смесь нагревают до 80 С,3 ч, охлаждают до комнатной температуры и сливают в 25 мл воды. Водный слой экстрагируют пять раз 75 мл хлороформа. хлороформа сушат над , фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество промывают несколько раз диэтиловым эфиром IN HC1 до тех пор, пока рН будет равно 1. Воднафильтруют и сушат воздухом. При перекристаллизации из ацетонитрила получают 150 мг (выход 35%) белое твердое вещество, т.пл. 319-320°С (с разложением) .

| Пример. 1-Этил-6-фтор-1,4- -дигидро-7-(1,4-диазабицикло Јз. 2.2 514825316

нерастворимую гидрохлоридную соль Нол) с получением 13,59 г соединения,

указанного в названии, в виде белых кристаллов, т.пл. 210-211°С, выход с 7,8%.

Кроме того, 42,9 г побочного продукта, определенного как 2-(3,4-де- гидропиперидин-1-ил)ацетамид выделяют в виде белых пластин, т.пл.121нон-4-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая ю 122°С, выход 24,7%, кислота (Y-этил; А-СН; R.-б).В. 1,4-Диазабицикло 3.2.2 нонан.

Перемешиваемую суспензию 1-этил- Алюмогидрид лития (2,0 г, -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хи- 51,4 ммоль) суспендируют в 250 мл нолинкарбоновой кислоты (76 мг, сухого тетрагидроЛурана и 3-оксо- 0,302 ммоль) и 1,4-диазабицикло 3.2.2}-15 -1,4-диазабицикло 3.2.23нонан (3,6 г, нонана (95 мг, 0,754 ммоль) в 3 мл 25,7 ммоль) осторожно добавляют в ви- сухого пиридина в атмосфере азота на- де твердого вещества по одной пор- гревают до 90 С 18 ч. Смесь охлаждают циИ при комнатной температуре. Полу- до комнатной температуры и разбав- ченную смесь затем нагревают в мяг- ляют 50 мл воды. Водный раствор 20 ких условиях с обратным холодильни- экстрагируют два раза 50 мл хлоро ор- ком в течение 20 ч. Реакции охлаждама. Объединенные органические слои затем промывают водой, сушат над , фильтруют и концентрируют в вакууме. Твердое вещество растирают в порошок несколько раз диэтиловым эфиром и фильтруют с получением (27 мг, выход 25%) бледн о-желтого твердого вещества, т.пл. 223-225 С.

ют до комнатной температуры и быстро охлаждают путем медленного добавления 2,5 мл воды. Соли фильтруют и промывают несколько раз диэтиловым эфиром в количестве 1,0 л. Эти промывные воды и всплывающий слой соединяют,- сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 2,09 г

П р и м е р 8. 1-Этил-6,8-ди6тор- 30 (64,5%) указанного в названии сое- -1,4-дигидро-7-(1,4-диаэабицикло- динения в виде бледно-желтого масла. Јз.2.2 нон-4-ил)-4-оксо-3-хинолинкар- ЯМР (°С, 63 MHZ, CDC13, 59,11; боковая кислота (Y-этил; A-CF; R-б; 47,97, 46,67; 43,67; 29,43. Q-H).С. 6,7,8-Трифтор-1-этил-1,4-диА. З-Оксо-1,4-диазабицикло 3.2.2J- 35 гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновую кис- нонан. лоту (271 мг, 1,0 ммоль) растворяют

Гидрохлорид хиноклидона (200 г, в 5 мл сухого пиридина и нагревают 1,24 моль) растворяют в концентриро- до 90СС. 1,4-Диазабицикло 3.2.2 нонан (3,15 мг). Смесь нагревают при 40 90 С в течение 2,5 ч. Затем раствор охлаждают до 10 С с получением осаД- ка, который фильтруют и промывают несколько раз этилацетатом и сушат над вакуумом с получением 103 мг (27%) 45 указанного в названии соединения в виде кремового твердого вещества, т.пл. 261-263°С.

П р и м е р 9. 1-(2-Фторэтил)-6- -фтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диазабицик- 50 .2.2 нон-4-ил-)4-оксо-З-хинолин- карбоновая кислота (Y-2-фторэтил; А-СН; R-б; Q-H).

Указанное в названии соединение по- лучают с выходом 50,1% в соответствии хлороформа. Объединенные экстракты 55 с примером 3 путем взаимодействия: сушат сульфатом магния и концентри- 6,7-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигид- руют с получением 94,9 г твердого ро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, остатка. Этот остаток хроматографиру- с 1,4-диазабицикло 3.2.2 |нонаном, ют (2,0 кг 9:1 хлороформ:мета- т.пл. 256-253°С.

ванной серной кислоте (500 мл) и охлаждают до 0-5° С в очень большой водно-ледяной бане. NaN,(200 г, 3,07 моль) добавляют небольшими порциями в течение 2 ч. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем медленно и осторожно разбавляют 1 л воды и подвергают быстрому охлаждению раствором гидроокиси натрия (900 г, 22,5 моль) в 1,5 л воды. После быстрого охлаждения рН реакционной смеси равна примерно 13,5. Полученный сульфат натрия фильтруют и затем промывают 2 л хлороформа. Водный восплы- вающий слой экстрагируют три раза 2 л

ют до комнатной температуры и быстро охлаждают путем медленного добавления 2,5 мл воды. Соли фильтруют и промывают несколько раз диэтиловым эфиром в количестве 1,0 л. Эти промывные воды и всплывающий слой соединяют,- сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 2,09 г

25

Пример 10. 1-Винил-6-фтор- -1,4-дигидро-7-(1,4-диаэабицикпо- ГЗ.2.2J| нон-4-ил)-4-оксо-3-хинолинкар- ооновая кислота (У-винил} A-CH ,R-6; 0-Ю.5

Указанное в названии соединение получают с выходом 49,6% в соответствии с примером 8 путем взаимодействия 6,7-дифтор-1-винил-1,4-дигидро-4- ю -оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 1,4-диазабицикло 3.2.2 нонаном, т.пл. 255-257°С.

Пример 11. 1-(4-Фторфенил)-6- -фтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диазабицик- 15 .2.2J нон-4-ил)-4-оксо-3-хинолин- карбоновая кислота (Y-4-фторфенилJ А-СН-, R-б Q-H).

Указанное в названии Соединение получают с выходом 68% в соответствии 20 с примером 8 путем взаимодействия 6,7-дифтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигид- рог4-оксо 3 хинолинкарбоновой кислоты с 1, 4-диазабициклоЈ3.2.2 нонаном, т.пл. 320°С. ЯМР (CDC1, и DMSO d6 , 250 MHZ):8,69 (1H, S)j 7,98 (Ш, d, J-13HZ); 7,54 (2Н, мультиплет); 7,41 (2Н, мультиплет) 6,28 (1Н, d,)i 3,89 (1Н, мультиплет), 3,26 (2H,t),

Пример 12. 1-Метиламино-6- фтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диазабицик- ло 3.2.2 -нон-4-ил)-4-оксо-З-хинолин- карбоновая кислота (7-метиламине , А-СН} R-б, 0-Н).

Указанное в названии соединение получают с выходом 73% в соответствии с примером 8 путем взаимодействия 6,7-дифтор-1-метиламино-1,4-дигидро- -4 оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 1,4-диазабидикло 3.2.2 нонаном, т.пл.- 245-247°С,

П р и м е р 13. 10-(1,4-Диазаби- цикло 3.2.2 нон-4-ил)-9-фтор-З-метил- -7-ОКСО-2,3-дигидро-(7Н)-пиридо- (1,2,3-de)-1,4-бензоксазин-6-карбоно- вая кислота (А-У«СН-0-СНгС(СН,)Н , R-6J 0-Н).

),.} 0-Дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- -дигидро-(7Н)-пиридо-(1,2,3-de)-1,4- -бензоксазин-6-карбоновую кислоту (281 мг, 1,0 ммоль) растворяют в 5 мл DMCO и нагревают до 120°С. Добавляют 134-диазабициклоЈ3.2.2 нонан (315 мг, 2,5 ммоль) в 1 мл сухого пиридина и полученную смесь нагревают при 1206С 4,5 ч. Раствор охлаждают

30

35

40

45

50

5

5

0

0

5

0

5

0

до, комнатной температуры и сливают в 250 мл воды. Водную смесь экстрагируют три раза 250 мл хлороформа.

Объединенные хлороформные экстракты затем еще три раза экстрагируют 1,ON HC1 (250 мл). Водные кислотные экстракты объединяют и нейтрализуют до рН 7,0 6N NaOH и затем экстрагируют три раза 250 мл хлороформа.

Объединенные хлороформные экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют с получением твердого остатка, который суспендируют в этилацетате, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат с получением указанного в названии соединения (55 мг4 выход 14%)в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 230-232 С.

Пример 14. 1-(2-Фторэтил)-6,8- -дифтор-1,4-дигидро-7-(1,4-диаэаби- Цикло Ј3.2.2 нон-4-ил) -4-оксо-З-хяно- линкарбоновая кислота (Y-2-фторэтил} A-CF} R-6).

Соединение, указанное в названии, получают с выходом 13,3% в соответствии с примером 8 путем взаимодействия 6,7,8-трифтор-1-(2-фторэтил)-1,4- -дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты с 1,4-диазабицикло 3.2.2JHO наном, т.пл. 238-239°С.

Пример 15. 1-Циклопропил-6- -фтор 7-(1,4-диазабицикло 3.2. -4-ил)-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИН- карбоновая кислота (У-циклопропил1 А-СН R-6).

Соединение, указанное в названии, получают с выходом 68,4% в соответствии с примером 8 путем взаимодействия 6,7-дифтор-1-циклопропил-1,4- -дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой к ислоты с 1,4-диаз абицикло Ј3.2.2J нонаном, т.пл, 296-297°С.

П р и м е р 16. 1-Этил-5-фтор- -1,4-дигидро- -(9-метил-3,9-диаз абицикло 3.2.{ нон-3-ил)-4-оксо-З-х - нолинкарбоновая кислота (Y-этил1,

А-СН; R-B; о-сн$).

Соединение, указанное в названии (172 мг, выход 47%), получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1-этил-6,7-дифтор 4 оксо- -1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кис-4 лоты (250 мг, 0,99 ммоль) с 9-метил- -3,9-диаз абицикло з.3. Г нонан %игид- рохлоридом (526 мг, 2,47 ммоль), т.пл. 130-182 С.

Пример 17. 10-(8-Метил-3,8- -диаз абицикло 3.2. Г окт-3-ил)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-(7Н)-пи- ридо-( 1,2,3-de)-1 ,4-бензоксазин-6- -карбоновая кислота (A-Y C-0-CH (СН )Н , R-a; О-метил).. (

9,10-Дифтор-3-метил-7-оксо-2,3- -дигидро-(7Н)-пиридо (1.2.3-de)-1,4- -бензоксазин-6-карбоновую кислоту (425 мг, 1,51 ммоль), 8-метил-З,8при.80°С в течение 2 ч, т.пл.2082П9°С.

В. 1 -Зтил-6-фтор-.1,4-дигидро-7 - (1S, 4S)-2,5-диазабицикло 2. 2. fj гепт-2-ил -4-оксо-3-хинолинкарбон кислота (v-этил; A-CHJ

V

Q-Ю

Перемешиваемую суспензию 1-эти -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-Зг f г-1 - - -у г т 1 1 - -

-диазабицикло 3.2.1Jоктан дигидрохло- JQ нолинкарбоновой кислоты (506 мг,

РИД

г.м (425 мг, 2,14 ммоль) и 1,3-диаза- бицикло 5.4.0 ундек-7-ен (672 мг, 4,41 ммоль) растворяют в 8,0 мл сухого ШСО.

Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 29 ч, охлаждают до комнатной температуры и сливают в 100 мл воды. Продукт затем экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, до небольшого объема.

Добавляют эфир для осаждения бежевых кристаллов, которые очищают кислотно-основной обработкой с получением 125 мг (выход 21%) твердого веще- 25 ства кремового цвета, т.пл.2Д8-252 С.

Пример 18. 1-(2-Фторэтил)- -6-фтор-1,4-дигипро-7-(8-метил-З,8-ди- азабицикло 3.2.1 окт-3-ил)-4-оксо-З2,0 ммоль) и (1S, 4S)-2,5-диазаби цикло 2.2.Лгептан дигидрохлорида (680 мг, А, О ммоль) в 20 мл сухог пиридина обрабатывают 1,8-диазаби 15 ло 5.4.0Jундек-7-еном (1,2, 8,0 м Смесь нагревают до 80 С в течение Зч, охлаждают до комнатной темпе туры, сливают в воду. Водную фазу экстрагируют хлороформом (3 х 50 Продукт выпадает в осадок из водн слоя при отстаивании и его собира при помощи вакуумной Лильтрации, шат воздухом и перекристаллизовыв из горячего ацетонитрила с получе ем (90 мг, выход 14%) беловатого твердого вещества, т.пл. 283-285

Пример20. 1-Циклопропил- -б-фтор-1,4-дигидро-7- (1S,4S)-2, -диазабицикло 2.2. 1J гепт-2-ил)j-4

20

-хинолинкарбоновяя кислота (Y-2-фтор- Q со-3-хинолин-карбоновая кислота

35

40

этил;1 А-СН; R-a; о-метил).

Соединение, указанное в названии (288 мг, выход 52%), получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1-этил-6,7-диЛтор-4-оксо- -1,4-дигидро-хинолин-З-карбоновой кислоты (363 мг, 1,34 ммоль) с 8-метил-З ,8-диазабицикло 3.2. Г октан ди- гидрохлоридом (400 мг, 2,0 ммоль) в 1,8-диазабицикло 5.4.0 ундек-7-ене (610 мг, 4,-01 ммоль) и пиридине (4,0 мл) при 80°С в течение 3 ч, т.пл. 270-273°С (НС1 соль).

Пример 19. 1-Этил-6-фтор-1,4- -дигидро-7- (1S,4 S)-5-бензил-2,5-диазабицикло 2.2.1 гепт-2-ил -4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота (Ґ-этил} А-СН R-r1, Q-бензил).

45

(У-циклопропил; Л-СН R-rJ Q-H).

Указанное в названии соединени (167 мг, выход 63%) получают путе взаимодействия 6,7-дифтор-1-цикло пил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк боновой кислоты (207 мг, 0,78 ммо с (1S, 4S)-2,5-диазабицикло 2.2.f гептан дигидрохлоридом (249 мг, 1,46 ммоль) в 1,8-диаэабицикло 5. ундек-7-ене (450 мг, 2,96 ммоль) и пиридине (3 мл) при 80 ° С в тече 2 ч, т.пл. 301-302°С без разложе перекристаллизовано из смеси хлор форм:метанол 1:1 (об/об).

П р и м е р 21. 1-Циклопропил-фтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-З,8забицикло 3.2.1 окт-3-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота (Y-ц лопропил,4 А-СН; R-a ; П-метил).

А. Указанное в названии соединение, (70 мг, выход 33%) получают в соответствии с примером 1 путем взаимодействия 1-этил-6,7-дифтор-4-оксо- -1,4-дигидро-З-хинолинкарбоновой кис- лоты (126 мг, 0,5 ммоль) с (1S, 4S)- -5-бензил-2,5-диазабицикло 2.2.1J геп- тан дигидрохлоридом (444 мг, 1,0 ммоль) в. 1,8-диазабицикло 4.5.0 ундек-7-ене (305.мг, 2,0 ммоль) и пиридине (5мл)

при.80°С в течение 2 ч, т.пл.208 2П9°С.

В. 1 -Зтил-6-фтор-.1,4-дигидро-7- - (1S, 4S)-2,5-диазабицикло 2. 2. fj - гепт-2-ил -4-оксо-3-хинолинкарбонова кислота (v-этил; A-CHJ

V

Q-Ю .

Перемешиваемую суспензию 1-этил- -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-Зхи7 г-1 - - -у г т 1 1 - -

нолинкарбоновой кислоты (506 мг,

нолинкарбоновой кислоты (506 мг,

2,0 ммоль) и (1S, 4S)-2,5-диазабицикло 2.2.Лгептан дигидрохлорида (680 мг, А, О ммоль) в 20 мл сухого пиридина обрабатывают 1,8-диазабицик- ло 5.4.0Jундек-7-еном (1,2, 8,0 ммоль) Смесь нагревают до 80 С в течение Зч, охлаждают до комнатной температуры, сливают в воду. Водную фазу экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Продукт выпадает в осадок из водного слоя при отстаивании и его собирают при помощи вакуумной Лильтрации, сушат воздухом и перекристаллизовывают из горячего ацетонитрила с получением (90 мг, выход 14%) беловатого твердого вещества, т.пл. 283-285 С.

Пример20. 1-Циклопропил- -б-фтор-1,4-дигидро-7- (1S,4S)-2,5- -диазабицикло 2.2. 1J гепт-2-ил)j-4-ок

со-3-хинолин-карбоновая кислота

Q со-3-хинолин-карбоновая кислота

5

0

- .

5

(У-циклопропил; Л-СН R-rJ Q-H).

Указанное в названии соединение (167 мг, выход 63%) получают путем взаимодействия 6,7-дифтор-1-циклопро- пил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты (207 мг, 0,78 ммоль) с (1S, 4S)-2,5-диазабицикло 2.2. гептан дигидрохлоридом (249 мг, 1,46 ммоль) в 1,8-диаэабицикло 5.4. ундек-7-ене (450 мг, 2,96 ммоль) и пиридине (3 мл) при 80 ° С в течение 2 ч, т.пл. 301-302°С без разложения, перекристаллизовано из смеси хлоро- форм:метанол 1:1 (об/об).

П р и м е р 21. 1-Циклопропил6- -фтор-1,4-дигидро-7-(8-метил-З,8диазабицикло 3.2.1 окт-3-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота (Y-цик- лопропил,4 А-СН; R-a ; П-метил).

Перемешиваемую суспензию 6,7-дифтор- 1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигид- ро-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,5 г, 5,66 ммоль) и 8-метил-«3,8-диазабицикло 3.2.1 октан дигидрохлорида (1,45 г, 7,32 ммоль) в 10,0 мл пиридина обрабатывают 1,8-диазабицикло- 5.4.0 улдек-7-еном (2,26 г, 14,9ммоль) Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 4 ч, охлаждают до комнат111432531

ной температуры и сливают в 250 мл хлороформа.

Слой хлороформа промывают водой (2x200 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое беловатое твердое вещество растворяют в 1N гидрохлориде при нагрев 1 и этот раствор промывают смесью хлороформ:метанол (9:1 об/об). Водный раствор затем подщелачивают насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом (3x200 мл). Слой хлороформа сушат сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и промывают диэтилбвым эфиром с получением 1,80 г (выход 86%) беловатого твердого вещества, т.пл, 278-279 С с,разложением. П р и м е р 22. 1-Циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7 (1Я,48)-5-метил- -2,5-диазабицикло 2.2. Г гепт-2-шгт - -4-оксо-З-хинолин-карбоновая кислота.

Перемешиваемую суспензию 6,7-ди- фтор-1 -циклопропил-4-оксо-1,4-дигид- ро-3-хинолин карбоновой кислоты (2,2 г, 8,30 ммоль) и (1S, 45)-5-ме- тил-2,5-диазабицикло 2.2 . { гептан дигидрохлорида (1,83 г, 9,% ммоль, 1,2 экв) в пиридине (25 мл) подвергают обработке 1,3-диазабицикло- 5.4.0 ундец-7-еном (3,02 г, 19,92 ммоль, 2,4 экв).

Реакционную смесь нагревают до

10

15 5

20 р

25 р

30 з

(30 С в течение 2 ч. Полученный осадок -5 мный слой сушат над безводным сульфа- и смесь охлаждают до комнатной тем- том натрия, фильтруют .и концентрируют пературы.Твердый продукт отделяют фильтрацией на отсасывающей воронке,

под вакуумом до желтого масла. Масло собирают 2 мл хлороформа и добавляют 25 мл диэтилового эфира, чтобы на воздухе, получая белое твердое ве- до выделить продукт в виде желтого тверщество (2,39 г, выход 81%). Т.пл.275- ДОго вещества (645 мг, выход 48%).

о промывают абсолютным этанолом, сушат

276 С (с разл.). Метансульфонатную соль получают суспендированием названного соединения (2,39 г,6,69 ммоль) в дистиллированной воде (20 мл) и до- 45 бавлением метансульфоновой кислоты (642 г, 6,69 ммоль, 1 экв). Полученный раствор выливают в абсолютный этанол (300 мл) и охлаждают до 0°С

Т.пл. 175-177°С.

Найдено, %: С 57,71 Н 4,95J N 10,20j

С,, ТЦ, C1FN,0,- 1/4Н70

Вычислено, %: С 57,65; Н 4,93-, N 10,62.

П р и м е р 24. 1-Циклопропил-6- -фтор-8 хлор-1,4-дигидро -7-(8-метил- 50 3,8-диазабицикло 3.2. 1J окт-3-ил -4- -оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (Y-циклопропил; А-ССГ, R-a; П-метил),

в течение 3 ч.

Кристаллы отделяют фильтрацией на отсасывающей воронке, сушат на воздухе, получая белое твердое вещество (2,79 г, выход 92%). Т.пл. 337-339°С (с разл.).

Найдено, %: С 50,07; Н 5,41, N 8,75;

С„Н40ГНэО, СН,80,Н-1,5 HtO

Вычислено, %: С 50,OOJ H 5,21, N 8,75.

Пример23. 1-Циклопропил-6- -фтор-8-хлор-1,4-дигидро-7-{(1S.4S)- -5-метил-2,5-диазабицикло L2.2. fj гепт- -2-ил -4-оксо 3-хинолинкарбоковая кислота (у-циклопропил| А-СС11, R-г, Q-CH,).

Смесь 8-хлор-1-циклопропил-6,7- -дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин- карбоновой кислоты (1,0 г, 3,34 ммоль (1S, 4S)-5-метил-2,5-диаэабицикло- 2 . 2.fj гептандигидрохлорида (1,08 г,

5 5,87 ммоль, 1,75 экв) и 1,8-диазаби- цикло 5.4.0 ундец-7-ена (1,78 г, 11,7 ммоль, 5 экв) в сухом DMCO (15 мл) нагревают до 100 С в течение 24 ч, охлаждают до комнатной темпе0 ратуры и распределяют между хлороформом и водой (100 мл, 1:1 об/об). Водный слой доводят до рН 7 добавлением 1N НС1 и затем до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната, нат5 рия. Водный слой затем экстрагируют хлороформом (2x100 мл) и органические слои соединяют, затем экстрагируют IN HC1, доводя кислотность до рН 1. Полученную кислотную водную фа

0 зу вновь экстрагируют хлороформом

(2x100 мл) и доводят до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Требуемый продукт экстрагируют хлороформом (2x100 мл), ХлорофорДОго вещества (645 мг, выход 48%).

5

Т.пл. 175-177°С.

Найдено, %: С 57,71 Н 4,95J N 10,20j

С,, ТЦ, C1FN,0,- 1/4Н70

Вычислено, %: С 57,65; Н 4,93-, N 10,62.

П р и м е р 24. 1-Циклопропил-6- -фтор-8 хлор-1,4-дигидро -7-(8-метил- 3,8-диазабицикло 3.2. 1J окт-3-ил -4- -оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (Y-циклопропил; А-ССГ, R-a; П-метил),

Смесь 8-хлор-1-циклопропил-6,7- -дифтор-1,4-дигидро-4-оксо З-хинолин- 5 карбоновой кислоты (300 мг

1,00 ммоль), З-метил-3-,8-диазабицикло 3.2.1 октан дигидрохлорида (342 мг, 1,7 ммоль, 1,7 экв) и 1,8-диазаби- иикло 5.4.о ундец-7-ена (582 мг,

3,83 ммоль) в безводном диметилформ- амиде (5 мл) нагревают до 85 С в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и удаляют растворитель под глубоким вакуумом.Остаток отбирают смесью хлороформ:вода (20 мл, 1:1 об/об) и доводят рН до 8 1N NaOH. Продукт экстрагируют хлороформом (3x25 мл). Хлороформный слой затем экстрагируют 1N НС1 (3x25 мл) и полученный водный слой вновь промывают хлороформом (2x25 мл). Водный кислотный слой подщелачивают до рН 8,1 NaOH и экстрагируют хлороформом (3x25 млЖ Хлороформный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до желтого масла. Полученный твердый осадок обрабатывают диэтиловым эфиром (51 мг, выход 12,5%). Т.пл.225- 227вС (с разл.). МС: вычислено для СгоН1(Стцоэ : 405, 12561, найдено: 405, 1291.

Пример 31, 1-Циклопропил-6- -6тор-8-хлор-1,4-дигидро-7- (1S, 4S) -2,5-диазабициклоГ.. 2. Л гепт-2-илт- -4-оксо-З-хинолин-карбоновая кислота (Y-циклопропил, A-CC1J R-r; 0-Н).

Перемешиваемую суспензию 8-хлор- -1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидр -4-оксо-З-хинолин карбоновой кислоты (300 мг, 1,0 ммоль) и (1S, 4S)-2,5- -диазабицикло 2.2.1j гептан дигидрохл рида (291 мг, 1,7 ммоль) в сухом DMCO (10 мл) обрабатывают 1,8-диаза- бицикло| 5,4.о ундец-7-еном (516 мг, 3,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100 С в течение 4 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между водо и хлороформом. Водный слой подкисляю до рН 7,5 Ш НС1 и получают осадок требуемого продукта в виде белого твердого вещества, который собирают фильтрацией на отсасывающей воронке, сушат на воздухе. Получают 169 мг (выход 45%). Т.пл. 239-239,5°С (с разл.).

МС: вычислено для С,8Н15С1ГК3Оз: : 377,0942, найдено: 377,0951.

Антибактериальная активность предлагаемых соединений показана при испытании, проводимом по методике репликатора Стира, которая является стандартным методом бактериального испытания, и представлена в табл.1. В табл.2 для сравнения приведены ре

зультаты биологических испытаний нор- флоксацина.

Сведения по токсичности (14-дневная острая токсичность на мышах и крысах) приведены в табл.3.

Формула изобретения

Способ получения замещенных диа- забициклоалкилхинолон карбоновых кислот с мостиковой связью общей формулы

15

С02Н

где Y - С -С -алкил, С -С -галоалкил,

циклопропил, винил-, п - фторфенил или Н-метилашшо А - СН, СС1 или CF, или А - углерод и взятый вместе с Y, углеродом и , с которыми А и Y связаны, образуют шестичленное кольцо, Содержащее кислород, к которому может быть присоединен метилу

R - диазабициклоалкиловый заместитель с мостиковой связью выбранный из группы формул

I A

где Q - водород или С -С -алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей, отличающнй- с я тем, что соединение формулы О

соан

где А и Y имеют указанные значения,

Hal - галоген,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

RH,

где R - имеет указанное значение с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Таблица 1

Штамм и 1ШК, мг/ун. в день, по примеру и формуле

Продолжение табл. 1

Продолжение табл.1

21

1А82531

22

Продолжение табл.1

Продолжение табл. Г

С02Н

Таблица 3