СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕЙКОЗОВ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/165 A61K31/14 

Изобретение относится к медицине, в частности для лечения лейкозов.

В настоящее время существует много методов лечения лейкозов, как хирургические (пересадка костного мозга), медикаментозные и др.

Точкой приложения цитостатического действия химиопрепаратов является внутриклеточный обмен лейкозной клетки, нарушение или прекращение синтеза жизненно важных субстанций, ведущее к ее гибели. Лечение, не связанное с причиной этиопатогенеза развившегося заболевания.

Лечение БАВ N¹-метил-6-пиридон-3-карбоксамодом устраняет первопричину этиопатогенеза возникшего заболевания, восстанавливая обмен триптофана по кинурениновому типу.

Все существующие способы лечения не устраняют причины возникновения заболевания, хирургические способы лечения наносят больным дополнительный стресс. Применяемые химиосредства при длительном применении вызывают нежелательные побочные эффекты.

Наиболее близкими к заявляемому способу лечения являются методы лечения лейкозов внутрисистемными медиаторами, такими как интерлейкины, функция которых зависит также от состояния гомеостаза.

Указанные медиаторы не приводят к восстановлению нарушенных обменов и не устраняют иммунодефицит.

Сущность заявляемого способа лечения заключается в том, что больным назначают N¹-метил-6-пиридон-3-карбоксамид (6-пиридон), условное название (АГ-2), в дозе от 0,35- до 0,50 мг/кг веса 3 раза в день в течение 1,5-2,5 мес. в зависимости от возраста.

Применение названного препарата основано на его способности восстанавливать обмен триптофана по кинурениновому типу.

Нарушение обмена триптофана по кинурениновому типу на уровне 3- оксикинуренина приводит к накоплению недоокисленных продуктов метоболизма, развитию интоксикации и к возникновению иммунодефицита, в данном случае к развитию гемоцитобластозов (лейкозов).

При нарушении обмена триптофана по кинурениновому пути деградация нарушается на уровне 3-оксикинуренина кислоты, конечные продукты не синтезируются или в крайне малом количестве, не обеспечивая саморегуляцию по типу обратной связи.

N¹-метил-6-пиридон-3-карбоксамид, являясь конечным продуктом указанного пути обмена триптофана, обеспечивает саморегуляцию указанной системы через ингибирование активного центра кинурениназы и обмен восстанавливается, паталогические продукты метаболизма выводятся, устраняется иммунодефицит, наступает клиническое выздоровлевание.

Таким образом 6-пиридон (АГ 2) устраняет причину иммунодефицита, нормальзуя деградацию обмена триптофана кинурениновому пути. В настоящее время применение 6-пиридона как противолейкозного средства неизвестно.

N¹-метил-6-пиридон-3-карбоксамид (АГ-2), являясь конечным продуктом деградации триптофана по кинурениновому пути, способен вступать в реакцию с ферментом кинуренинозой, расщепляющей 2-оксикинуренин, в результате синтезируется 3-оксиантраниловая кислота, дальше синтез нарушается, накапливаются недоокисленные продукты обмена. Вступая во взаимодействие в ферментом 6-пиридон осуществляет метилирование аллостерического фермента кинурениназы, в результате чего происходит конформация молекул активного центра фермента. Этот процесс приводит к торможению, в данном случае, фермента кинурениназы, восстанавливается обмен триптофана по кинурениновому межуточному обмену, синтезируются конечные продукты обмена, восстанавливается саморегуляция системы. Накопленные продукты обмена выводятся, прекращается интоксикация после выведения организмом накопленных продуктов паталогического обмена, устраняется иммунодефицит, восстанавливается функция иммунной системы и наступает клиническое выздоровление. У больных с лейкозами для коррекции обмена триптофана по канурениновому пути необходим синтетический N¹-метил-6-пиридон-3-карбоксамид (АГ-2).

Синтез биологически активного вещества 6-пиридона известен. Вещество N¹-метил-6-пиридон-3-карбоксамид (АГ-2) представляет собой конечный продукт обмена триптофана по кинурениновому межуточному пути. 6-Пиридон открыт в 1943 году.

N¹-метил-6-пиридон-3-карбоксамид C₇H₈H₂O₂ (мол. м. 152,15), белого цвета кристаллы, хорошо растворимы в воде, горьковаты на вкус, получаются синтетическим путем.

Метод получения.

В колбу берут взвесь 9,6 г (0,05 моль) эфира ционидометилового кислоты N¹-метил-2-пиридон-5-карбоксамида в 35 мл 26%-ного водного аммиачного раствора ( d2020

0905; 0,5 NH₃), нагревают несколько минут в горячей воде до полного растворения эфира цианида (около 4 мин). Во время нагревания содержимое колбы перемешивают вручную, вынимая колбу из воды каждые несколько секунд с целью предотвращения улетучивания аммиака. По получении очищенного раствора колбу закрывают пробкой и оставляют на 10 мин при комнатной температуре. В это время начинается кристаллизация продукта. Затем колбу охлаждают 20 мин на соленом льду при -5^oС. Часто перемешивают вручную для ускорения кристаллизации. После фильтрации 6,56г (80%) амида температура плавления 208-209^oС. 0чистый амид N¹-метил-2-пиридон-5-карбоксамид получен путем кристаллизации сырого продукта в абсолютном эталоне или метаноле (обесцвечивание активированным углем). Бесцветные кристаллы температуры плавления 208,5-209,5^oС. Пробы на анализ кристаллизовались вновь из абсолютного эталона.

Препарат АГ-2 не токсичен, см. акт предварительного испытания.

Пример 1. Белова В.М. 1968 год рождения.

Клинический диагноз: острый лейкоз III стадия (рецидив заболевания). Лечение проводилось препаратами полихимио-терапии в больнице Боткина. Ремиссия отмечалась в течение 7 месяцев. На начало лечения N¹-метил-6-пиридон-3-карбосамидом отмечалась анемия, тромбоцитопения, лейкопения. 6-Пиридон больная принимала в течении 2-х месяцев из расчета 0,35 мг/кг веса 3 раза в день. По окончании лечения гемограмма полностью нормализовалась, общая слабость, недомогание, боли в костях прекратились. Клинически здорова.

Пример 2. Огудин В.А. 1942 год рождения.

Клинический диагноз: острый миэлолейкоз III стадия (рецидив заболевания) геморрагическая форма. Ранее проводилась полихимиотерапия в больнице Боткина. Ремиссия отмечалась 9 месяцев. На начало лечения 6-пиридоном имела место тромбоцитопения, лейкопения, анемия. 6-Пиридон больной принимал в дозе 0,50 мг/кг веса 3 раза в день за 1 ч до еды на протяжении 2,5 месяцев. К концу лечения гемограмма нормализовалась, общая слабость и недомогания прекратились, восстановилась трудоспособность.

Пример 3. Изотова П.А. 1965 год рождения.

Клинический диагноз: острый лейкоз II стадия, гиперпластическая форма. Жалобы на увеличение лимфатических узлов и инфильтраты в коже (лейкемиды). В геморамме лейкопения, анемия. Ранее принимала курсы полиохимиотерапии в больнице Боткина. Препарат 6-пиридон принимала в течение 2 месяцев по 0,35 мг/кг веса 3 раза в день за 1 ч до еды. К концу лечения лимфоузлы уменьшились до нормы, геомограмма нормализовалась, общая слабость, недомогания прекратились, восстановилась трудоспособность. Наступило клиническое выздоровление.

Предлагается способ лечения лейкозов, в котором в качестве лечебного препарата применяется N¹-метил-6-пиридон-3-карбоксамид(6-пиридон), обладающий способностью восстанавливать обмен тритофана по кинурениновому типу. Препарат назначается от 0,35 до 0,50 мг/кг за 1 ч до еды 3 раза в день в течение 1,5-2,5 месяцев в зависимости от возраста. Препарат получен химическим путем. Применение 6-пиридона как противолейкозного средства до настоящего времени неизвестно. Применением 6-пиридона достигается восстановление функции иммунной системы и стойкая ремиссия.

Способ лечения лейкозов, заключающийся в назначении химических препаратов, отличающийся тем, что назначают препарат N-метил-6-пиридон-3-карбоксамид (АГ-2) в дозе 0,35 0,50 мг/кг массы в течение 1,5 2,5 месяцев.