ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ СУМАТРИПТАНА Российский патент 1997 года по МПК A61K31/40 A61K9/28 

Изобретение связано с фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного ингредиента 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид, в частности, с композицией для орального применения.

3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид (суматриптан), который может быть представлен формулой (I)

и его физиологические приемлемые соли и сольваты можно обнаружить d Патентном описании Великобритании N 2162522. Соединение формулы (I) проявляет избирательную сосудосуживающую активность и является полезным для лечения мигрени.

Оральное введение представляет наиболее предпочтительный путь применения фармацевтических препаратов, поскольку он особенно удобен и приемлем для пациентов. К сожалению, оральные композиции могут обладать некоторыми недостатками при лечении состояний, с которыми могут быть связаны головные боли. Например, такие состояния, в частности, мигрень, связаны с желудочно-кишечными расстройствами в виде задержки эвакуации содержимого желудка. Это приводит как к задержке, так и к недостаточности всасывания препарата. Поэтому общепринято, что оральные формы лекарств для лечения таких состояний должны применяться в виде жидких препаратов.

Многочисленные клинические исследования продемонстрировали эффективность соединения формулы (I) для больных с мигренью. До настоящего времени это лекарство всегда применялось как в виде парентеральных инъекций, так и в форме диспергируемой таблетки, которая диспергируется в питьевой воде перед приемом внутрь. Считалось, что такой способ орального введения препарата уменьшает до предела возможные проблемы, связанные с желудочно-кишечной дисфункцией у страдающих мигренью пациентов.

Однако тем не менее обнаружено, что соединение формулы (I) обладает чрезвычайно неприятным вкусом. При приеме внутрь этого препарата его неприятный вкус может усилить тошноту и рвоту, сопутствующие мигрени.

Изобретение обеспечивает чрезвычайно благоприятную готовую препаративную форму, удобную для орального введения соединения с формулой (I).

Согласно изобретению предоставляется фармацевтическая композиция для орального применения, включающую покрытую оболочкой (пленкой) твердую дозированную форму, содержащую 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты в качестве активного ингредиента.

Применяемый здесь термин "покрытая оболочкой твердая дозированная форма" означает твердое ядро, включающее активный ингредиент, с нанесенным на него пленочным покрытием.

Композиции изобретения могут включать, например, гранулы, таблетки или капсулы. Предпочтительно композиции представляют собой таблетки, наиболее предпочтительно прессованные таблетки.

В предпочтительном аспекте изобретение обеспечивает покрытую оболочкой таблетированную форму, включающую центральное ядро в виде таблетки, содержащее эффективное количество 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-5-метансульфонамида или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов в качестве активного ингредиента и оболочку на этом центральном ядре.

Мы обнаружили, что неприятный вкус при оральном применении соединения с формулой (I) практически устраняется с помощью препаративных форм изобретения. Благодаря оболочке с препаратом также легче обращаться, а также уменьшается потенциально опасное пылеобразование, наблюдающееся во время расфасовки или применения лекарства. Удивительно, что эти преимущества достигаются без какой-либо существенной потери биологической доступности соединения с формулой (I) по сравнению с водными растворами или диспергируемыми таблетками для орального введения больным, страдающим мигренью. Согласно изобретению покрытые оболочкой таблетки, следовательно, удивительно эффективны при лечении мигрени.

Предпочтительно, чтобы 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфрнамид применялся в изобретенных композициях в форме физиологически приемлемой соли. Такими солями могут являться соли неорганических или органических кислот, например, хлорид, бромид, сульфат, нитрат, фосфат, формат, цитрат, бензоат, фумарат, малеат, тартрат и сукцинат. Наиболее предпочтительно применять 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид в предложенных композициях в форме его сукцината (1:1).

Оболочка включает в себя полимер. Подходящими полимерами являются эфиры целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата. Предпочтительно, чтобы оболочка включала в себя гидроксипропилметилцеллюлозу.

Общее содержание твердых веществ оболочки, применяемых для твердой дозированной формы, например, для центрального ядра в виде таблетки, составляет от 2 мас. до 5 мас. предпочтительно от 3 мас. до 4 мас. от веса твердой дозированной формы.

Оболочка может дополнительно включать любые фармацевтически приемлемые красящие вещества или глушители прозрачности, включая водорастворимые красители, алюминиевые лаки на основе водорастворимых красителей и неорганические пигменты, такие как диоксид титана и оксид железа. Подходящие красители или глушители прозрачности могут составлять от 5 мас. до 65 мас. желательно от 25 мас. до 50 мас. от сухого веса оболочки.

Оболочка может также содержать один или более пластифицирующих агентов, обычно применяемых в полимерных оболочках, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дибутиловый эфир себациновой кислоты, минеральное масло, кунжутное масло, диэтилфталат и триацетин. Подходящие пластифицирующие агенты могут составлять от 1 мас. до 40 мас. предпочтительно от 5 мас. до 20 мас. от сухого веса оболочки.

В добавление к соединению формулы (I) или его физиологически приемлемой соли или сольвату изобретенные композиции включают предпочтительно фармацевтически приемлемые носители и наполнители, такие как связующие вещества (например, преджелатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, маннит, кукурузный крахмал, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза или кислый фосфат кальция); смазочные агенты (например, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал, гликолят натрия или кроскармеллоза-натрий); или увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия).

Для приготовления композиций согласно изобретению 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид или его физиологически приемлемая соль или сольват может быть смешан с подходящим наполнителем и по желанию гранулирован. Предпочтительнее подвергать грануляции 3-[2-(диметиламино)этил)-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид вместе с каким-либо наполнителем до смешивания его с другими ингредиентами. Наиболее подходящим наполнителем является лактоза. В непокрытой оболочкой форме таблетки можно приготовить, например, прессованием порошковой смеси или гранулята с использованием смазочного агента для облегчения таблетирования. Предпочитаются таблетки, приготовленные прессованием.

Твердая дозированная форма затем покрывается оболочкой с использованием суспензии, включающей подходящий полимер в соответствующем растворителе. Для пленочного покрытия наиболее предпочтительным растворителем является очищенная вода, однако можно использовать также различные классы органических растворителей, обычно широко применяемых в данной области, такие как спирты, кетоны, простые эфиры и хлорированные углеводороды, например, этанол, ацетон, метиленхлорид и аналогичные. Растворитель не остается в конечном продукте. Количество растворителя можно варьировать в зависимости от оборудования и технологических условий, применяемых для производства эстетически оформленных таблеток.

Количество 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида предпочтительно в форме физиологически приемлемой соли, применяемое в композициях изобретения, составляет приблизительно от 25 мг до 200 мг, наиболее предпочтительно от 50 мг до 100 мг в расчете на вес свободного основания.

Согласно следующему аспекту изобретение обеспечивает способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих или восприимчивых к состояниям, связанным с головной болью, такой как мигрень; хроническая пароксизмальная гемикрания; головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями; головная боль, связанная с некоторыми веществами или синдромом их отмены (например, наркотическая абстиненция); головная боль, связанная с гипертензией. Этот способ включает в себя оральный прием фармацевтической композиции в виде покрытой оболочкой твердой дозированной формы 3-[2-(диметиламино)этил]-N-1Н-индол-5-метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве активного ингредиента. Следует иметь в виду, что такое лечение включает также как профилактику, так и облегчение имеющихся симптомов.

Следует понимать, что точная терапевтическая доза зависит от возраста и состояния пациента и природы состояния, подвергаемого лечению, и в конечном итоге назначается по усмотрению лечащего врача.

Тем не менее, в основном, эффективные дозы для лечения состояний, связанных с головной болью, например, для экстренного лечения мигрени, лежат в пределах от 10 мг до 500 мг, предпочтительно от 20 мг до 300 мг, наиболее предпочтительно от 25 мг до 200 мг, например, 50 мг или 100 мг активного ингредиента на стандарт-дозу могут применяться в разовых или раздельных дозах, например, 1 или 4 раза в день.

Пример 1.

Ядро таблетки Состав единицы, мг/табл
Активный ингредиент/лактоза в гранулах 280,0
Микрокристаллическая целлюлоза Ph Eur 15,5
Кроскармеллоза-натрий USNF 3,0
Стеарат магния Ph Eur 1,25-1,75
Активный ингридиент/лактоза в гранулах
Сукцинат соединения формулы (I) 140,0**
Лактоза Ph Eur меш 170 140,0
Очищенная вода Ph Eur Сколько потребуется*
* Вода не остается в конечном продукте. Типичный интервал количества - 100-140 г на кг смеси.

** Эквивалентно 100 мг свободного основания.

Суспензия покрытия, мас.

Гидроксипропил метилцеллюлоза Ph Eur 10,0
Opaspray white 5,0**
Очищенная вода Ph Eur 100,0*
* Вода не остается в конечном продукте. Максимальный теоретический вес твердых веществ, применяемых для покрытия 11 мг на таблетку.

** Opaspray white суспензия для покрытия, которую можно купить у фирмы Colorcon Ltd. Великобритания. Содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и диоксид титана.

Активный ингредиент и лактоза смешивались и гранулировались при добавлении очищенной воды. Гранулы, полученные после смешения, сушились и пропускались через сито, полученные гранулы затем смешивали с другими наполнителями ядра таблетки. Смесь прессовали в таблетки. Таблетки затем покрывались оболочкой на стандартном оборудовании, применяемом для этих целей.

Пример 2. Ядра таблеток приготавливались, как описано в примере 1. Таблетки затем покрывались оболочкой с использованием суспензии, описанной ниже, на стандартном оборудовании.

Суспензия для оболочки, мас.

Opadry pink 5,3**
Очищенная вода Ph. Eur. До 100,0*
* Вода не остается в конечном продукте. Максимальный теоретический вес твердых веществ, применяемых для покрытия 9 мг на таблетку.

** Opadry pink являющейся собственностью материал для пленочного покрытия, который можно получить у фирмы Colorcon Ltd. Великобритания. Содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, красный оксид железа и триацетин.

Использование: в медицине, фармацевтическая композиция проявляет избирательную сосудосуживающую активность и является полезной при лечении состояний, связанных с головной болью, в частности, мигрени. Сущность: фармацевтическая композиция для перорального применения в виде твердой дозированной формы с пленочным покрытием содержит фармацевтически приемлемые носители или наполнители и в качестве активного ингредиента 3-[2-(диметиламино)этил]-N-1Н-индол-5-метансульфонамид(суматриптан) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в количестве от 25 до 200 мг. 10 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для перорального применения в виде твердой дозированной формы с пленочным покрытием, содержащая фармацевтически приемлемые носители или наполнители и 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид в качестве активного ингредиента, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, отличающаяся тем, что она содержит 25 200 мг указанного активного ингредиента. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамид в форме сукцинатной (1 1) соли. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку. 4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она представляет собой прессованную таблетку. 5. Композиция по любому из пп. 1 4, отличающаяся тем, что пленочное покрытие состоит из полимера. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что полимер является гидроксипропилметилцеллюлозой. 7. Композиция по любому из пп.1 6, отличающаяся тем, что пленочное покрытие составляет 2 5% от массы твердой дозированной формы. 8. Композиция по любому из пп.1 7, отличающаяся тем, что пленочное покрытие дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых красителей или матирующих агентов. 9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что красители или матирующие агенты составляют 5 65% от массы сухого пленочного покрытия. 10. Композиция по любому из пп.1 9, отличающаяся тем, что пленочное покрытие состоит из полимера и одного или нескольких фармацевтически приемлемых пластифицирующих веществ. 11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что пластифицирующие вещества составляют 1 40% от массы сухого пленочного покрытия.