СОЛИ, ОБРАЗОВАННЫЕ РАНИТИДИНОМ И КОМПЛЕКСНЫМ СОЕДИНЕНИЕМ ВИСМУТА С КАРБОНОВОЙ КИСЛОТОЙ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 1998 года по МПК C07F9/94 A61K31/34 A61K31/29 

Изобретение относится к солям производного фурана, оказывающие воздействие на рецепторы гистамина, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению для лечения. Более конкретно настоящее изобретение относится к солям ранитидина, образованным с комплексами висмута и карбоновых кислот.

Ранитидин - это одобренное название для N-[2-[[[5-(диметиламино)метил] -2-фуранил]метил]тио]этил]-N' -метил-2-нитро-1,1-этендиамина, который вместе с его физиологически приемлемыми солями описан и заявлен в описании патента Великобритании N 1565966. Ссылка на описание патента Великобритании N 1565966 дается в связи с физиологически приемлемыми солями, образованными с органическими кислотами. Такие соли включают хлоргидраты, бромгидраты и сульфаты, а также соли, образованные алифатическими одно- и двухосновными кислотами, такими как ацетаты, малеаты и фумараты.

Ранитидин является мощным H₂-антагонистом гистамина и в виде хлоргидрата широко применяется для лечения состояний, требующих понижения желудочной кислотности. Такие состояния включают язву двенадцатиперстной кишки и желудка, отлив пищевода и синдром Золлингера-Эллисона. Ранитидин может также применяться профилактически в хирургии и для лечения аллергических состояний, при которых медиатором является гистамин.

Соли и препараты висмута, такие как цитрат висмута, висмутаммонийцитрат, натрийвисмутилтартрат, кислый висмутнатрийтартрат, кислый раствор висмута, концентрированный раствор висмута и раствор висмутаммонийцитрат, описанные, например, в "Британском фармацевтическом кодексе" (1949), давно применяются в качестве противокислотных средств при лечении повышенной кислотности и диспепсии. Кроме того, до изобретения H₂-антагонистов гистамина, существенно потеснивших их, такие препараты висмута также применялись для лечения желудочно-кишечных язв.

В последние годы появилось свидетельства того, что Campylobakter pylori связаны с гистологическим гастритом, безъязвенной диспепсии и повышенным содержанием соляной кислоты и могут участвовать в патогенезе язвенных болезней желудка и двенадцатиперстной кишки. Campylobacter pylori чувствительны по отношению к соединениям висмута, таким как основной цитрат висмута (в виде, например, трикалийдицитратовисмутата) и основного салицилата висмута.

Ряд соединений висмута, о которых говорилось выше, представляют собой кислотные комплексы, образование висмутом и карбоновыми кислотами, такими как лимонная или винная кислота или их солями с аммиаком или щелочным металлом. Было найдено, что базовый антагонист H₂-рецепторов - ранитидин образует соли с подобными комплексами, и образовавшиеся продукты обладают полезными и дающими преимущества проявлениями активности.

Таким образом настоящим изобретением даются новые соли, образованные ранитидином и комплексными соединениями висмута с карбоновыми кислотами, а также сольваты этих солей. Приемлемы те карбоновые кислоты, которые способны образовывать комплексы с висмутом, и в свою очередь те комплексы, которые способны образовывать соль с ранитидином.

Карбоновые кислоты, способные образовывать комплексы с висмутом с образованием комплексных соединений висмут-карбоновая кислота, применимых в настоящем изобретении, включают, например, карбоновые кислоты, содержащие помимо карбоксила по меньшей мере три функциональных группы, участвующие в образовании соли с ранитидином. Из трех или более оставшихся функциональных групп три группы, которыми могут быть карбоксилы и/или гидроксилы, способны образовывать комплексные соединения с трехвалентным висмутом.

В трех случаях, когда карбоновая кислота может существовать в виде оптических или геометрических изомеров, изобретением охватываются все оптические изомеры, в том числе рацематы и/или геометрические изомеры. В объем изобретения включены также сольваты, в том числе и гидраты.

Примеры приемлемых карбоновых кислот, способных образовывать с висмутом комплексные соединения для применения в соответствии с изобретением, включают лимонную, винную и этилендиаминотетрауксусную кислоты. Другие примеры приемлемых карбоновых кислот включают пропиллимонную и агарициновую кислоты. Рекомендуется винная кислота и особенно лимонная кислота. Агарициновая кислота является еще одной кислотой, рекомендуемой для использования в настоящем изобретении.

Предпочтительными солями изобретения являются следующие соединения: N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил] -2-фуранил] метил] тио]- этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин, - комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат-висмут(3⁺), также известный под названием ранитидинвисмутцитрат: N -[2-[[[5-[(диметиламино)-метил] -2-фуранил] метил] тио] этил- N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин - комплекс [(R - R^*R^*)]-2,3-дигидроксибутандиоатвисмут (3⁺), также известный под названием ранитидинвисмуттартрат.

Другой предпочтительной солью изобретения является N -[2-[[[5-[(диметиламино)метил] -2-фуранил] метил] тио] этил]- N'-метил-2-нитро-1,1-этилдиамин - комплекс 2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоксилат-висмут (3⁺), также известный под названием ранитидинвисмутагарицикат, и N -[2-[[[5-/(диметиламино) - метил]-2-фуранил]метил]тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин - комплекс N,N'-этандиилбис [N-(карбоксиметил) глицин-висмут (3⁺), также известный под названием ренитидинвисмут-ЭДТК (этилендиаминотетроуксусная кислота).

Ранитидинвисмутцитрат является особенно рекомендуемым соединением изобретения.

Соли изобретения обладают особо благоприятным сочитанием свойств с точки зрения лечения желудочно-кишечных нарушений, в особенности пептических язвенных болезней и других, относящихся к желудку и двенадцатиперстной кишке состояний, например гастрита и неязвенной диспепсии.

Таким образом соли изобретения обладают антисекреторными свойствами H₂-антагониста, характерными для ранитидина, в сочетании с бактерицидной активностью по отношению к Campylobacter pylori. Кроме того, соли изобретения обладают цитозащитными свойствами. Соли также проявляют активность по отношению к желудочным пепсинам человека с преимущественным ингибированием пепсина 1, пепсинизозима, связанного с язвой желудка. Антисекреторная активность соединений изобретения показана in vivo по отношению к индуцированной гистамином секреции желудочной кислоты у собак с карманом Найденхейна. Бактерицидная активность солей по отношению к Campylobacter pylori и их способность ингибировать пепсины человека показаны in vitro. Кроме того, антибактериальная активность против организмов, подобных Campylobacter, демонстрируется in vivo на хорьках африканских. Цитозащитное действие слоев показано in vivo по их способности ингибировать вызванное эталоном изъязвление у крыс.

Как было отмечено, антисекреторная активность была продемонстрирована in vivo против секреции желудочного сока, вызванной гистамином, у сумчатой собаки Хайденхейна. В этом опыте введенный орально лимонно-кислый висмут с ранитидином с дозой 0,3 мг/к давал пик процента ингибирования секреции кислоты в 77%.

Антибактериальная активность против Campylobacter polori (теперь известно как Helicobacter pylori) была продемонстрирована in vitro. Организмы (10⁶ колониеобразующих единиц) инокулировали в агар, содержащий последовательные разбавления испытываемого лекарственного средства, и определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) через 3 или 4 дня инкубирования при 37^oC в условиях для микроаэрофилов. После этой процедуры лимонно-кислый висмут с ранитидином и винно-кислый висмут с ранатидином дали значения МИК в 8 и 16 мкг/мл соответственно (выражено в величинах присутствующего висмута).

Соединения согласно изобретению обычно являются нетоксичными при дозах, значительно превышающих дозы, при которых они терапевтически эффективны. Таким образом, например, лимонно-кислый висмут с ранитидином не давал токсических симптомов при введении орально собакам при 200 мг/кг в течении 7 дней.

Еще один признак солей изобретения заключается в их растворимости в воде и способности образовывать устойчивые водные растворы. В обычных условиях многие соли и комплексы висмута, в том числе образованные карбоновыми кислотами типа используемых для образования солей изобретения, нерастворимы. Например, растворимость цитрата висмута (в нейтральной водной среде) составляет только 0,2% в пересчете массы на объем (мас./об.%), в то время как ранитидинвисмутцитрат растворим в воде вплоть до 50 мас./об.%.

Таким образом, наблюдаемые свойства солей изобретения, таких как ранитидинвисмутцитрат, позволяют подчеркнуть тот факт, что они являются определенными химическими образованиями, четко отличными от простых смесей (например, эквимолярных смесей) ранитидина и комплексного соединения, образованного висмутом с карбоновой кислотой.

Соли изобретения можно также отличить от простых смесей ранитидина с комплексами, образованными висмутом и карбоновой кислотой, привлечением инфракрасной спектроскопии. Так при переходе от простой смеси ранитидина с комплексным соединением висмут-карбоновая кислота к соли изобретения происходят основные спектральные изменения. Например, простая смесь ранитидина с цитратом висмута в инфракрасном спектре имеет основные пики ν_max при 1131, 988 и 603 см^-1, отсутствующие в инфракрасном спектре ранитидинвисмутцитрата.

Соли изобретения могут быть получены реакцией ранитидина с соответствующим комплексом висмут-карбоновая кислота (например, цитратом висмута или висмутаммонийцитратом) в приемлемом растворителе, таком как вода, и выделением образовавшейся в результате соли из раствора.

Согласно еще одному аспекту изобретения дается соль, образованная ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, в том числе сольваты этих солей, и эти соли получают реакцией ранитидина с комплексом висмут-карбоновая кислота.

Согласно еще одному аспекту изобретения дается ранитидинвисмутцитрат, в том числе и его сольваты, полученный реакцией ранитидина с комплексным соединением висмута и лимонной кислоты.

Реакцию ранитидина с комплексом висмут-карбоновая кислота с образованием соли изобретения рекомендуют проводить при повышенной температуре, например в температурном интервале 40 - 100^oC. После завершения реакции (например, при достижении в смеси нейтральной реакции pH и/или при полном растворении) суспензию или раствор охлаждают и фильтруют. Цельная соль ранитидина может быть выделена из фильтрата испарением и последующим экстрагированием и промыванием полученного остатка, например спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, или простым эфиром, таким как диэтиловый эфир. Или же может быть выпарена непосредственно реакционная смесь, после чего следует экстрагирование и промывание полученного остатка. Другие альтернативные методики выделения целевой соли включают высушивание разбрызгиванием фильтрата (возможно после разбрызгивания, например, водой) к приемлемому антирастворителю (например, спирту, такому как этанол) при повышенной температуре (например, при температуре кипения антирастворителя), что приводит к осаждению продукта.

Промежуточные комплексы висмут-карбоновая кислота, как правило, могут быть получены методами, описанными в "Британском фармацевтическом кодексе" (1949). Так, например, суспензия приемлемой соли висмута (например, оксинитрат висмута) и соответствующей карбоновой кислоты (например, лимонной или винной кислоты) в растворителе, таком как вода, может быть нагрета, например, до 90 - 100^oC, и реакцию решают законченной, если, например, одна капля смеси образует прозрачный раствор при добавлении к слабому водному аммиаку. Затем суспензию возможно разбавляют водой и целевой комплекс висмут-карбоновая кислота может быть выделен фильтрованием. Висмутаммонийцитрат при желании может быть получен in situ обработкой цитрата висмута необходимым количеством водного аммиака.

Соли изобретения могут быть получены в виде состава для употребления любым удобным путем и в объем изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие соль изобретения, пригодную для использования в качестве лекарства для человека или животных. Таким композиции, преимущественно предназначенные для перорального введения, могут быть получены в виде состава обычным путем применением одного или несколько фармацевтически приемлемых носителей и разбавителей. Таблетки являются рекомендуемым типом таких композиций.

Для перорального введения фармацевтические композиции могут представлять собой таблетки (в том числе таблетки для разжевывания или сосания) или капсулы. Такие композиции могут быть приготовлены с помощью обычных средств с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие средства (например, преджелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или кислый фосфат кальция), смазка (например, стеарат магния, тальк или окись кремния), размельчители (например, картофельный крахмал или крахмалглюколят натрия) или смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты с поверхности хорошо известными способами. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь вид, например, растворов, сиропов, суспензий или могут представлять собой сухой продукт для перевода в воду или иной приемлемый носитель перед употреблением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены с помощью обычных средств с фармацевтически приемлемыми добавками, таким как суспендирующие средства (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или камедь акации), неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты, кроме того, могут включать буферные соли, вкусные вещества, красители и подслащивающие вещества, если необходимо.

Предлагаемая дозировка солей изобретения для введения внутрь человеку составляет 100 мг/1 г, предпочтительно 100 - 800 мг, более предпочтительно 150 - 600 мг активного компонента на единичную дозу. Единичная доза может применяться, например, один - четыре раза в день ежедневно, предпочтительно один или два раза. Точная дозировка зависит от природы и тяжести заболевания и нужно указать, что могут оказаться необходимыми обычные изменения дозировки, зависящие от возраста и веса больного.

Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, в которых температура приведена в ^oC. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на окиси кремния с элюированием дихлорметан : этанол : 0,88 аммиак (70 : 8 : 1) (система A) или этилацетат : изопропанол : 0,88 аммиак : вода (25 : 15 : 4 : 2) (система B) и использованием для детектирования УФ, йодплатината и перманганата калия, если нет особых указаний.

Препаративный пример 1. Комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота-висмут (3⁺³) (1 : 1) (цитрат висмута).

Смесь оксинитрата висмута (22,96 г) и лимонной кислоты (33,6 г) в воде (80 мл) нагревают 30 мин на водяной бане с частым помешиванием, после чего одну каплю суспензии добавляют к слабому водному аммиаку и получают прозрачный раствор. Смесь разбавляют водой, фильтруют и остаток тщательно промывают водой до полного удаления нитрата и избытка лимонной кислоты. Высушиванием остатка в вакууме получают 32,18 г целевого продукта.

Анализ для C₆H₅BiO₇•0,1H₂O
Найдено, %: C 18,08, H 1,34, O 28,8, Bi 52
Вычислено, %: C 18,01, H 1,32, O 28,44, Bi 52,2
Определение воды показало присутствие 0,49% H₂O = 0,11 моль.

Препаративный пример 2. Комплекс /R-(R^*R^*/-2,3- дигидроксибутандионовая кислота-висмут (3⁺³) (2 : 1) (тартрат висмута).

Смесь (+)-винной кислоты (27 г) и оксинитрат висмута (8,61 г) в воде (50 мл) нагревают 30 мин при 90 - 100^oC с периодическим помешиванием и к этому времени небольшая часть продукта полностью растворяется в слабом растворе аммиака. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Фильтруют и остаток тщательно промывают водой до полного удаления растворимых в воде продуктов. Высушиванием остатка в вакууме при 70 - 80^oC получают 14,78 г заглавного соединения.

Анализ для C₈H₉BiO₁₂•0,43H₂O
Вычислено, %: C 18,70, H 1,93, O 38,70, Bi 40,7
Найдено, %: C 18,44, H 1,81, O 39,04, Bi 40,0
Определение воды показало присутствие 1,54% H₂O = 0,43 моль.

Препаративный пример 3. Комплекс 2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоновая кислота-висмут (3⁺³) (1 : 1) (агарицитрат висмута).

Смесь (-)-2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоновой кислоты (агарициновая кислота, 9,15 г) и оксинитрата висмута (5,74 г) в воде (50 мл) нагревали 4 ч при 90 - 95^oC. Кислотную смесь фильтруют и остаток тщательно промывают водой до нейтральной реакции фильтрата. Остаток тщательно промывают горячим метанолом (3х50 мл) и после высушивания получают 12,286 г заглавного соединения.

Анализ для C₂₂H₃₇BiO₇• 0,1C₂₂H₄₀O₇•0,11H₂O
Вычислено, %: C 43,63, H 6,24, O 18,76, Bi 31,4
Найдено, %: C 43,52, H 6,34, O 18,49, Bi 31,0
Определение воды показало присутствие 0,31% H₂O = 0,11 моль.

Препаративный пример 4. Комплекс N,N'-1,2-этандиилбис/-N- (карбоксиметил)глицин/висмут (3⁺) (1 : 1) (висмут-ЭДТК).

Смесь оксинитрата висмута (20,09 г) и N, N'-1,2-этандиилбис [N-(карбоксиметил)глицина] (ЭДТК, 17,57 г) нагревают в воде (100 мл) 2 ч при 90 - 95^oC. Горячую суспензию фильтруют и остаток повторно нагревают с водой (4х70 мл) при 90 - 95^oC до почти полного растворения твердого вещества. При каждой экстракции суспензию фильтруют и сильно кислые фильтраты испаряют в вакууме примерно до 70 мл. Смесь от экстракции охлаждали водой, затем этанолом и эфиром с целью удаления азотной кислоты и после высушивания получают 18,52 г заглавного соединения.

Анализ для C₁₉H₁₃BiN₂O₈•0,5H₂O
Вычислено, %: C 23,68, H 2,78, N 5,52, O 26,81, Bi 41,2
Найдено, %: C 23,27, H 2,49, N 5,41, O 26,43, Bi 41,0
Определение воды показало присутствие 1,819% H₂O = 0,5 моль.

Пример 1. N-[2-[[[5-(диметиламино)метил] -2-фуранил]метил] тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этандиамин - комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилата-висмут (3⁺) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутцитрат).

Смесь цитрата висмута (2,08 г) и N-[2-[[[5-(диметиламино)метил]- 2-фуранил] метил] тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамина (ранитидин, 1,57 г) в воде (15 мл) нагревают при 90 - 95^oC до нейтральной реакции на индикаторную бумагу (около 15 мин). Смесь охлаждают до комнатной температуры и непрореагировавший цитрат висмута отфильтровывают. Фильтрат испаряют досуха в вакууме и получают твердую смолу, к которой добавляют метанол (70 мл) и охлаждают. Мутную жидкую часть декантируют, а остаток промывают до порошкообразного состояния метанолом (50 мл) и суспензию отфильтровывают. Остаток промывают метанолом и после высушивания получают 1,98 г заглавного соединения. ТСХ (система A)% R_f 0,35 ((ранитидин), R_f ноль (цитрат висмута).

Анализ для C₁₉H₂₇BiN₁₄O₁₀S •0,1C₆H₅BiO₇•0,16 C₂H₅OH•0,48H₂O
Вычислено, %: C 31,14, H 3,86, N 7,29, O 23,65, Bi 41,2, S 4,17
Найдено, %: C 30,67, H 3,97, N 7,10, O 23,60, S 3,97
Определение воды показало присутствие 1,06% H₂O = 0,48 моль.

Пример 2. N-[2-[[[5-(диметиламино)метил] -2-фуранил]метил] тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этандиамин - комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилата-висмут (3⁺) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутцитрат).

К смеси цитрата висмута (3,98) в воде (15 мл) добавляют достаточное для растворения твердого продукта количество водного 0,88 аммиака. Раствор фильтруют через Хайфло и объединенный фильтрат с промывными фракциями испаряют в вакууме. Раствор повторно испаряют с водой, пока пары над остатком не перестанут быть щелочными на индикаторную бумагу (pH 1 - 14) (воды 5х70 мл). К раствору остатка в воде (30 мл) подавляют ранитидин (3,14 г) и полученный раствор испаряют досуха в вакууме. Водорастворимый остаток неоднократно испаряют с водой, пока не перестанут обнаруживаться щелочные пары (16х80 мл). Остаток высушивают в вакууме при 80 - 90^oC в роторном испарителе и порошкообразный остаток извлекают эфиром. Остаток размалывают до мельчайшего состояния, суспендируют в эфире и фильтруют. Высушиванием полученного продукта получают 6,814 г заглавного соединения. ТСХ (система A)% R_f 0,3 ((ранитидин), и R_f ноль (цитрат висмута).

ЯМР DMCO-d₆) δ : 2,57 (2H, д, 1/2 AB CH₂CO, 2,8 - 2,9 (м, CH₂S и 1/2 AB CH₂CO), 2,87 (с, N⁺), 3,47 (2H, т, CH₂ NH), 3,86 (2H, с, CH₂S), 4,35 (2H, с, CH₂N⁺), 6,1 и 6,67 (2H, дв, д, = CH фурана).

ИК ν_max (нюджол): 3454 (-OH), 3267 и 3200 (-NH-), 1620, 1570 и 1260 (-NHC(=CHNO₂)NH- + -CO-2

Анализ для C₁₃H₂₂N₄O₃S •C₆H₅BiO₇•0,34H₂O
Вычислено, %: C 31,75, H 3,88, N 7,80, O 23,02, S 4,46, Bi 29,1,
Найдено, %: C 31,54, H 4,04, N 8,02, O 23,31, S 4,32, Bi 28,0
Определение воды показало присутствие 0,85% H₂O = 0,34 моль.

Пример 3. N-[2-[[[5-(диметиламино)метил] -2-фуранил]метил] тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этандиамин - комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилата-висмут (3⁺) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутцитрат).

Смесь ранитидина (44 г) и цитрата висмута (40 г) в воде (70 мл) нагревают 30 мин при 90 - 95^oC. Мутный раствор фильтруют, разбавляют водой (20 мл) и затем в течение 23 мин при перемешивании прибавляют к кипящему промышленному метилированному спирту (ПМС, 2,4 л). Полученную суспензию нагревают 15 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Заглавное соединение отделяют фильтрованием, промывают ПМС (2 х 200 мл) и сушат в вакууме при 40^oC. ТСХ (система B): R_f 0,29 (ранитидин) и R_f ноль (цитрат висмута), декантирование: УФ, йод.

Пример 4. N-[2-[[[5-(диметиламино)метил] -2-фуранил]метил] тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин - комплекс 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилата-висмут (3⁺) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутцитрат).

К суспензии цитрата висмута (55,7 г) в 1 молярном водном аммиаке (56 мл) и воде (92 мл) добавляют ранитидин, нагревают 5 мин при 90^oC. Полученный мутный раствор фильтруют и разбавляют водой (10 мл). Заглавное соединение (10,3 г) получают высушиванием путем разбрызгивания полученного раствора (40 мл) от общего объема в 195 мл. ТСХ (система B): R_f 0,49 (ранитидин) и R_f ноль (цитрат висмута), декантирование: УФ, йод.

Пример 5. N-[2-[[[5-(диметиламино)метил] -2-фуранил]метил] тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин - комплекс (R-(R^*R^*)]-2,3-дигидроксибутандиоат-висмут (3⁺) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутцитрат).

К взвеси тартрата висмута (5,02 г) в воде (10 мл) прибавляют ранитидин (5,02 г) и смесь осторожно нагревают при перемешивании до образования раствора. Раствор фильтруют через Хайфло, объединенные фильтрат и промывные фракции испаряют в вакууме с получением густой смолы, превращающейся в пену при дальнейшем выпаривании. Пену неоднократно испаряют с метанолом (3 х 50 мл) и смолистый остаток экстрагируют горячим метанолом (3 х 50 мл). Полутвердый остаток промывают метанолом (20 мл) до образования мелкой суспензии кремового цвета, которую фильтруют, промывают этанолом и эфиром и после высушивания получают 1,853 г заглавного соединения. ТСХ (система A): R_f 0,35 (ранитидин) и R_f ноль (тартрат висмута).

ИК (KBr) ν_max : 3600 - 200 (сложный ряд полос, -NH- + -OH), 1750 - 1500 (ряд полос, -NHC(=CHNO₂)NH- + -CO₂- + -CO₂H) и 1233 (-NH(=CHNO₂)NH-) см^-1.

Анализ для C₁₃H₂₂N₄O₃S •C₄H₃O₆Bi•0,33 C₈H₉BiO₁₂•0,15CH₃OH
Вычислено, %: C 28,22, H 3,42, N 6,65, O 24,90, S 3,81,
Найдено, %: C 28,03, H 3,95, N 6,84, O 24,85, S 3,87
ЯМР указывает на присутствие 0,15 моль метанола.

Пример 6. N-[2-[[[5-(диметиламино)метил] -2-фуранил]метил] тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этандиамин - комплекс 2-гидрокси-1,2,3-нонадекантрикарбоксилата-висмут (3⁺) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмутцитрат).

Смесь агарициката висмута (содержащего 0,1 моль агарициновой кислоты и 0,11 моль воды) (4,26 г) и ранитидина (3,77 г) в воде (10 мл) нагревают 4 ч при 90 - 95^oC. Затем раствор разбавляют водой (15 мл) и нагревание продолжают еще 1 ч. Опалесцентную жидкость фильтруют через Хайфло в горячем состоянии и фильтрат испаряют досуха с добавлением этанола. Смолистый остаток неоднократно испаряют с этанолом (3 х 30 мл) и получают смолу, которую растворяют в этаноле (50 мл) и раствор фильтруют через Хайфло. Объединенные фильтрат и промывные фракции испаряют в вакууме и получают смолу, которую смешивают с горячим ацетоном (70 мл) и после нагревания смеси 10 мин жидкую часть декантируют. Этот процесс повторяют и полутвердый остаток промывают ацетоном (50 мл) с образованием мелкой суспензии, которую фильтруют и после тщательного промывания остатка ацетоном и высушивания получают 4,69 г заглавного соединения в виде твердого вещества палевого цвета.

Анализ для C₃₅H₅₉N₄O₁₀SBi •0,05C₂₂H₄₀O₇•0,5H₂O
Вычислено, %: C 44,85, H 6,46, N 5,80, O 17,96, S 3,32
Найдено, %: C 45,37, H 6,50, N 5,36, O 17,43, S 3,01
Определение воды показало присутствие 1,04% H₂O = 0,5 моль.

ТСХ (система A): R_f = 0,35 (ранитидина), R_f ноль (агарицикат висмута/агарициновая кислота). ТСХ (хлороформ : метанол : уксусная кислота : вода, 15 : 15 : 1 : 1): R_f 0,3 (ранитидин), детектирование: УФ, йодплатинат, перманганат калия и краситель бромкрезолзеленый и R_f 0,6 (агарициновая кислота), декантирование: краситель бромкрезол зеленый.

Пример 7. N-[2-[[[5-(диметиламино)метил] -2-фуранил]метил] тио]этил]-N'-метил-2-нитро-1,1-этандиамин - комплекс N,N'-этандиилбис[N-(карбоксиметил)глицин]-висмут (3⁺) (1 : 1 : 1) (ранитидинвисмут-ЭДТК).

К смеси висмут-ЭДТК (2,99 г) и ранитидина (2,2 г) добавляют воду (15 мл) и смесь нагревают до полного растворения. Небольшое количество образовавшегося остатка отфильтровывают через Хайфло, раствор испаряют в вакууме досуха, остаток неоднократно испаряют с метанолом (2 х 15 мл). Остаток растворяют в теплом метаноле (20 мл) и раствор фильтруют через Хайфло. Испарением фильтрата досуха получают полутвердое вещество, которое растворяют в метаноле (10 мл). При охлаждении происходит осаждение масла и спустя 60 ч образуется белое вещество, которое отфильтровывают и осадок промывают метанолом. Полученный продукт вновь суспендируют в метаноле, фильтруют и после промывания остатка метанолом и затем эфиром получают 3,78 г заглавного соединения. ТСХ (система A)% R_f 0,35 (ранитидин), и R_f ноль (висмут-ЭДТК).

Анализ для C₁₃H₂₂N₄O₃S •C₁₀H₁₃BiN₂O₈•H₂O
Вычислено, %: C 33,26, H 4,49, N 10,12, S 3,36, Bi 25,2
Найдено, %: C 33,57, H 4,45, N 10,09, S 3,70, Bi 24,0
Определение воды показало присутствие 2,24% H₂O = 1 моль.

Нижеследующие примеры A-D иллюстрируют фармацевтические композиции изобретения, в которых активным компонентом является ранитидинвисмутцитрат. Другие соединения изобретения могут быть введены в составы аналогичным образом.

Пример 1. Таблетки.

Таблетки могут быть получены обычным образом, такими как прямое прессование или влажное гранулирование.

Поверхность таблеток может быть покрыта приемлемыми пленкообразующими материалами, такими как гидроксипропилцеллюлоза стандартным способом.

(1) Прямое прессование, мг/таблетку
Активный компонент - 380
Лактоза - 145
Микрокристаллическая целлюлоза - 140
Сшитый поливинилпирролидон - 28
Стеарат магния - 7
Прессуемая масса - 700
Активный компонент, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и сшитый поливинилпирролидон просеивают через сито на 500 мкм и смешивают в приемлемом смесителе. Стеарат магния просеивают через сито на 250 мкм и смешивают с активной смесью. Смесь прессуют в таблетки с помощью соответствующих штампов.

(II) Влажное гранулирование, мг/таблетку
Активный компонент - 380
Лактоза - 215
Преджелатинизированный крахмал - 70
Сшитый поливинилпирролидон - 28
Стеарат магния - 7
Прессуемая масса - 700
Активный компонент, лактозу и преджелатинизированный крахмал смешивают и гранулируют с водой. Влажную массу просушивают и размалывают. Стеарат магния и сшитый поливинилпирролидон просеивают через сито на 250 мкм и смешивают с гранулами. Полученную смесь прессуют с помощью соответствующих штампов для таблеток.

Пример B. Таблетки для жевания/сосания, мг/таблетку
(I) Активный компонент - 380
Поливинилпирролидон - 28
Подслащивающая/вкусовая добавка - qs
Стеарат магния - 7
Маннит - До 700
Прессуемая масса - 700.

Активный компонент, подслащивающую/вкусовую добавку и маннит смешивают и гранулируют с раствором поливинилпирролидона. Влажную массу сушат, размалывают и смазывают стеаратом магния (просеян через сито на 250 мкм). Полученные гранулы прессуют с помощью соответствующих штампов, мг/таблетку.

( II) Активный компонент - 380
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 20
Стеарат магния - 7
Вкусовая добавка - qs
Ксилит - До 700
Прессуемая масса - 700
Активный компонент, ксилит и вкусовую добавку смешивают, гранулируют с раствором гидроксипропилметилцеллюлозы в водном этаноле и сушат. Полученные гранулы размалывают, смазывают стеаратом магния (просеян через сито на 250 мкм) и прессуют в таблетки с помощью соответствующих штампов.

Пример C. Капсулы, мг/капсулу.

(I) Активный компонент - 380
Преджелатинизированный крахмал - 65
Стеарат магния - 5
Общая масса - 450
Активный компонент и преджелатинизированный крахмал просеивают через сито на 500 мкм, смешивают и смазывают стеаратом магния (просеян через сито на 250 мкм). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы требуемого размера, мг/капсулу.

(II) Активный компонент - 380
Лактоза - 75
Поливинилпирролидон - 20
Сшитый поливинилпирродидон - 20
Стеарат магния - 5
Общая масса - 500
Активный компонент и лактозу смешивают и смачивают раствором поливинилпирролидона. Полученную массу сушат, размалывают и смешивают с сшитым поливинилпирролидоном и стеаратом магния (просеян через сито на 250 мкм). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы необходимого размера.

Пример D. Пероральный сироп.

Активный компонент, мг - 380
Гидроксипропилметилцеллюлоза, мг - 45
Пропил-гидроксибензоат, мг - 1,5
Бутил-гидроксибензоат, мг - 0,75
Натрийсахарин, мг - 5
Раствор сорбита, мл - 1
Приемлемые вкусовые добавки - qs
Приемлемые буфера - qs
Очищенная вода, мл - До 10
Гидроксипропилметилцеллюлозу вместе с гидроксибензоатами диспергируют в части горячей очищенной воды и полученный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Натрийсахарин, вкусовые добавки и раствор сорбита добавляют в полученный раствор. Активный компонент растворяют в оставшейся части воды и добавляют в общий раствор. Для регулирования pH в пределах максимальной стабильности могут быть добавлены приемлемые буферные системы. Раствор доводят до необходимого объема, фильтруют и им заполняют соответствующие контейнеры.

Изобретение относится к солям, образованным ранитидином и комплексом висмута с карбоновой кислотой, и сольватам этих солей. Примеры приемлемых карбоновых кислот включают лимонную кислоту, винную кислоту и агарициновую кислоту. Соли применимы для лечения желудочно-кишечных нарушений, в частности состояний, относящихся к желудку и двенадцатиперстной кишке. Соли проявляют антисекреторную активность, характерную для ранитидина, в сочетании с бактерицидной активностью к Helicobacter pylori и они также обладают цитозащитными свойствами. 4 с. и 5 з.п. ф-лы.

1. Соль, образованная ранитидином и комплексным соединением висмута с карбоновой кислотой, или ее сольват, где карбоновую кислоту выбирают из лимонной или винной кислоты, получаемые реакцией ранитидина и комплексного соединения висмута с карбоновой кислотой при соотношении 1 - 4 : 1 в водной среде при температуре до 100^oC с последующим выделением соли или ее сольвата из водной среды. 2. Соль или сольват по п.1, отличающаяся тем, что карбоновая кислота представляет собой лимонную кислоту. 3. Соль N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2-фуранил]-метил]тио]этил]-N-метил-2- нитро-1,1-этилендиамин-2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат висмута (3⁺) или ее сольват, получаемые реакцией ранитидина и комплексного соединения висмута с лимонной кислотой при соотношении 1,0 - 1,4 : 1 в водной среде при температуре до 100^oC с последующим выделением соли или ее сольвата из водной среды. 4. Соль N-[2-[[[5-[(диметиламино)метил]-2-фуранил]-метил]тио]этил]-N-метил-2- нитро-1,1-этилендиамин(R-(R^* R^*)-2,3-дигидроксибутандиоат висмута (3⁺) или ее сольват, получаемые реакцией ранитидина и комплексного соединения висмута с винной кислотой при их соотношении 1 - 4 : 1 в водной среде при температуре до 100^oC с последующим выделением соли или ее сольвата из водной среды. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в соотношении H₂-рецепторов гистамина и бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori, содержащая в качестве активного ингредиента соль по любому из пп.1 - 4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 6. Композиция по п.5, выполненная в форме, пригодной для перорального применения. 7. Композиция по п.5, представляющая собой таблетку. 8. Композиция по п.7, содержащая указанную соль в количестве 100 - 800 мг на единичную дозу. 9. Композиция по п.7, содержащая указанную соль в количестве 150 - 600 мг на единичную дозу.