СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАНИТИДИНА, ПРИГОДНОГО ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/34 C07D307/52 

Изобретение касается способа получения новых производных ранитидина для орального применения.

Известен ранитидин, N-[2-[1-(5-диметиламино)метил-2-фуранил)метил-тио] этил] -N'-метил- 2-нитро-1,1-этилендиамин, и его физиологически приемлемые соли, отдельные кристаллические формы гидрохлорида ранитидина.

Ранитидин является сильным гистаминным Н₂-антагонистом, который в форме солянокислой соли широко применяется при лечении тех состояний, где он благоприятствует снижению желудочной кислотности. Такие состояния включают дуоденальные и желудочные язвы, заболевания пищевода и синдром Золингера-Эллисона. Ранитидин может также применяться профилактически при хирургических операциях, а также при лечении аллергических и воспалительных процессов, где гистамин является медиатором.

Оральный способ введения ранитидина является предпочтительным. Однако ранитидин, как и многие другие лекарственные препараты, обладает горьким вкусом, а это не благоприятствует определенным типам орального применения. Более того, хорошо известно, что пациенты могут не завершать предписанный им курс орального препарата, в частности, из-за его неприятного вкуса. Проблема, вытекающая из горького вкуса ранитидина, остра, в частности, в таких рецептурах, как разжевываемые таблетки, гранулы, порошки, растворы и суспензии. Горький вкус ранитидина может быть в некоторой степени замаскирован сладкими и/или душистыми добавками, что не является достаточно удовлетворительным, так как последующие неприятные ощущения могут все еще оставаться во рту. К тому же могут быть ситуации, когда использование сладких и/или душистых добавок нежелательно.

Для маскировки горького вкуса, связанного с лекарственными препаратами, описаны различные методы, включая использование ионообменных смол, в частности, для маскировки горького вкуса определенных лекарств, содержащих аминные или амидные группы, описано использование катионобменных смол. Примеры таких лекарств включают никотинамид, дифенгидрамид, декстромепрофан, хлорфенирамин и псевдоэфедрин. Однако использование ионообменных смол не описано как средство маскировки горького вкуса антигонистов Н₂-рецепторов, включая ранитидин.

Мы обнаружили, что вкус ранитидина может быть удовлетворительно скрыт путем образования комплекса с ионообменной смолой, что дает адсорбат на смоле, который реально свободен от горького вкуса ранитидина.

Так, согласно одному аспекту, изобретение рассматривает адсорбаты на смолах для орального применения, которые охватывают комплексы, образованные ранитидином и синтетической катионнообменной смолой.

Согласно другому аспекту, изобретение рассматривает процесс получения адсорбата ранитидина на смоле, который охватывает взаимодействие синтетической катионнообменной смолы и ранитидина или его физиологически приемлемых солей.

Согласно третьему аспекту, изобретение рассматривает метод маскирования вкуса ранитидина, который охватывает взаимодействие между синтетической катионнообменной смолой и ранитидином, либо его физиологически приемлемыми солями, с образованием адсорбата, реально свободного от горького вкуса, свойственного ранитидину.

Синтетической катионнообменной смолой может быть, например, сополимер стирола и акриловой или метакриловой кислоты с винилароматическими соединениями, такими как дивинилбензол, обменная активность кислоты может быть повышена либо слабыми, либо сильными кислотными группами, например карбокси- или сульфокси-группами. Примерами подходящих смол являются сополимеры стирола с сульфированным дивинилбензолом или сополимеры метакриловой кислоты с дивинилбензолом, включая такие производящиеся в промышленности, как смолы Доуэкс ("Dowex") (производится компанией "Доу Кемикл") или смолы Амберлит ("Amberlit") (производится "Ром и Хаас"). Смола может быть либо в кислой форме, либо в форме соли щелочного металла (натрия или калия).

Используемые смолы должны быть нетоксичны и физиологически приемлемы.

Ранитидин может применяться для образования адсорбата либо в форме свободного основания, либо в форме физиологически приемлемой соли. Такие соли включают соли с неорганическими или органическими кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, фумараты и аскорбаты. В частности, предпочтительной солью для изобретения является гидрохлорид.

Примерами асорбатов, согласно изобретению, являются образованные при взаимодействии соли ранитидина, в частности, гидрохлорида с сульфированной дивинилбензолстирольной смолой в солевой форме, в частности в форме натриевой соли (например, Амберлит IRP-69), либо с ливинилбензолметактиловой смолой в солевой форме, в частности в виде калиевой соли (например, Амберлит IRP-88), либо ранитидин (свободное основание) с дивинилбензолметакриловой смолой в аци-форме (например, Амберлит IRP-64).

Адсорбаты, образованные дивинилбензолметакриловой смолой в форме свободной кислоты предпочтительны. Такие адсорбаты могут быть получены взаимодействием смолы с ранитидином в форме соли (в частности, гидрохлоридом) либо более предпочтительно, в форме свободного основания.

Хотя все соотношения ранитидина и смолы в адсорбате выходят за рамки изобретения, содержание ранитидина в адсорбате может составлять, например, от 5 до 70 мас. считая на свободный ранитидин. Содержание ранитидина в адсорбате предпочтительно составляет 15-55% более предпочтительно 20-30%
Адсорбат может быть получен при смешении синтетической катионнообменной смолы с раствором ранитидина или его соли (предпочтительно гидрохлорида) в подходящем растворителе, например в воде. С другой стороны, раствор ранитидина или его соли может быть пропущен через колонку с катионнообменной смолой.

Адсорбат может быть введен в фармацевтические композиции для орального применения с использованием наиболее приемлемых носителей и экспециентов.

Согласно другому аспекту, изобретение рассматривает оральные фармакологические композиции для медицины и ветеринарии, охватывающие адсорбаты ранитидина на синтетических катионнообменных смолах, которые образуются при взаимодействии катионнообменной смолы с ранитидином или его физиологически приемлемыми солями. Количество ранитидина в оральных рецептурах предпочтительно составляет 50-600 мг, более предпочтительно 50-400 мг, в частности 150-300 мг в дозировочной единице, считая на свободное основание. Доза может приниматься от одного до четырех раз в день, предпочтительно один-два. Точная доза будет зависеть от природы и различия в условиях лечения, необходимо также отметить, что она будет изменяться обычным образом, если это требуется в зависимости от возраста и веса пациента.

Составы, согласно изобретению, могут, например, иметь форму таблеток, капсул, гранул, порошков, таблеток или lorengs для буквального применения либо жидких препаратов, таких как суспензия. Гранулы и порошки можно применять сами по себе или диспергированными в воде или в другой подходящей среде. Желатиновые капсулы могут быть твердого или мягкого типа, включая разжевываемые мягкие желатиновые капсулы.

Разжевываемые или рассасываемые таблетки, разжевываемые мягкие желатиновые капсулы, гранулы, водные или неводные суспензии представляют собой отдельные дозировочные формы, в которых разжевываемые или рассасываемые таблетки, гранулы, а также водные или неводные суспензии являются, в частности, предпочтительными.

Рецептуры могут быть составлены с использованием соответствующих носителей или эксципиентов и хорошо известной техники.

Так, например, гранулы для общего введения или для преобразования перед введением могут быть получены гранулированием адсорбата с помощью связывающих агентов (например, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) и других подходящих эксцепиентов, таких как наполнители (например, сахара, такие как лактоза, сахароза, декстроза, фруктоза и манноза или сахаридные спирты, такие как сорбитол, ксилитол и маннитол). Таблетки адсорбата могут быть получены прессованием гранул в присутствии подходящих таблетирующих агентов, таких как дубриканты (например, стеарат магния) и дополнительных связующих. Плавкие разжевываемые таблетки могут быть получены введением адсорбата в одно или более низкоплавкое жирное основание (например, триглицеридные основания). Капсулы могут быть получены диспергированием адсорбата в соответствующей среде, такой как фракционированное кокосовое масло и использованием стандартного оборудования для наполнения мягких или твердых желатиновых капсул.

Водные суспензии могут быть получены при диспергировании адсорбата в соответствующей водной среде, такой как вода или водный спирт (например, этанол) с добавлением, если необходимо, подходящих сгущающих агентов (например, производных целлюлозы или ксантогенатных смол). Неводные суспензии могут быть получены при диспергировании адсорбата в подходящей неводной среде, возможно с добавлением подходящих загущающих агентов (например, коллоидной окиси кремния гидрированных пищевых жиров или стеарата алюминия). Подходящей неводной средой может быть, например, миндальное масло, арахисовое масло, соевое масло либо фракционированное растительное масло, такое как фракционированное кокосовое масло. Консерванты (например, метил-, этил-, пропил- или бутил-гидроксибензоаты, бензоат натрия или сорбиновая кислота) могут быть добавлены, если это необходимо.

Водные суспензии адсорбата могут, если необходимо, быть получены in situ прибавлением смолы к раствору, ранитидина или его физиологически приемлемой соли в подходящей водной среде либо, более предпочтительно, прибавлением воды к сухой смеси, смолы и ранитидина или его соли в порошке или гранулах.

Различные типы рецептур могут, при необходимости, содержать объемные и/или интенсивные подсластители, отдушки и/или красители.

П р и м е р 1. 10 г Амберлита IRP-69 (смола с сульфокси-группами в форме натриевой соли) промывают водой. Раствор гидрохлорида ранитидина (20 г в 100 мл воды) прибавляют к влажной смоле. Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Затем смолу отфильтровывают и промывают сначала водой, а затем ацетоном. Сушат при комнатной температуре в сухой атмосфере. Высушенный адсорбат содержит 37% ранитидина по весу и практически безвкусен.

П р и м е р 2. Раствор ранитидина (свободное основание) (15 г) в дистиллированной воде (100 мл) прибавляют к перемешиваемой суспензии Амберлита IRP-64 (смола с карбоксильными группами в аци-форме) (35 г) в дистиллированной воде (150 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч, катионит отфильтровывают и промывают водой и ацетоном. Продукт сушат в вакууме при комнатной температуре. Сухой адсорбат содержит 27% ранитидина по весу и практически безвкусен.

П р и м е р 3. Примерно 200 г Амберлита IRP-69 суспендируют в дистиллированной воде (2 л) и перемешивают 30 мин. Перемешивание прекращают и дают суспензии осесть в течение 30 мин. Жидкий слой удаляют, а твердый вновь суспендируют в 2 л дистиллированной воды. Такую процедуру повторяют еще 4 раза. Затем смолу помещают в хроматографическую колонку диаметром 9 см. 10% раствора гидрохлорида ранитидина в дистиллированной воде пропускают через колонку до тех пор, пока концентрация ранитидина на выходе из колонки не будет, примерно равной концентрации его на входе.

Адсорбат удаляют из колонки, промывают водой (3 х 200 мл), абсолютным этанолом (3 х 200 мл) и сушат в вакууме, получая продукт, содержащий 51% ранитидина по весу: вкус которого значительно лучше по сравнению с гидрохлоридом ранитидина.

П р и м е р 4. Ранитидин гидрохлорид (300 г) растворяют в дистиллированной воде (1 л) и прибавляют к Амберлиту IRP-88 (смола, содержащая карбокси-группы в форме калиевой соли) (200 г) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Затем перемешивание прекращают и дают продукту осесть в течение 2 ч. Жидкость удаляют, а осадок вновь суспендируют в дистиллированной воде, перемешивают 2 ч, дают осесть и удаляют жидкость.

Продукт вновь суспендируют в дистиллированной воде (1 л), содержащей ранитидин гидрохлорид (300 г). После перемешивания в течение 3 ч продукт выделяют фильтрованием, промывают дистиллированной водой (3 х 300 мл) и абсолютным этанолом (3 х 300 мл) и сушат в вакууме. Полученный продукт содержит 17% ранитидина, считая на свободное основание, и практически безвкусен.

П р и м е р 5. Ранитидин гидрохлорид (5,6 г) растворяют в растворе гидроксида натрия (0,64 г) в дистиллированной воде (100 мл). К этому раствору добавляют Амберлит IRP-64 (10 г) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смола, как оказалось, адсорбирует 80% ранитидин гидрохлорида из раствора, давая адсорбат, содержащий 28% ранитидина, считая на основание. Адсорбат выделяют фильтрованием, промывают водой (3 х 30 мл) и абсолютным этанолом (33 х 30 мл), сушат в вакууме и получают практически безвкусный продукт.

П р и м е р 6. В перемешанную суспензию Амберлита IRP-64 (22,2 г) в метаноле (70 мл) вводят раствор свободного ранитидинового основания (7,8 г) в метаноле (30 мл). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердый осадок извлекается путем фильтрации, промывается метанолом (3 х 30 мл) и высушивается в вакууме при 50^оС до постоянной массы. Полученный продукт представляет собой беловатый порошок, содержащий 24,2 мас. эквивалента ранитидинового основания, в котором горький вкус лекарства значительно ослаблен.

П р и м е р 7. В раствор свободного ранитидинового основания (13 г) в абсолютном этаноле (50 мл) вводят Амберлит IRP-64 (7 г). Эта смесь перемешивается при нагревании с обратным холодильником и затем охлаждается до комнатной температуры. Твердый продукт фильтруется, промывается абсолютным этанолом (3 х 20 мл) и высушивается в вакууме при 50^оС. Полученный продукт является порошком беловатого цвета, содержащим 27,2 мас. эквивалента ранитидинового основания, в котором горький вкус лекарства значительно снижается. Содержание воды в продукте составляет 0,9 мас.

П р и м е р 8. Раствор свободного ранитидинового основания (20,0 г) в техническом метилированном спирте (IMS) (40 мл) при температуре 60^оС вводится в перемешанную суспензию Амберлита IRP-64 (43,4 г) в IMS (182 мл) при 60^оС. Полученная суспензия перемешивается при 60^оС в течение 2 ч и затем медленно охлаждается с перемешиванием до комнатной температуры. Твердый продукт извлекается путем фильтрации, промывается IMS (3 х 64 мл) и высушивается в вакууме при 50^оС. Полученный продукт (63,2 г) содержит примерно 30 мас. эквивалента ранитидинового основания.

Использование: изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается получения ранитидина, пригодного для орального применения. Технический результат заключается в коррекции горького вкуса. Сущность изобретения заключается в контактировании синтетической катионно-обменной смолы в кислой или солевой форме, представляющей собой сульфированный сополимер стирола и дивинилбензола или сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, при этом полученная после контактирования твердая форма содержит от 15 до 55% ранитидина в виде свободного основания. Наблюдается коррекция горького вкуса без использования капсул.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАНИТИДИНА, ПРИГОДНОГО ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, путем контактирования лекарственного вещества с носителем и высушивания, отличающийся тем, что используют ранитидин, или его основание, или хлористоводородную соль, предварительно растворенные в соответствующем растворителе, в качестве носителя синтетическую катионно-обменную смолу в кислой или солевой форме, представляющую собой сульфированный сополимер стирола и дивинилбензола или сополимер метакриловой кислоты и дивинилбензола, а после контактирования твердый адсорбат отделяют фильтрацией, при этом он содержит 15-55% ранитидина в виде свободного основания на массу адсорбата.