ШИПУЧАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/46 A61K31/40 

Изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, обладающее селективной агонистической активностью в отношении 5HT₁ - подобного рецептора, в частности композиции для орального применения.

5-HT₁-подобные рецепторы расположены, например, в подкожной вене задней ноги собаки. Агонисты 5HT₁-подобных рецепторов, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают способностью сократить подкожную вену. Поэтому эти соединения могут быть идентифицированы на основании их сократительного эффекта для экстирпированной подкожной вены задней ноги собаки, по аналогии с примером, описанным, в частности в Br. Pharmacol 68, 215 - 224 (1980). Было также установлено, что соединения, являющиеся селективными агонистами 5HT₁-подобных рецепторов, могут избирательно сдавливать сосудистое ложе сонной артерии собаки, находящейся под наркозом.

Различные соединения, обладающие способностью сдавливать выделенную экстирпацию подкожной вены задней ноги собаки, а также сосудистое ложе сонной артерии собаки, находящейся под наркозом, широко известны и описаны. Они включают производные индола, в частности опубликованные в патентах - заявках Франции N 8115513, 8115514; 8115515, 8309429, 8418618, 8511790, 8518416, 8517858, 8700107, 8700108, 8708193 и Европейских патентных заявках N 147107, 237678, 242939, 244085, 225726, 254433, 303506, 303507, 354777 и 382570.

Представленные в описаниях соединения (и описанные там как соединения А) могут быть рекомендованы для лечения мигрени и "гистаминовых" головных болей.

Настоящее изобретение касается шипучей фармацевтической композиции для орального применения, включающей соединение, обладающее агонистической активностью для 5 HT-подобных рецепторов, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в качестве активного ингредиента.

В предпочтительном воплощении изобретения используют шипучую фармацевтическую композицию для орального применения, содержащую одно или более соединений А или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в качестве активного ингредиента.

Представляемые изобретением соединения предпочтительно использовать в приемлемой в медицинской практике форме.

Оральное применение следует рассматривать как предпочтительный способ введения соединений типа А, а шипучие составы представляют собой удачный и перспективный тип составов для орального применения. Перед принятием пациентом шипучий состав растворяют или диспергируют в водной среде, например в питьевой воде. Желательно раствор и/или дисперсию готовить быстро, улавливая эффект выделения газа, что является наиболее удобной формой введения лекарств, особенно для пациентов, которые не любят глотать таблетки или испытывают при этом затруднения. К тому же раствор или дисперсия шипучего состава представляют собой жидкую форму лекарственного средства, содержащего фиксированную дозу лекарства, когда пациенту нет необходимости отмерять определенный предписанный объем. Безводные шипучие составы, представленные изобретением, как было установлено, отличаются исключительно высокой стабильностью и отличными характеристиками, а также способностью быстро растворяться или диспергироваться с получением приемлемых для ведения лекарственных форм.

В частности, предпочтительным для использования в представляемых изобретением составах является 3-/2-(диметиламино)-этил/-N-метил-1H- индол-5-метансульфамид.

3-/2-/диметиламино/этил/-N-метил-1H-индол-5-метансульфамид формулы (1)

а также его фармацевтически приемлемые соли или сольваты описаны в патентной заявке Франции N 8511790. Соединение формулы (1) обладает вазоконстриктивной (сосудосуживающей) активностью, вследствие чего может быть использовано для лечения мигрени. В патентной заявке Франции N 8511790 описаны композиции для орального введения, имеющие, например, форму таблеток, капсул, гранул, порошков, растворов, сиропов, суспензий или пастилок для внутриротового применения.

В настоящей заявке описан предпочтительный вариант шипучей фармацевтической композиции, которым является композиция для орального введения, содержащая 3-/2-/диметиламино/-этил/-N-метил- 1H-индол-5-метансульфамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

Нам удалось установить, что 3-/2-/диметиламино/-этил/-N-метил- 1H-индол-5-метансульфамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват представляют собой неожиданно перспективную форму композиции, если речь идет о шипучей композиции.

Эти композиции могут быть рекомендованы при лечении острых заболевания, например мигрени, отличаются высокой биосовместимостью и быстрым проявлением активности. Было установлено, что представляемые изобретение соединения, характеризуются исключительными фармакокинетическими параметрами. В сравнении с обычными таблетками они отличаются быстрой всасываемостью в плазму лекарственного компонента и повышенным проявлением активности.

Кроме того, предметом изобретения является также способ лечения млекопитающихся, в том числе человека, страдающего или предрасположенного к головным болям, включающий оральное введение соединения, обладающего агонистической активностью к 5HT₁-подобным рецепторам, предпочтительно 3-/2-/диметиламино/-этил/-N-метил-1H- индол-5-метансульфамида или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.

В зависимости от состояния головные боли включают в себя следующие заболевания: мигрень, хроническую пароксимальную гемикранию (боль в одной половине головы), головную боль, обусловленную сосудистыми изменениями, головную боль, вызванную веществом или синдромом его отмены, головную боль при давлении и особенно мигрень. Следует оценить и то обстоятельство, что лечение включает в себя также профилактику и снятие проявляющейся симптоматики.

Предпочтительно, чтобы 3-/2-(диметиламино)этил/-N-метил-1H- индол-5-метансульфамид вводился в представляемые изобретением композиции в виде фармацевтически приемлемых солей. Такие соли включают в себя соли неорганических и органических кислот, например гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат, фосфат, формиат, мезилат, нитрат, бензоат, фумарат, малеат, сукцинат. Наиболее предпочтительно вводить 3-/2-(диметиламино)-этил/-N-метил- 1H-индол-5-метансульфамид в патентуемые композиции в виде его сукцинатной соли (1: 1). Шипучие композиции включают шипучий комплекс, состоящий из основного и кислого компонентов, которые реагируют в присутствии воды с выделением газа. В представляемых изобретением композициях основной компонент может содержать, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочно-земельного металлов, например бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонаты магния или калия. Кислый компонент может включать, например, алифатическую карбоновую кислоту или ее соль, например лимонную кислоту или ее соли.

Предпочтительным можно считать вариант, когда основной компонент в представляемых изобретением композициях является бикарбонатом натрия.

Также предпочтительно, чтобы в качестве кислого компонента в указанных композициях был использован цитрат натрия.

Важно, что количество соединений, действующих как агонисты для 5HT₁-подобных рецепторов в патентуемых шипучих составах, зависит от конкретного используемого соединения. Более того, уточненная терапевтическая доза будет зависеть от возраста и состояния здоровья пациента, а также от продвижения процесса лечения и должна находиться под постоянным контролем врача. Однако, в основном, количество соединения, обладающего активностью для 5HT-подобного рецептора, должно составлять от 0,5 мг до 250 мг. Композиции можно принимать, например, 1 - 4 раза в день, предпочтительно 1 - 2 раза.

Предпочтительно, количество 3-/2-(диметиламино)этил/-N-метил- 1H/индол-5-метансульфамида, лучше в виде фармацевтически приемлемой соли, вводимой в заявленную композицию, составляет от 1 мг до 200 мг, более предпочтительно от 20 до 150 мг, например около 100 мг, выраженного в виде веса свободного основания. Содержание активного ингредиента в шипучих композициях в форме свободного основания при фармацевтически приемлемой соли (может, например, колебаться в пределах от 1 до 20 мас.%).

Основной и кислый компоненты могут назначаться независимо друг от друга, например в количестве от 25 до 55 мас.%, более предпочтительно 35 - 45%. Соотношение кислого и основного компонентов обычно колеблется в пределах от 1: 2 до 2:1, наиболее предпочтительно 1:1.

Большинство лекарственных средств имеет, как правило, присущий им горький вкус. Вкус композиций для орального применения, содержащих соединения, являющиеся агонистами для 5HT₁-подобных рецепторов, можно улучшить за счет добавления ароматизирующих или подслащивающих добавок. Подходящими подслащивающими добавками для патентуемых составов можно считать, например, сахарозу, Na-сахарин, цикламиновую кислоту и ее соли щелочных или щелочно-земельных металлов, сладкие лекарственные средства, влияющие на процессы питания, типа P, маннит, специальный калий тауматин, или аспартам. Можно использовать одну или несколько таких ароматизированных и подслащивающих добавок.

Предпочтительно, чтобы представляемая изобретение композиция содержала в качестве подслащивающей добавки аспартам. Подслащивающие добавки могут быть, например, на основе лимона, апельсина или мяты.

Предпочтительная композиция в соответствии с изобретением содержит 3-/2-(диметиламино)этил/-N-1H-индол-5-метансульфамид- сукцинат (1: 1), мононатрийцитрат или бикарбонат натрия вместе с аспартамом как подслащивающим средством. Более предпочтительно, чтобы эти ингредиенты были представлены в количествах от 1 до 20 мас.%, 25 - 55 мас.%, 1 до 4 мас.%, соответственно.

Патентуемая композиция может быть получена с использованием дополнительных приемлемых наполнителей или носителей. Такие наполнители или носители должны быть хорошо или в достаточной степени растворимы в воде и могут, например, представлять собой поливинилпирролидон и/или смазывающее средств, такое как бензоат натрия и/или полиалкиленгликоли. Композиция может содержать один или несколько красителей.

Композиции могут быть приготовлены, например, в виде таблеток, гранул или порошков и гранул и порошков с фиксированной дозой лекарственного средства. Предпочтительны композиции, имеющие форму таблеток.

В случае, когда шипучие композиции изготовлены в виде таблеток предпочтительно, чтобы они содержали 1 - 3 мас.% связывающего средства, например поливинилпирролидона, и 2 - 4 мас.% смазывающего агента, например бензоата натрия. Когда шипучие композиции имеют форму гранул или порошков в виде фиксированной дозы лекарственного вещества, они содержат от 2 до 4 мас.% связующего средства, например поливинилпирролидона.

Представляемые изобретением композиции могут быть получены по известным технологиям, традиционно используемым в фармакологии для получения таблеток, гранул и порошков.

Так, например, для получения шипучей композиции следует тщательно перемещать между собой соединение, обладающее агонистической активностью для 5HT₁-подобных рецепторов, или фармацевтически приемлемую соль или сольват его, с кислым и основным компонентом, а также с подходящим наполнителем, и, по желанию, гранулировать одну или несколько подслащивающих добавок следует ввести до или после гранулирования. Если способ получения включает и гранулирование, перед ее проведением следует добавить ароматизирующие средства или одно из них. Таблетки можно, например, получать прессованием тщательно растертых порошков или гранул, пользуясь для этой цели смазывающими средствами для облегчения таблетирования.

Следует иметь ввиду, что патентуемые композиции следует получать, упаковывать и хранить в условиях низкой влажности. Так, например, таблетки можно упаковывать отдельно или в герметично запаянные полоски из водонепроницаемого материала, такого как алюминиевая фольга или содержать в многодозовых емкостях (например изготовленных из полипропилена) с добавлением осушивающего средства, например силикагеля. Порошки и гранулы можно выпускать, например, в виде полоски из водонепроницаемого материала, содержащей фиксированную дозу лекарственного средства.

Приведенные ниже примеры наглядно иллюстрируют заявленную шипучую композицию, в которой активным ингредиентом является 3-/2-(диметиламино)этил/-N-метил-1H-индол-5-метансульфамидсукцинат (1:1). Другие композиции с соединениями, действующими как агонисты для 5HT₁-подобных рецепторов, можно получать аналогичным способом.

Пример 1.

Шипучая таблетка
Активный ингредиент^х - 140,0 мг
Бикарбонат натрия - 656,4 мг
Безводный мононатрийцитрат - 659,5 мг
Аспартам - 40,0 мг
Поливинилпирролидон - 32,0 мг
Бензоат натрия - 48,0 мг
Ароматизирующая добавка на основе апельсина IFF 29 44 - 16,0 мг
Ароматизирующая добавка на основе лимона IFF 29 M 194 - 8,0 мг
Абсолютный спирт для гранулирования
3^х 3-/2-(диметиламино)этил/-N-метил-1H-5- метансульфамидосукцинат (1:1) эквивалентна 100 мг свободного основания.

Активный ингредиент, безводный мононатрийцитрат, бикарбонат натрия и аспартам смешивают вместе и гранулируют при добавлении раствора поливинилпирролидона в спирте. Полученный после смешивания гранулят сушат и пропускают через калиератор. Затем полученные гранулы смешивают с бензоатом натрия и ароматизирующими добавками. Гранулированный продукт прессуют в таблетки с помощью специальной машины, снабженной 20 мм штампом.

Для таблетирования можно также использовать ротационную таблетирующую машину, снабженную 20 мм штампом.

Изобретение касается шипучих фармацевтических композиций для орального применения, содержащих шипучий комплекс, состоящий из основного и кислотного компонентов, реагирующих в присутствии воды с выделением газа, и соединение, обладающее агонистической активностью 5HT₁-подобных рецепторов, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Описаны способы получения таких композиций и их применение для лечения головных болей. 1 с.п. и 8 з.п. ф-лы.

1. Шипучая фармацевтическая композиция для орального введения, содержащая активное вещество, основной компонент и кислотный компонент, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного вещества вещество, действующее как агонист 5НТ₁-подобных рецепторов, его физиологически приемлемую соль или сольват при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Активное вещество, действующее как агонист 5НТ₁-подобных рецепторов - 1,0 - 20,0
Основной компонент - 25,0 - 55,0
Кислотный компонент - 25,0 - 55,0
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что активным веществом является 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид или его физиологически приемлемая соль или сольват. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что активным веществом является сукцинат 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида (1: 1). 4. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что содержит карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла в качестве основного компонента и алифатическую карбоновую кислоту или ее соль в качестве кислотного компонента. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит бикарбонат натрия в качестве основного компонента. 6. Композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что содержит мононатрийцитрат в качестве кислотного компонента. 7. Композиция по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит одну или более ароматизирующих или подслащивающих добавок. 8. Композиция по любому из пп. 1 - 7, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 1 - 4 мас.% связующего вещества. 9. Композиция по любому из пп. 1 - 8, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 2 - 4 мас.% смазывающего вещества.