СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-ДИГИДРОКСИ-5-НИТРОБЕНЗАЛЬДЕГИДА Российский патент 1997 года по МПК C07C205/44 C07C201/12 

Изобретение относится к новому способу получения 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, который является промежуточным продуктом в синтезе некоторых фармацевтически важных соединений катехола.

Известен способ получения 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, в котором 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегид подвергают нагреванию в колбе с обратным холодильником в концентрированной бромистоводородной кислоте (пат. GB N 2200109 и ЕПВ N 237929). Данный способ имеет много недостатков, которые делают его неприменимым в промышленности. Например, использование бромистоводородной кислоты обусловливает серьезные проблемы, связанные с коррозией, и приводит к образованию побочного продукта 2-бром-3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида и темноокрашенных продуктов разложения, которые мешают очистке целевого 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида. Эмиссия токсичного газообразного побочного продукта метилбромида также представляет серьезную проблему.

Целью изобретения является создание способа получения 3,4-дигидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегида, позволяющего устранить вышеуказанные недостатки.

Поставленная цель достигается настоящим способом, заключающимся в деметилировании 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегида, причем деметилирование осуществляют при взаимодействии с литиевой солью ароматического меркаптосоединения при температуре 80-160^oC в апротонном полярном растворителе с последующим гидролизом.

Предпочтительно, чтобы нуклеофил представлял тиолатанион ароматического меркаптосоединения, такого как тиофенол, 2-, 3- или 4-аминотиофенол, 2-, 3- или 4-тиокрезол или 1- или 2-тионафтол или 2-меркаптобензотиазол. Тиолат-анион предпочтительно получают с помощью сильного органического и неорганического основания, такого как гидроксид, гидрид или амид щелочного металла. Особенно предпочтительными являются литиевые основания.

Реакцию благоприятно проводить в инертной атмосфере, посредством этого предотвращая образование дисульфидных примесей. Реакцию предпочтительно проводят в апротонном полярном растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидинон, N, N-диметил-формамид или NN-диметилацетамид, при пониженном или нормальном давлении, при повышенной температуре в диапазоне примерно 80- 160^oC, наиболее предпочтительно около 130^oС.

Реакция является весьма пригодной для промышленного производства, поскольку реагенты являются легкодоступными, дешевыми, некоррозионными и с ними легко обращаться. Применяемый растворитель можно легко подвергнуть рециркуляции, и нет эмиссии токсичных газов.

Ханссон и Викберг (Synthesis, N 3, 1976, 192-192) описывают селективное деалкилирование проматических простых эфиров. В отличие от настоящего изобретения, где метильная группа находится в мета-положении, считая от двух электроотрицательных групп (формил и нитро), статья Ханссона и Викберга описывает реакции, в которых деметилирование является селективным в пара- и особенно в орто-положении. Фьютрилл и Миррингтон (Tetrahedron Letters, N 16, 1970, 1327-1328) описывают деметилирование 4-бром-3-метил-анизола, в котором метоксигруппа также находится в пара-положении.

Пример 1. 20 г 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегида, 5,4 г гидроксида лития, 12 мл тиофенола и 40 мл NMP (1-метил-2-пирролидинон) смешивают в течение 2 ч при 130^oC в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 90^oC и добавляют 125 мл воды, 40 мл гептана и 30 мл сильной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выдерживают в течение 2 ч при 0^oC, фильтруют, промывают 20 мл холодной воды и высушивают. Выход 16,25 г ( 88,9% ), точка плавления 135-137^oC.

Пример 2. 15 г 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегтда, 4,1 г гидроксида лития, 9 мл тиофенола и 25 мл NMP смешивают в течение 2 ч при 130^oC в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 100^oC и добавляют 50 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выдерживают в течение 2 ч при 0^oC, фильтруют, промывают 20 мл холодной воды и высушивают. Выход 11,38 г ( 81,7% ), точка плавления 135-137^oC.

Пример 3. 15 г 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегида, 3,7 г гидроксида лития, 13 г 2-меркаптобензотиазола, 40 мл NMP и 30 мл толуола подвергают нагреванию в колбе с обратным холодильником с отделением воды в течение 20 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 80^oC и добавляют 150 мл воды и 20 мл толуола. После перемешивания в течение получаса фазы разделяют, и фазу толуола выбрасывают. К водной фазе добавляют 45 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выдерживают в течение 2 ч при 0^oC, фильтруют, промывают 20 мл холодной воды и высушивают. Выход 12,64 г (90,7%), точка плавления 135-137^oC.

Пример 4. 150 г 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегида, 280 мл NMP, 30 г гидроксида лития и 90 мл тиофенола выдерживают при 130^oC в течение 3 ч при пониженном давлении и дистиллят собирают. Смесь охлаждают до 100^oC, давление поднимают до нормального и добавляют 1000 мл горячей воды и 250 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выдерживают в течение 2 ч при 0^oC, фильтруют, промывают 200 мл холодной воды и высушивают. Выход 135 г (96,9%), точка плавления 135-137^oC.

Способ получения 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида путем взаимодействия 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегида с сильным нуклеофильным агентом, который можно получить посредством взаимодействия ароматического меркаптосоединения с сильным органическим или неорганическим основанием щелочного металла, таким как гидроксид линия. Реакцию проводят при повышенных температурах, используя апротонный полярный растворитель. Предпочтительно проводить реакцию в инертной атмосфере. 5 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида путем деметилирования 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегида, отличающийся тем, что деметилирование осуществляют при взаимодействии с литиевой солью ароматического меркаптосоединения при 80 160^oС в апротонном полярном растворителе с последующим кислотным гидролизом. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ароматическое меркаптосоединение представляет собой 2-меркаптобензтиазол. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что ароматическое меркаптосоединение представляет собой тиофенол. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в инертной атмосфере. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что апротонный полярный растворитель представляет собой 1-метил-2-пирролидон. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при примерно 130^oС.