ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ С ЩЕЛОЧНЫМИ ИЛИ ЩЕЛОЧНО-ЗЕМЕЛЬНЫМИ МЕТАЛЛАМИ Российский патент 1996 года по МПК C07D237/04 C07D253/06 C07D273/04 C07D285/18 A61K31/50 A61K31/53 A61K31/54 

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и их солям, а также промежуточным продуктам. Изобретение также относится к композициям, содержащим эти соединения.

Данные соединения формулы I полезны в качестве агентов, стимулирующих деятельность сердца, антигипертонических агентов и сосудорасширяющих для лечения застойной сердечной недостаточности. Соединения являются новыми и охватываются следующей общей формулой:
I
где Het представляет одну из следующих групп;

где R₁₁, R₁₃ и R₁₄ представляют независимо водород или низшую алкильную группу, Z представляет S, О или NН; А обозначает валентную связь, -CH=CH- или -С₂-CH₂- группу; R₁ и R₂ независимо представляют собой нитро, циано, галоидную, амино, карбоксамидо, арильную, ароильную, пиридильную, алкоксикарбонильную, ацильную или одну из следующих групп;

где R₆ представляет собой водород или низшую алкильную группу, R₈ представляет собой низший алкил, R₇ представляет собой циано или СООR₁₀, где R₁₀ представляет собой водород или низший алкил или R₁ или R₂ вместе образуют замещенное или незамещенное 5 или 6 членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома N; R₃, R₄ и R₅ представляют независимо водород, гидрокси или низшую алкильную группу; V представляет собой N или СН.

Соединения формулы I могут быть получены исходя из следующих промежуточных продуктов:
Промежуточные продукты согласно формулы II
II
где R₃, R₄, А и Het имеют те же значения как описано выше. Могут быть получены в соответствии со способами известными в литературе, например в Европейской патентной Заявке N 52442, в патенте США N 4656170 и в J.Med. Chem. 17, 273 281 (1974).

Новые промежуточные соединения формулы II b
II b
где R₃, R₄, R₁ и R₁₃ имеют те же значения как описано выше, могут быть получены реакцией соединения формулы IIc (j.Org. Chem. 28, 2446 2447, 1963, Hudson, R. et al.

IIc
где R₃, R₄, R₁₁, R₁₃ имеют значения как описано выше, W представляет собой нитро или ацетоамидо-группу и Х представляет собой галоген, с соединением формулы IId (J.Liebigs Ann. Chem. 791 799, 1977, Ege, G. et al.).

IId
в инертном растворителе при повышенной температуре для образования соединений соответствующих формуле IIе
IIe
где R₃, R₄, R₁₁, R₁₃ и W имеют значения как определено выше, после чего нитро группа восстанавливается или ацетамидо группа гидролизуется для образования соединений IIb, где R₃, R₄, R₁₁ и R₁₃ имеют значения как определено выше.

Соединения формулы IIb могут применяться при получении соединений, соответствующих формуле I, имеющей структуру Ib
Ib
где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₁, R₁₃ и V имеют значения как определено выше.

Соединение формулы II обрабатывается азотной кислотой с образованием диазониевого соединения, имеющего формулу III
III
где R₃, R₄, А и Het имеют значения как определено выше. Затем диазониевому соединению III дается возможность реагировать с соединением, имеющим активированную метиленовую группу формулы IV
IV
где R₁ и R₂ имеют значения как определено выше, в кислотных условиях при пониженной температуре, давая соединения, соответствующие формуле I в соответствии с настоящим изобретением.

Альтернативно соединения формулы I согласно настоящему изобретению могут приготавливаться с помощью конденсации соединения, имеющего формулу V
V
где R₃, R₄, R₅, A и Het имеют значения как определено выше, с соединением, имеющим формулу VI
VI
где R₁ и R₂ имеют значения как определено выше, в инертном растворителе при нормальной или повышенной температуре, давая соединения в соответствии с формулой I, согласно настоящему изобретению.

Соединение Y может приготавливаться из соединения III согласно способу известным в литературе (F1 патентная заявка 863564 или Европейская патентная заявка N 223937).

Альтернативно соединения I, относящиеся к настоящему изобретению, где V представляет собой СН, могут приготавливаться путем предоставления возможности соединениям II реагировать с соединением, имеющим формулу VII
VII
где R₁ и R₂ имеют значения как определено выше и К₁₅ представляет собой низшую алкильную группу в инертном растворителе при нормальной или повышенной температуре, давая соединения в соответствии с формулой I согласно настоящему изобретению.

Соединения IV и VI или являются коммерчески доступными продуктами, или могут приготавливаться в соответствии с методами, известными в литературе.

Соединения формулы I, относящиеся к настоящему изобретению, где R₅ представляет собой низшую алкильную группу, могут также приготавливаться с помощью алкилирования соединений I, где R₅ представляет собой водород, алкилгалогенидом в инертном растворителе и в присутствии неорганического или органического основания.

Термин "алкил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, включает радикалы как с прямой, так и разветвленной цепью с числом атомов углерода до 18, предпочтительно 1 8 атомов углерода, наиболее предпочтительно 1 4 атомов углерода. Термин "низший алкил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, включает радикалы как с прямой, так и разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 7, предпочтительно 1 4, наиболее предпочтительно 1 2. Специфическими примерами алкильных и низших алкильных остатков, соответственно являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, децил и додецил, включая их различные изомеры с разветвленной цепью.

Термин "ацил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, относится к алкилкарбонильной или алкенилкарбонильной группе, причем алкильная и алкенильная группы имеют значения, определенные выше.

Термин "арил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклической или бициклической группе, содержащей от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой части. Специфическими примерами для арильных групп являются фенил, нафтил и аналогичные. "Ароил" соответствующим образом означает арилкарбонильную группу.

Термин "алкокси", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, включает алкильную группу, определенную выше, связанную с атомом кислорода.

Термин "замещенный", применяемый здесь в связи с различными остатками, относится к галоидным заместителям, таким как фтор, хлор, бром, йод или трифторметильная группа, амино, алкил. алкокси арил, алкил-арил, галоид-арил, циклоалкил, алкилциклоалкил, гидрокси, алкиламино, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол или алкилтио заместители.

"Замещенные" группы могут содержать 1 3, предпочтительно 1 или 2, наиболее предпочтительно 1 из вышеупомянутых заместителей.

Соли соединений, которые применяются, могут получаться известными способами. Физиологически приемлемые соли полезны в качестве активных медикаментов, однако предпочтительными являются соли с щелочными или щелочноземельными металлами.

Соединения формулы I формируются в дозаторных формах с использованием принципов известных специалисту в данной области техники. Соединения, относящиеся к данному изобретению, применяются к пациенту как таковые или в сочетании с подходящими фармацевтическими эксципиентами в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов, при этом содержание активного соединения в препарате составляет от примерно 1 до 100% по весу. Выбор подходящих ингредиентов для готовых препаративных форм обычен для специалиста в данной области техники. Очевидно, что могут также использоваться подходящие носители, растворители, гель-образующие ингредиенты, ингредиенты, образующие дисперсию, антиоксиданты, окрашивающие агенты, вещества, придающие сладость, смачивающие соединения и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области техники.

Композиции даются энтерально или парэнтерально, причем самым легким и предпочитаемым способом является оральный путь.

Композиции формируются в зависимости от цели, которая ставится медициной, причем вполне удовлетворительными являются обычные таблетки, не имеющие покрытия. Иногда целесообразно использовать таблетки с покрытиями, то-есть так называемые энтеротаблетки, для гарантии того, что медикамент достиг нужной части желудочно-кишечного тракта. Могут использоваться также драже и капсулы.

Общепринятым способом возможно изготавливать готовые препаративные формы, которые высвобождают активный ингредиент медленно в течение пролонгированного периода времени.

Также можно давать желаемую дозу медикамента, используя суппозитории или медицинские свечи. Суппозитории также даются в том случае, когда желательным является системное действие в отношении пациентов, у которых имеется склонность к тошноте и аналогичные симптомы.

Настоящие соединения могут даваться одни или в сочетании с другими медикаментами.

Застойная сердечная недостаточность характеризуется понижением минутного сердечного выброса и увеличением давления в правом и левом желудочке. Эти гемодинамические состояния могут давать симптомы одышки, отечности и усталости.

Лечение застойной сердечной недостаточности обычно концентрируется на трех основных факторах, определяющих сердечную активность: конечно-диастолическое давление (предварительная нагрузка), импеданс (нагрузка, преодолеваемая мышцей при сокращении) и сократимость. Расширение сосудов может улучшать сердечную функцию путем уменьшения предварительной нагрузки и/или нагрузки, преодолеваемой мышцей при сокращении. Минутный сердечный выброс или минутный объем сердца может увеличиваться непосредственно путем увеличения сократимости.

Тяжесть застойной сердечной недостаточности обычно классифицируется в соответствии с категориями Нью-Йоркской сердечной ассоциации: Класс I, II, III или IV. Терапевтическая польза от уменьшения предварительной нагрузки и нагрузки, преодолеваемой мышцей при сокращении, или увеличения сократимости может варьировать как среди классов, так и индивидуальных пациентов. Поэтому может оказаться благоприятным иметь соединения, которые дают варьирующиеся степени расширения сосудов и увеличения сократимости.

В настоящее время ряд соединений, механизм которых основан на ингибировании фосфодиэстераза-изозима II (РDЕ_III), проходит клинические испытания на лечение застойной сердечной недостаточности. Эти соединения увеличивают сократимость сердечной мышцы и вызывают расширение сосудов. Однако, возможно, что применение данных соединений в течение длительного времени ведет к перегрузке кальцием сердечной мышцы, что может давать толчок аритмии. Расширение сосудов, основанное на ингибировании PDE_III, имеет преимущество, и таким образом также желательно, чтобы настоящие соединения были бы ингибиторами РDЕ_III. Тем не менее, главным механизмом увеличения сердечной сократимости должен быть механизм, который не дает кальциевой перегрузки. Такими механизмами, которые не вызывают перегрузку кальцием, являются усиление оборота внутриклеточного кальция, высвобождаемого из саркоплазматической ретикулярной ткани и увеличение чувствительности к кальцию сократительного белка.

Толчок сокращению сердечной мышцы и сосудистой гладкой мышцы дает соответственно связь кальция с тропонином и с кальмодулином. Для того, чтобы обеспечить увеличение сокращения сердечной мышцы и избежать сокращения сосудов, мишенью настоящих соединений был выбран тропонин. Таким образом, главным методом отбора было измерение времени ретенции соединения на колонке жидкостной афинной хроматографии высокой разрешающей способности (НРLАС) с тропонином с использованием подвижной фазы без кальция (раствор ЕDТА) этилендиаминтетрауксусной кислоты (в таблице 1) или с 30 мМ кальция (Са²⁺ раствор в таблице 1) для выяснения связывания с тропонином в зависимости от кальция. Промышленно или коммерчески доступный тропонин сочетался с матрицей Selecti Spher 10^ТМ активированной трезил-кремнеземной НРLАС колонки (размер 10 см • 5 мм). Соединения пропускались через колонку со скоростью потока 1 мл/мин. и обнаруживались УФ-спектрофотометрическим путем.

Ингибирование РDЕ_III изучалось с использованием ферментного препарата, выделенного из сердца собак и морских свинок, согласно методу Alajoutsijarvi and Nissinen (Anal. Biochem. 1965, 128 132, 1987). Результаты изучения представлены в таблице 2.

Кардиотоническое действие соединения изучалось на изолированной, приводимой в движение электрическим путем папиллярной мышце правого желудочка морской свинки. Для того, чтобы сравнить кардиотоническое действие, основанное на ингибировании РDЕ_III, с действием, основанным на других механизмах, эксперименты проводились в обычном промывочном растворе Тyrode (Otani et al. Japan J. Pharmacol 45, 425, 1987), а также в растворе с карбазолом для устранения кардиотонического действия вследствие ингибирования РDЕ_III (Alousi and Johnson, Circulation, 73 (Suppl. III), 10 23, 1986). В некоторых из экспериментов удалялся межклеточный или внеклеточный кальций, чтобы продемонстрировать, что настоящие соединения не функционируют путем изменения входа кальция в клетки, что участок действия соединений в действительности располагается внутри клетки, а не на клеточной мембране (Таблица 3). То же самое проверялось с помощью использования блокатора входа кальция верапамила в промывочном растворе.

Результаты показывают, что соединения формулы I имеют значительное зависящее от кальция связывание с тропонином по сравнению со ссылочными соединениями (Таблица 1). Существование механизма, который не зависим от межклеточного кальция, подтвердилось исследованием способности соединений вызывать тонические судороги капиллярной мышцы морской свинки в отсутствии межклеточного кальция. Для того, чтобы подтвердить, что данный внутриклеточный механизм не связан с ингибированием РDЕ_III, испытывался карбахол для сдвига кривых зависимости ответной реакции соединений от дозы. Соединения формулы 1 имеют, по крайней мере, один кардиотонический механизм действия, который не связан с ингибированием фермента РDЕ_III, потому что кривые нескольких соединений доза ответная реакция не сдвигались вправо в присутствии карбахола (Таблица 3). Способность соединений формулы I вызывать тонические судороги в отсутствии межклеточного кальция (Таблица 3) показывает, что механизм зависимости от РDЕ является усилением оборота кальция, высвобождаемого из саркоплазматической ретикулярной ткани, и/или увеличения чувствительности к кальцию сократительных белков. В дополнение к изложенному настоящие соединения являются также более сильными ингибиторами РDЕ_III в опыте на сердечной мышце собаки и морской свинки, чем ссылочные соединения (Таблица 2).

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами:
Пример 1.

6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
К раствору, содержащему 0,95 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин 3/2Н/она и 2,5 мл концентрированной соляной кислоты в 37,5 мл воды, добавлялось при перемешивании и охлаждении (0 5^oC) 0,38 г нитрита натрия в 2,5 мл воды. Через 10 мин добавляли раствор 0,33 малононитрила в 2,5 мл воды. Раствор перемешивался в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего рН доводили до 6,0 раствором ацетата натрия. Продукт отфильтровывали, промывали водой и этанолом. Выход 1,25 г, т.пл. 283^oС.

Пример 2.

6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/пиридазин-3/2Н/он
0,36 г 6-/4-аминофенил/пиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в Примере 1. Выход 0,45 г, Т.пл. >300^oС.

Пример 3.

6-/4-/1-циано-1-этоксикарбонилметилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2/он
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этилцианоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,5 г, т. пл. 235 239^oС.

Пример 4.

6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/-2-гидроксифенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,4 г 6-/4-амино-2-гидроксифенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.

Выход 0,2 г, т.пл. 168 171^oС.

Пример 5.

6-/4-/1-циано-1-/N, N-диэтиламинокарбонил/метилиденгидразино/фенил/4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилцианоацетамидом. Выход 0,29 г, т.пл. 200 - 205^oС.

Пример 6.

6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин3/2Н/он
0,2 г 6-/4-аминофенил/-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом, как описано в Примере 1. Выход 0,25 г, т.пл. 258 263^oС.

Пример 7.

6-/4-/1,1-диацетилметилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,45 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в Примере 1. Выход 0,7 г, т.пл. 218 223^oС.

Пример 8.

6-/4-/1-этоксикарбонил-1-нитрометилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этилнитроацетатом как описано в примере 1. Выход 0,90 г, т. пл. 237 241^oС.

Пример 9.

6-/4-/1-ацетил-1-/N. N-диэтиламинокарбонил/метилиденгидразино/фенил/- 4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилацетоацетамидом. Выход 0,26 г, т.пл. 257 - 262^oС.

Пример 10.

6-/4-/1-этоксикарбонил-1-/4-пиридил/метилиденгидразино/фенил/-4,5- дигиропиридазин-3/2Н/-он
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этил 4-пиридилацетатом. Выход 0,67 г, т.пл. 225 - 230^oС.

Пример 11.

6-/4-/1,1-бис/этоксикарбонил/метилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и диэтилмалонатом как описано в Примере 1. Выход 0,4 г, т.пл. 175 178^oС.

Пример 12.

6-/4-/1-ацетил-1-этоксикарбонил/метилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
0,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этилацетоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,34 г, т. пл. 110 115^oС.

Пример 13.

6-/4-/2,6-диоксо-1-циклогексилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 1,3-циклогександионом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 253 256^oС.

Пример 14.

6-/4-/3,5-диметил/4-пиразолиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 3,5-диметилпиразолом как описано в примере 1. Выход 0,4 г, т.пл. 315 318^oС.

Пример 15.

6-/4-/1,1-бис/этоксикарбонил/метилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,60 г хлоргидрата 6-/4-гидразинофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,45 г диэтилкетомалоната в 10 мл 50% этанола, перемешивался в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавлялась вода и продукт отфильтровывался и промывался водой. Выход 0,35 г, т.пл. 176 178^oС.

Пример 16.

6-/4-/1-ацетил-1-фенилметилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 3-фенил-2-бутаноном как описано в примере 1. Выход 0,12 г, т. пл. 113 118^oС.

Пример 17.

6-/4-/1хлор-1-этоксикарбонил/метилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и этил 2-хлорацетоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,45 г, т.пл. 225^oС.

Пример 18.

6-/4-/1-карбоксамидо-1-цианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и цианоацетамидом как описано в примере 1. Выход 0,79 г, т. пл. 350^oС.

Пример 19.

6-/4-/1-ацетил-1-бензоилметилиденгидразино/фенил/4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0; 0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 4-фенил-2,4-бутандионом. Выход 0,29 г, т.пл. 195 - 198^oС.

Пример 20.

6-/4-/1-циано-1-/2-пиридил/метилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,57 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 4-пиридилацетонитрилом. Выход 0,83 г, т.пл. 279 - 283^oС.

Пример 21.

6-/4-/1,1-диацетилметилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/он
0,4 г 6-/4-аминофенил/-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 194 196^oС.

Пример 22.

6-/4-/1-амино-1-карбоксамидометилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидропиридазин-3/2Н/он
Соединение, полученное в примере 17, растворялось в концентрированном аммиаке и перемешивалось в течение 5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывался, промывался водой и сушился. Т.пл. 260 266^oС.

Пример 23.

6-/4-/2,2-бис/этоксикарбонил/винил/аминофенил/-4,5-дигидропиридазин3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,45 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 5 мл сухого этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения, продукт отфильтровывался и промывался этанолом. Выход 0,3 г, т.пл. 164^oС.

Пример 24.

6-/4-/2,2-дициановинил/аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,3 этоксиметиленмалононитрила в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,25 г, т.пл. 290 295^oС.

Пример 25.

6-/4-/2,2-диацетилвинил/аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,38 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она и 0,4 г 3-этоксиметилен-2,4-пентадиона в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,3 г, т.пл. 218 222^oС.

Пример 26.

6-/4-/1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонил/ацетил/метилиденгидразино/фенил/- 4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 0,43 г диэтил 3-кетоглутарата как описано в примере 1. Выход 0,75 г, т.пл. 174 181^oС.

Пример 27.

6-/4-/1,1-дицианометилиден-N-метил/гидразино/фенил/-4,5-гидиропиридизин3/2Н/он
Раствор, содержащий 0,28 г соединения описанного в примере 1, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялся этанол с последующим добавлением воды. Т.пл. 247 250^oС.

Пример 28.

6-/4-/2-амино-1,1,3-трицианопропенилиден/гидразинофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 0,28 г 2-амино-1-пропенил-1,1,3-трикарбонитрилом как описано в примере 1. Выход 85% т.пл. больше 300^oС.

Пример 29.

6-/4-/1,1-дицианометилиден-N"-метил/гидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3-/2Н/он
Раствор, содержащий 0,28 г соединения описанного в примере 6, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялось 2 мл этанола с последующим добавлением 5 мл воды. Продукт отфильтровывался и сушился. Выход 0,2 г, т.пл. 161-165^oС.

Пример 30.

6-/4-/2-амино-1,3-дициано-3-метоксикарбонилпропенилиден/гидразинофенил/- 4,5-дигидропиридазин-3/2Н/он
0,37 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидропиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и 0,35 г метил 3-амино-2,4-дицианокротоната как описано в примере 1. Выход 0,5 г, т.пл. больше 300^oС.

Пример 31.

6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-4-метилпиридазин3/2Н/он
0,44 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро-4-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в Примере 1. Выход 0,3 г, т.пл. 240 245^oC.

Пример 32.

2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5,6-дигидро-1,3,4- оксадиазин-5/4Н/он
0,76 г 2-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-1,3,4-оксадиазин-5/4Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,65 г, т.пл. 350^oС (разложение).

Пример 33.

/Е/-6-/2-/4-1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/этенил/-4,5-дигидро5-метилпиридазин-3/2Н/он
0,23 г 6-/2-/4-аминофенил/этенил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,3 г, т.пл. 195 200^oС.

Пример 34.

/Е/-6-/2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/этенил/-5- метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 325^oС (разложение).

Пример 35.

6-/2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/этил/4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/он
0,45 г 6-/2-/4-аминофенил/этил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,59 г, т.пл. 153 157^oС.

Пример 36.

6-/2,5-диметил-4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5- дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/он 0,46 г 6-/4-амино-2,5-диметилфенил/-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,6 г, т.пл. 197 199^oС.

Пример 37.

6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/она
0,2 г 6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,2 г, т.пл. 265 273 ^oС.

Пример 38.

6-/4-/1,1-дицианометилиден-N-метилгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/он
Раствор 0,28 г 6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/она (пример 6, 0,16 мл метилиодида и 0,2 карбоната калия в 10 мл ацетона нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался в вакууме и остаток обрабатывался 50% смесью этанол-вода. Продукт отфильтровывался, выход 0,2 г, т.пл. 161 165^oС.

Пример 39.

6-/4-/1-циано-1-карбамоилметилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3/2Н/он
0,48 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро -5-метилпиридазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и цианоацетамидом как описано в примере 1. Выход 0,66 г, т.пл. 261 265^oС.

Пример 40.

4-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/фталазин-1-/2Н/он
0,23 г 4-/4-аминофенил/фталазин-1/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в Примере 1. Выход 0,25 г, т.пл. 350^oС (разлож. ).

Пример 41.

5-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5,6-дигидро-6-метил-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
0,25 г 5-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-6-метил-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,29 г, т.пл. 225 229 ^oС.

Пример 42.

2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5,6-дигидро-1,3,4- триазин-5/4Н/он
0,19 г 2-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-1,3,4-триазин-5/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,24 г, т.пл. больше 350^oС (разлож.).

Пример 43.

6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-5-метил1,2,4-триазин-3/2Н/он
1,5 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро-5-метил-1,2,4-триазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,9 г, т.пл. больше 350^oС (разлож.).

Пример 44.

5-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиази- н2/3Н/он
0,28 г 5-/4-аминофенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,21 г, т.пл. 210 215^oС.

Пример 45.

6-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3/2Н/он
0,3 г 6-/4-аминофенил/-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3/2Н/она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,41 г, т. пл. больше 350^oС (разлож.).

Пример 46.

5-/2-/4-нитрофенил/этенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
Раствор, содержащий 11,2 г 1-хлор-4-/4-нитрофенил/-2-оксо-3-бутена (J. Org. Chem. 28, 2446, 1963) и 6,8 г О-метиловый эфир гидразинкарботио-кислоты в 200 мл ацетонитрила, нагревался с обратным холодильником в течение 3 ч. Кристаллы отфильтровывались и промывались ацетонитрилом и эфиром. Выход 7,7 г (59%), т.пл. 231 240^oС.

Пример 47.

5-/2-/4-аминофенил/этенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
К раствору, содержащему 7,5 г 5-/2-/4-нитрофенил/этенил-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она (пример 46) в 300 мл пиридина, постепенно добавлялось 18,0 г дитионита натрия в 150 мл воды. Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 5 ч. Органическая фаза отделялась и выпаривалась досуха в вакууме. Остаток обрабатывался водой и продукт отфильтровывался. Выход 4,0 г (60%), т.пл. 188 196^oС.

Пример 48.

5-/2-/4-ацетамидофенил/этенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
Смесь, содержащая 4,0 г 1-хлор-4-/4-ацетамидофенил/-2-оксо-3-бутена (J. Org.Chem. 28, 2446, 1963) и 2,3 г О-метилового эфира гидразинкарботио-кислоты в 150 мл толуола, нагревалась с обратным холодильником в течение 3 часов. Кристаллы отфильтровывались и промывались толуолом. Выход 3,0 г (65%), т.пл. 235 240^oС.

Пример 49.

5-/2-/4-/1,1-дицианометилиденгидразино/фенил/этенил/-5,6-дигидро1,3,4-тиадиазин-2/3Н/он
0,4 г 5-/2-/4-аминофенил/этенил/-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2/3Н/она (пример 47) обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. Выход 0,34 г, т.пл. больше 350^oС (разлож.). ТТТ1 ТТТ2

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы

где R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют циано, ацетил, (низший)алкоксикарбонил или группу общей формулы

R₃ - водород, или низший алкил, или гидрокси;
₄ - водород или низший алкил;
R₅ - водород или низший алкил;
R₆ - циано или низший алкоксикарбонил;
A представляет собой валентную связь, этиленовую или виниленовую группу;
Y - азот или CH;
Неt - одна из следующих групп:



где R₇ - означает водород или низший алкил;
R₈ - водород или низший алкил;
R₉ - водород
или R₈ и R₉ вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют бензольное кольцо;
Z - кислород или NH;
Z'- сера или NH,
или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочноземельными металлами.

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы

где R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют циано, ацетил, (низший)алкоксикарбонил или группу общей формулы

R₃ водород, или низший алкил, или гидрокси;
R₄ водород или низший алкил;
R₅ водород или низший алкил;
R₆ циано или низший алкоксикарбонил;
A представляет собой валентную связь, этиленовую или виниленовую группу;
Y азот или CH;
Неt одна из следующих групп:



где R₇ означает водород или низший алкил;
R₈ водород или низший алкил;
R₉ водород
или R₈ и R₉ вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют бензольное кольцо;
Z кислород или NH;
Z'- сера или NH,
или их фармацевтически приемлемые соли с щелочными или щелочноземельными металлами.