СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 1997 года по МПК A61F7/00 A61K31/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии.

Известен способ лечения злокачественных опухолей наружных локализаций с помощью локальной гипертермии при температуре 43 44^oC [7]
Недостатком данного метода является невозможность терапии злокачественных опухолей висцеральных локализаций, а также высокая вероятность активизации процесса метастазирования [3] Способ осуществляется следующим образом: пациент под общей анестезией оксибутиратом натрия и фентанилом погружается в ванну с горячей водой (до 43^oC) предварительно пациенту проводят глюкозоинсулиновую нагрузку, пациент находится в ванне до двух часов, температура разогрева тела до 42^oC, которая фиксируется при помощи электрических термодатчиков в прямой кишке и пищеводе. В ходе процедуры проводится химиотерапия обычными дозировками противоопухолевого препарата, а защита головного мозга осуществляется методом краниоцеребральной гипотермии.

Наиболее близким по своей технической сущности к заявляемому является метод лечения злокачественных заболеваний посредством общей управляемой гипертермии при температуре до 43^oC [1] в основе которого лежит феномен усиления цитотоксического и цитостатического действия противоопухолевых химиопрепаратов, активация системы противоопухолевого иммунитета, а также синхронизация цикла деления злокачественных клеток под действием гипертермии [3]
Недостатком данного способа является отсутствие прямого повреждающего действия температуры до 43^oC на опухолевую ткань, а это требует больших доз химиопрепарата для достижения терапевтических эффектов.

Технической задачей настоящего изобретения явилось увеличение противоопухолевой активности химиопрепаратов, непосредственное тепловое повреждение опухолевой ткани, стимуляция противоопухолевого иммунитета и защита организма от теплового шока.

Техническая задача достигается тем, что, как и в известном способе, предлагаемый способ осуществляется путем проведения общей гипертермии в воде погружным способом, в отличие от известного в заявляемом способе гипертермия проводится при температуре тела от 43,5 до 45^oC.

В настоящее время доказано, что при воздействии на злокачественно измененную ткань температуры 42 43^oC в течение часа в ней наступают необратимые изменения [1, 3, 4, 8]
Здоровая ткань остается жизнеспособной при температуре 43^oC в течение 150 мин и при температуре 46^oC 60 мин [3, 4]
Использование же в онкологической практике гипертермии свыше 43^oC позволяет существенно снизить дозу химиопрепарата (применять так называемые редуцированные дозы), т. к. экспериментально доказано, что с ростом температуры тела до 45^oC отмечается экспотенциальный рост эффективности химиопрепаратов [8, 9]
Вместе с тем гипертермия свыше 43^oC вызывает развитие неуправляемого теплового шока, выраженной трипсинемии, что требует разработки специальных терапевтических мероприятий защиты организма при данных температурных режимах [2, 4, 5, 6]
Перед назначением процедуры больному проводят лабораторное обследование (клинические и биохимические анализы), необходимые электрофизиологические, инструментальные, эндоскопические, рентгенологические, ультразвуковые, радиоизотопные методы обследования, компьютерную и ЯМР томографию. На основании полученных данных определяются показания и противопоказания к гипертермии.

При подготовке к процедуре больному проводится комплекс посиндромной коррегирующей терапии, который включает метаболическую терапию (инфузию глюкозо-калий-инсулиновой смеси с витамином С 10 мг/кг/сутки, В₆ 5 мл внутривенно в сутки, рибоксин 5 мл 1 раз в сутки), антиоксидантную терапию (витамин E 250 мг внутримышечно), дезагреганты (трентал 5 мл 1 раз в сутки).

Непосредственно перед процедурой, за 12 ч, проводят лаваж желудочно-кишечного тракта 10 15 литрами физиологического раствора. Премедикацию на ночь и перед проводят по стандартной прописи, седативными и антигистаминными препаратами.

В течение 1 2 ч перед началом процедуры больному проводится инфузионная подготовка в объеме 1500 мл растворами реополиглюкина, 10 и 40%-ными растворами глюкозы с хлоридом калия с целью предупреждения относительной гиповолемии и гипогликемии, возникающей под воздействием теплового фактора.

Пациента погружают в ванну с температурой воды 46 46,5^oC.

Контроль температуры тела проводят электронными термометрами с датчиками в пищеводе, прямой кишке, задней стенке глотки и прецизионным ртутным термометром с задней стенки глотки. Обязательным условием является мониторный контроль показателей ЭКГ, пульсоксиметрии, прямое определение артериального, центрального венозного давления, кислотно-основного состояния и газового состава капиллярной, венозной и артериальной крови.

Защита от теплового шока осуществляется следующим образом:
1. Общий комбинированный наркоз нейролептанальгезия (фентанил 0,003 -0,005 мг/кг/ч, дроперидол 0,2 мг/кг/ч) в сочетании с оксибутиратом натрия (100 -150 мг), диприваном (50 100 мг/ч), искусственной вентиляцией легких объемным респиратором в режиме умеренной гипервентиляции кислородом 60 75% в смеси с воздухом.

2. Фармакологическая защита обеспечивается инфузией гексаметилентетрамина из расчета 80 100 мг/кг массы тела непосредственно перед началом активного разогрева. Одновременно в качестве антиоксидантной терапии применяются витамины E 5,0 мл внутримышечно, витамины С 5% 10 мл, В₆ -10 мл внутривенно, дезоксинат 1,5% 5,0 внутримышечно, преднизолон 2 3 мг/кг.

Больной целиком погружается в ванну, за исключением головы. Производится активный разогрев тела до температуры 43,5 45^oC. При этом температура воды в ванне должна быть не более 46,5^oC. Время активного разогрева до температуры 43,5^oC составляет 25 30 мин (0,25 0,32^oC/мин). При достижении температуры тела 42^oC начинается инфузия химиопрепаратов с учетом спектра их противоопухолевого действия, с использованием редуцированных доз, не превышающих 25% от долженствующей. В ходе процедуры, на основании данных мониторирования ЭКГ, давления в легочной артерии, темпа разогрева, кислотно-основного и газового состава крови проводится коррегирующая посиндромная терапия.

Далее больной извлекается из ванны, на проекцию крупных артерий, область печени помещаются пузыри со льдом, дополнительно охлаждение проводят потоком воздуха с комнатной температурой. Оптимальное время экспозиции при температуре тела свыше 43,5°С 20 25 мин. В раннем постпроцедурном периоде проводится терапия теплового шока, проявления которого могут наблюдаться до снижения температуры до 39 40^oC. Циркуляторные нарушения наблюдаются у больных, перенесших процедуру гипертермии, в течение 5 20 мин и характеризуются снижением систолического артериального давления до 60 80 мм рт.ст. тахикардией 120 140 в 1 минуту, метаболическим ацидозом, секвестрацией и шунтированием крови в капиллярном русле большого и малого круга кровообращения.

Как правило, перечисленные нарушения гомеостаза хорошо поддаются коррекции при адекватно проводимом лечении. В течение первых суток после гипертермии проводится инфузионная терапия водно-солевыми растворами, низкомолекулярными декстранами, изотоническим и гипертоническим растворами глюкозы из расчета 2,4 л/м². Необходимо продолжать парентеральное введение гепатопротекторов, рибоксина, дезагрегантов, дезоксината, ингибиторов протеолиза, антиоксидантов, антикоагулянтов по традиционным схемам, иммунотерапия. Контрольные клинико-биохимические исследования показателей крови, коагулограммы, КОС проводятся ежедневно. В случае нарастания токсикоза повышение концентрации среднемолекулярных пептидов, уровня активности трансаминаз- АлАт, АсАт, КФК, щелочной фосфотазы показана эксторокорпоральная детоксикация плазмаферез.

Пример 1. Больной К. 44 года. Жалобы на сильные боли в правой стопе, значительное увеличение объема стопы и голеностопного сустава, тугоподвижность в суставе, увеличение паховых лимфоузлов.

Объективно: по тыльной поверхности правой стопы язвенный дефект, дно язвы выполнено некротическими массами неоднородной структуры, края язвы жесткие фистончатые, имеет вид "вареного рыбьего мяса". Окружность стопы увеличена на четыре сантиметра. Активные и пассивные движения в голеностопном суставе отсутствуют. В правой паховой области определяются несколько деревянистой плотности лимфатических узлов размерами 2 х 3 см. Морфологическое исследование лимфоузла липосаркома.

Диагноз: липосаркома мягких тканей правой стопы. Состояние после комплексного лечения. Метастатическое поражение паховых лимфоузлов справа.

Проведено 2 курса общей гипертермии при температуре 44,0 и 43,7^oC с одномоментным введением на высоте гипертермии химиопрепаратов: доксарубицин 10 мг в/в капельно, винкристин 0,5 мг в/в капельно и цисплатина 10 мг в/в капельно.

После лечения болевой синдром купирован, объем движений в суставе восстановлен полностью. На месте язвенного дефекта рубец. Пальпаторно лимфатические лимфоузлы не определяются.

Пример 2. Больной П. 21 год. Жалобы на резкое снижение массы тела, слабость. Множественные опухолевые узлы в подкожной клетчатке по всей поверхности тела, размерами до 2 см в диаметре.

Объективно: множественные узлы, располагающиеся в подкожной клетчатке, по всей поверхности тела, плотной консистенции, темного цвета. Морфологически: меланома.

Диагноз: меланома кожи правой голени. Состояние после комплексного лечения. Множественные метастазы в подкожную клетчатку.

Проведен один сеанс гипертермии при температуре 44,0^oC с химиотерапией на фоне гипертермии: цисплатина 10 мг в/в капельно.

В течение 2-х недель отмечалась регрессия подкожных метастазов до полного исчезновения. На профилактическом осмотре через месяц и шесть месяцев признаков опухолевого роста нет. Длительность наблюдения 6 мес.

Литература
1. Александров Н. Н. и др. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. М. Медицина, 1980.

2. Глем Г. К. Сувернев А. В. Проблемы общей гипертермии свыше 42^oС. //Гипертермия в онкологии. Материалы Второго Всесоюзного симпозиума с международным участием, 30 31 мая, 1990г. Минск-Обнинск. Ч. 1, с. 112.

3. Кулемин В. В. Котомин С.В. Альбицкий В.Б. Варигин Ю.А. Общая управляемая гипертермия с гипергликемией и химиотерапией с гипотермией мозга при лечении злокачественных опухолей.// Физическая медицина, 1991, т.1, с.21 - 29.

4. Морозов И.И. и др. Влияние режима нагрева на термоустойчивость клеток. // Гипертермия в онкологии. Материалы Второго Всесоюзного симпозиума с международным участием, 30 31 мая 1990г. Минск-Обнинск. Ч. 1, с.98.

5. Нодельсон С.Е. и др. Инфузионная терапия при сеансах общей искусственной гипертермии с применением больших доз инсулина у онкологических больных.// "Анестезиология и реаниматология", 1990, N3, с.59 61.

6. Прохорова В.И. Биохимическая оценка состояния онкологических больных в процессе интенсивной терапии, включающей искусственную гипергликемию и гипертермию. // Новые методы интенсивной терапии в лечении онкологических больных. Тезисы Всесоюзного симпозиума. Медицина, 1989, с.59.

7. Фрадкин С.3. Жаврид Э.А. Залуцкий И.В. Багдаев Ю.М. Фролов Г.Н. Пути повышения эффективности лечения злокачественных опухолей костей.// Материалы 1-го съезда онкологов стран СНГ. Ч. II. М. 3 6 декабря, 1996, с. 417.

8. Ardenne M. von Theoretische und Experimentalle Grudlagen Krebes - Mehsehritt Trapie. In Vivo Theorie des Garensstoffwechsels der Krebsgeschwulste. Berlin, 1967, s.365.

9. Hahn G.M. Potential for therapy of drugs and hyperthermia.// Cancer res. 1979, vol. 39, p.2264 2268.

Использование: онкология. Сущность изобретения: погружным методом в воде проводят гипертермию с температурой разогрева тела 43,5 - 45,0^oC, одновременно вводят химиопрепараты противоопухолевого действия в сниженных дозах, защита от теплового шока осуществляется фармакологическими средствами. Технический результат: способ увеличивает противоопухолевую активность химиопрепарата, непосредственное повреждение опухолевой ткани, стимулирует противоопухолевый иммунитет.

Способ лечения онкологических заболеваний, включающий проведение общей гипертермии в воде погружным методом и защиту от теплового шока, отличающийся тем, что гипертермию проводят с температурой разогрева тела 43,5 45,0^oС и дополнительно одновременно вводят химиопрепараты противоопухолевого действия в сниженных дозах, а защиту от теплового шока проводят фармакологическими средствами.