СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ Российский патент 2002 года по МПК A61K38/21 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственной терапии в онкологии, и может быть использовано при лечении больных неходжкинскими лимфомами II-IV стадиями заболевания.

Известен способ лечения неходжкинских лимфом (НХЛ) II-IV стадий (см. методические рекомендации "Лечение неходжкинских лимфом", Ленинград, 1990, стр. 1-25) путем системной полихимиотерапии в виде коротких интенсивных циклов с интервалами в 2-4 недели.

Однако эффективность лечения бывает недостаточна. После получения полной ремиссии лечение продолжают 2-3 циклами консолидации и лечение прекращают, а при наступлении частичной ремиссии лечение продолжают до полной ремиссии или рецидива. Если на протяжении 3-4 циклов лечения уменьшившиеся опухолевые узлы сохраняют свои размеры неизменными, лечение дополняют локальной лучевой терапией.

Известен способ лечения неходжкинских лимфом сочетанием химиоирепаратов: циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон (CHOP) (см. "Справочник по онкологии", Москва, 1996, стр. 479-500). Частота ремиссий, индуцированных CHOP, колеблется от 80-90%, из них полные - 40-50%. У больных неходжкинскими лимфомами высокой степени злокачественности с плохим прогнозом после констатации полной ремиссии в результате использования схемы CHOP безрецидивный период можно увеличить при усилении СНОР-схемы, например, добавлением блеомицина, этопозида и других препаратов.

Однако схема CHOP имеет определенные ограничения, связанные, прежде всего, с миелотоксичностью, в частности, когда необходима длительная высокодозная терапия, особенно при рефракторных или рецидивных неходжкинских лимфомах. Кроме того, частота полных ремиссий не превышает 50-55%, а их продолжительность весьма вариабельна. С целью улучшения результатов лечения распространенных лимфосарком применяют длительные многокомпонентные схемы полихимиотерапии, но данный подход, несмотря на его эффективность, ограничен дозолимитированной токсичностью. Интенсификация режима CHOP с возможным увеличением эффективности во всех случаях требует сочетанного использования с профилактической и лечебной целью колониестимулирующих факторов (см. протокол "Оценка эффективности Интрона-А в индукционной и поддерживающей терапии В-клеточных неходжкинских лимфом", Москва, 1999, стр. 4).

Известен "Способ лечения лимфом" (см. патент 2144835 от 27.01.2000, 3 от 27.01.2000), выбранный нами в качестве прототипа, заключающийся в том, что аутокровь больного в количестве 200 мл центрифугируют в течение 60 минут при 1500 об/мин, эвакуируют верхнюю светлую надосадочную часть - плазму крови, а в клеточную осадочную часть крови добавляют противоопухолевые химиопрепараты в составе: циклофосфан - 650 мг/кв.м, винкристин -1,4 мг/кв.м или винбластин - 6 мг/кв. м и детисен 125 мг/кв.м, инкубируют при температуре 36,5-37^oС в течение 25-30 минут и капельно, внутривенно вводят больному, затем вводят шприцем эвакуированную плазму, процедуры повторяют на 8-й день, всего 6 курсов лечения.

Несмотря на клиническую эффективность способа, снижение токсичности, известный способ лечения лимфом имеет недостатки, а именно незначительное уменьшение размеров опухоли, иммунодепрессию.

Целью изобретения является снижение миелотоксичности и дозолимитированной токсичности, уменьшение размеров опухоли и лимфоузлов, стимуляцию иммунореактивности.

Поставленная цель достигается тем, что из общего количества 250 мл периферической венозной аутокрови больного 150 мл аутокрови инкубируют с противоопухолевыми химиопрепаратами, оставшиеся 100 мл инкубируют с препаратом фармацевтической фирмы "Шеринг-Плау" Интроном-А в дозе 15х10⁶ ME, затем обе смеси в отдельных флаконах помещают в термостат при температуре 37^oС с экспозицией 1 час, затем внутривенно, капельно вливают больному смесь крови с противоопухолевыми химиопрепаратами в течение 25-30 минут, а смесь крови с Интроном-А в течение 2-3 часов с предварительной премедикацией, процедуру повторяют на 8-й день, всего 6 курсов аутогемоиммунохимиотерапии (АГИХТ).

Изобретение "Способ лечения неходжкинских лимфом" является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии, при лекарственном лечении неходжкинских лимфом II-IV стадий заболевания.

Новизна изобретения заключается в том, что аутогемохимиотерапию впервые проводят в составе, кроме известных противоопухолевых химиопрепаратов, с препаратом фармацевтической фирмы "Шеринг-Плау" Интроном-А (рекомбинантным интерфероном-α2b). Сущность способа заключается в том, что из общего количества 250 мл периферической венозной аутокрови больного 150 мл инкубируют с противоопухолевыми химиопрепаратами, оставшиеся 100 мл инкубируют с Интроном-А в дозе 15х10⁶ ME, затем обе смеси в отдельных флаконах помещают в термостат при температуре 37^oС с экспозицией 1 час, затем внутривенно, капельно вливают больному смесь крови с противоопухолевыми химиопрепаратами в течение 25-30 минут и смесь крови с Интроном-А в течение 2-3 часов, процедуру повторяют на 8-й день, всего 6 курсов АГИХТ.

Изобретение "Способ лечения неходжкинских лимфом" имеет изобретательский уровень, так как для специалиста онколога оно явным образом не следует из уровня развития медицины в данной области лекарственного лечения неходжкинских лимфом II-IV стадий заболевания.

Известные способы лечения НХЛ путем системной полихимиотерапии, трансплантации аутологичной кроветворной ткани при ее лекарственном повреждении, комплексное лечение, включающее химиолучевую терапию, сопровождаются высокой токсичностью, иммунодепрессией, сложностью проведения операций, высокими материальными затратами. Известный "Способ лечения лимфом" аутогемохимиотерапией, несмотря на снижение токсических проявлений, сопровождается иммунодепрессией, недостаточной резорбцией опухолей.

Предлагаемый авторами "Способ лечения неходжкинских лимфом" существенно отличается от известных. При известном способе интерферон применяют путем подкожной инъекции по 3-9 млн. ME 3 раза в неделю с очень высокой длительностью применения, не менее 18 месяцев (см. протокол "Оценка эффективности Интрона-А в индукционной и поддерживающей терапии В-клеточных неходжкинских лимфом", Москва, 1999, стр. 4).

В предлагаемом способе препарат фармацевтической фирмы "Шеринг-Плау" Интрон-А применяют не подкожно или внутримышечно, а внутривенно, капельно, как наиболее эффективный способ введения, особенно при связывании его с клетками или белками аутокрови, очень медленно в течении 2-3 часов, так как доказана быстрая элиминация интерферонов при его внутривенном введении. Введение сочетания противоопухолевых химиопрепаратов и Интрона-А (рекомбинантного интерферона-α2b) на аутокрови больного лимфосаркомой значительно снижает дозолимитированную токсичность, представляет для организма не мощное, как при стандартном лечении, а мягкое стрессорное воздействие. Кроме того, при инкубации Интрона-А с аутокровью in-vitro было показано, что Интрон-А действует как митоген и активатор Т-клеточного звена иммунитета и в дальнейшем может содействовать активации натуральных киллеров на системном уровне. Поэтому данный способ введения препарата действует по механизму аутоклеточной иммунокоррекции и адоптивной иммунотерапии.

В исследовании сказанное выше подтверждается динамическими изменениями показателей иммунологического статуса больных и некоторых биохимических показателей. В сравнении с контрольной группой (аутогемохимиотерапия без Интрона-А) в группе больных, получавших Интрон-А, отмечается позитивная динамика прежде всего в изменении субпопуляционного состава лимфоцитов и их функциональной активности в РБТЛ. Так, содержание лимфоцитов-хелперов (CD 4+) увеличивается с 0,32 до 0,45х10⁹/л, натуральных киллеров (CD 16+) - с 0,18 до 0,26х10⁹/л; количество спонтанно трансформированных клеток повышается с 0,22 до 0,28х10⁹/л, ФГА-стимулированных лимфоцитов с 0,41 до 0,63х10⁹/л. Эти данные указывают о благоприятных изменениях главным образом в Т-клеточном звене иммунной защиты, которое, как известно, играет ведущую роль в распознавании и киллинге опухолевых клеток. Кроме того, возрастание ЛПС-стимулированных лимфоцитов с 0,40 до 0,59х10⁹/л, а также количества В-розеток в реакции спонтанного розеткообразования говорит о том, что в динамике АГИХТ происходит стимуляция и В-клеточного звена иммунитета, которое имеет не менее важное значение в обеспечении антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Интересные данные были получены по динамике изменений биохимических показателей у больных. В среднем у всех исследуемых больных НХЛ до лечения снижение интенсивности Н₂O₂ - люминал-зависимой хемилюминесценции (ХЛ) плазмы крови, отражающей уровень наиболее реакционных свободных радикалов, составило 26% по сравнению с людьми без онкопатологии. У больных с наиболее распространенными формами лимфосарком и особенно с вовлечением в процесс лимфоузлов брюшной полости степень снижения была значительно выше, достигая 51-69%. Больные основной и контрольной групп при исходно близкой распространенности процесса не отличались по показателям ХЛ до лечения, однако в группу больных, которым проводили АГИХТ, вошли пациенты с упомянутыми выше распространенными НХЛ и со значительно меньшим исходным уровнем ХЛ. В контрольной группе изменения ХЛ были разнонаправленными; в среднем но группе величина данного показателя после 2-х курсов лечения составила 2430±203 имп/6 сек, что достоверно не отличалось от среднего значения до лечения (2836±452 имн/6 сек). В группе с Интроном-А у всех больных в динамике лечения наблюдалось возрастание показателя ХЛ; среднее увеличение по группе составило 11%. Особенно выраженное повышение интенсивности ХЛ было у 2-х больных основной группы с наиболее обширным опухолевым поражением; исходно крайне низкий уровень ХЛ (на 76% ниже доноров) после проведения 1-го курса АГИХТ увеличился более чем вдвое и стал лишь на 40% ниже нормы.

Указанные изменения ХЛ сопровождались оптимизацией работы антиоксидантных (АО) систем организма. В обеих сравниваемых группах активность церрулоплазмина (ЦП) в плазме крови в 2 раза превышала нормальную величину. В динамике лечения имело место однонаправленное снижение активности ЦП в сторону нормализации, однако это снижение было более выраженным в группе с АГХТ (на 53% от уровня до лечения). У больных, в схему лечения которым был включен Интрон-А, активность супероксиддисмутазы (СОД) после 2-х курсов превышала соответствующую величину в группе без Интрона-А на 34%. Активность каталазы (КАТ) у больных основной группы до лечения была в среднем на 48% выше, чем у доноров, в контрольной группе - на 38%. Исследования, проведенные в динамике лечения, показали, что активность КАТ в группе с Интроном-А снизилась на 10% в сторону нормализации, тогда как в группе без Интрона-А продолжала расти. С целью наиболее эффективной оценки работы каскада АО-ферментов нами был введен коэффицент отношения СОД/КАТ в эритроцитах. До лечения этот показатель был снижен на 39% в группе АГИХТ и на 13% в группе АГХТ. После проведенных 2-х курсов лечения нормализация данного коэффицента отмечалась в обеих группах. При этом в группе АГХТ с Интроном-А СОД/КАТ практически был равен таковому у лиц без онкопатологии, в группе АГХТ без Интрона-А повышался, однако уровня доноров так и не достиг.

Таким образом, предлагаемый способ эффективен не только в уничтожении опухолевых клеток в циркулирующей крови и очагах поражения, но и в стимуляции иммунореактивности и общей неспецифической иммунной резистентности организма, нормализации антиоксидантной защиты и состояния внутренней биохимической среды.

Таким образом, предлагаемое техническое решение "Способ лечения неходжкинских лимфом" не очевидно не следует из уровня развития онкологии в области лечения лимфом, не известно ни в мировой, ни в Российской (СНГ) медицинской литературе.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении РФ, в НИИ онкологии, онкологических диспансерах и других медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических больных.

"Способ лечения неходжкинских лимфом" выполняется следующим образом.

Данный метод применяется у больных неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания. Обычно предусматривается многокурсовое лечение.

Непосредственно перед введением у больного из локтевой вены забирают 250 мл периферической венозной крови. Одну порцию крови в объеме 150 мл инкубируют с химиопрепаратами (циклофосфан 1000 мг, доксорубицин 50 мг, винкристин 2,0 мг), другую - в объеме 100 мл. с препаратом фармацевтической фирмы "Шеринг-Плау" Интроном-А (рекомбинантным интерфероном-α2b) в дозе 15х10⁶ ME. Далее обе порции крови во флаконах помещают в термостат и инкубируют в течение 1-го часа при температуре 37^oС. После инкубации сначала в течение 25-30 мин внутривенно, капельно вливают аутокровь с химиопрепаратами, затем в течение 2-3 часов - аутокровь с Интроном-А. Предварительно, перед введением Интрона-А, производят профилактическую премедикацию димедролом, анальгином и парацетамолом. Многокурсовое лечение по нашей методике проводится по общепринятой схеме - применяется 6 основных последовательных курсов аутогемоиммунохимиотерапии.

ПРИМЕРЫ КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ способа лечения неходжкинских лимфом
Способ был апробирован при лечении больных неходжкинскими лимфомами II-IV стадий заболевания. Примерами конкретного применения способа могут служить выписки из историй болезни.

Больной Х-зян А.Л., 70 лет, история болезни 2762/л.

ДИАГНОЗ: диффузная неходжкинская лимфома с поражением парааортальных, паракавальных, глубоких подвздошных лимфоузлов и лимфоузлов подвздошных областей передней брюшной стенки с обеих сторон, ст. II А. Гистологически: диффузная лимфобластная лимфосаркома.

Объективно: с обеих сторон в подвздошных областях передней брюшной стенки пальпаторно определяются плотные, неподвижные, безболезненные конгломераты лимфоузлов размерами 7х3 см (справа) и 15х5 см (слева); отмечается также умеренно выраженная гепатоспленомегалия. По данным ультразвукового исследования брюшной полости и забрюшинного пространства в мезогастрии парааортально и прекавально конгломерат лимфоузлов до 7,5 см, вокруг которого множество мелких до 2,0 см лимфоузлов, справа и кпереди от подвздошных сосудов лимфоузлы до 2,0 см в диаметре, слева - до 3,2 см, умеренно выраженная гепатоспленомегалия. В общем анализе крови на момент поступления наиболее показательными были: гемоглобин - 64 г/л, эритроциты - 2,6х10¹²/л, СОЭ - 75 мм/ч, лимфоциты - 17%, моноциты - 11%.

Проведен первый курс АГИХТ. Аутокровь больного в двух порциях перед инфузией инкубировали с химиопрепаратами и Интроном-А в течение одного часа при t=37^oC, затем переливали в течение 20-30 мин (порция с химиопрепаратами) и 2-3 часов (порция с Интроном-А) внутривенно, капельно. Суммарно больному введено 1200 мг циклофосфана, 60 мг доксорубицина, 2,0 мг винкристина и 30х10⁶ ME Интрона-А. Тошноты и рвоты не было. Лейкопения не отмечалась (минимальное снижение уровня лейкоцитов - 4,4х10⁹/л). После каждого введения наблюдались выраженный озноб и гипертермия до 39^oС, длящиеся в среднем около 6-7 часов.

В результате лечения, спустя 2 недели после 1-го курса, клинически состояние удовлетворительное, жалоб не предъявляет, пальпируемые конгломераты лимфоузлов передней брюшной стенки уменьшились в размерах до 4х1 см (справа) и 10х3 см (слева), стали более мягкими и подвижными; сохраняется умеренная гепатомегалия, селезенка не увеличена. По данным ультразвукового исследования брюшной полости и забрюшинного пространства в мезогастрии парааортально и прекавально сохраняется одиночный конгломерат лимфоузлов до 4,3 см в диаметре; другие группы абдоминальных лимфоузлов не визуализируются, умеренная гепатомегалия. Динамика показателей общего анализа крови была следующей: гемоглобин - 84 г/л, эритроциты - 3,2х10¹²/л, СОЭ - 18 мм/ч, лимфоциты - 44%, моноциты - 9%.

Для объективизации нормализующего действия метода АГИХТ на иммунный статус и систему антиокислительной защиты крови исследовали данные иммунограммы и некоторые показатели свободно-радикальных процессов до и после 1-го курса лечения.

Уровень CD 4+ до лечения - 33%, после - 45%; CD 8+ /20 и 32/; CD 16+ /15 и 21/; CD 4+/CD 8+ /1,25 и 1,66/; Рспонт. /22 и 20/; ФГА /33 и 38/; КонА /22 и 31/; ЛПС /25 и 38/. Таким образом отчетливо проявлялось иммуномодулирующее действие АГИХТ.

Интенсивность Н₂О₂ - люминалзависимой хемилюминесценции плазмы крови у больного до лечения была низкой и составляла 807 имп/6 сек, после первого курса возрасла до 1629 имп/6 сек. Активность церрулоплазмина плазмы исходно была повышена до 181,56 мг/л, после первого курса АГИХТ уменьшилась в 1,5 раза и составила 126,43 мг/л. Активность СОД и каталазы до лечения составляли 16,9 усл.ед/мг.Нb и 3,3 мкМ/мин•л, после первого курса - 22,04 усл.ед/мг. Нb и 10,04 мкМ/мин•л соответственно. Данные изменения указывают на нормализацию перекисного метаболизма и функционирования системы антиоксидантных ферментов.

Больной Д-чук В.Н., 43 года, история болезни 3419/л.

ДИАГНОЗ: диффузная неходжкинская лимфома с поражением носоглотки, ложа правой небной миндалины, мягкого неба, шейных, подмышечных лимфоузлов и красного костного мозга, ст. IV А. Гистологически: диффузная пролимфоцитарная лимфосаркома.

При физикальном обследовании: на шее справа конгломерат лимфоузлов размерами 20х15 см, плотный, совершенно неподвижный, слева 6 лимфоузлов размерами от 1 до 3 см, плотные, умеренно подвижные; в подмышечных областях с обеих сторон одиночные лимфоузлы до 3 см в диаметре, плотные, малоподвижные. В ротовой полости визуализируется крупная опухоль неправильной формы, с бугристой поверхностью, исходящая из ложа правой небной миндалины, переходящая на мягкое небо, небные дужки, оттесняющая язычок резко влево и частично закрывающая вход в ротоглотку. При задней риноскопии в носоглотке справа определяется экзофитнорастущая опухоль с распространением на парафарингеальное пространство. Перкуторно и пальпаторно отмечается умеренно выраженная гепатомегалия. По данным миелограммы в пунктате костного мозга обнаружены атипичные клетки, подозрительные в отношении пролимфоцитарной лимфосаркомы.

Проведен первый курс АГИХТ. Суммарно больной получил 2000 мг циклофосфана, 80 мг доксорубицина, 2,0 мг винкристина и 30х10⁶ ME Интрона-А. Из побочных реакций наблюдались умеренно выраженный озноб и гипертермия до 37,5^oС.

В результате лечения, спустя 2 недели после 1-го курса, клинически отмечено улучшение общего состояния. Па шее справа крупный конгломерат лимфоузлов уменьшился в размерах до 10х7 см, стал менее плотным, смещаемым, слева лимфоузлы регрессировали до 1 см в диаметре, стали подвижными; в подмышечных областях с обеих сторон лимфоузлы не пальпировались. В ротовой полости опухоль ограничена ложем правой небной миндалины, асимметрии язычка и дужек нет. При задней риноскопии в носоглотке справа опухоль регрессировала более чем на 1/3 исходного размера. Перкуторно и пальпаторно сохраняется умеренно выраженная гепатомегалия.

Отмечены сдвиги и при сравнении иммунограмм больного до лечения и после 1-го курса АГИХТ. Уровень CD 4+ до лечения - 28%, после - 38%; CD 8+ /20 и 19/; CD 16+ /19 и 25/; CD 4+/CD 8+ /1,4 и 2,0/; Рспонт. /14 и 20/; ФГА /36 и 37/; КонА /23 и 21/; ЛПС /42 и 43/.

Интенсивность Н₂О₂ - люминалзависимой хемилюминесценции плазмы крови до лечения составляла 917 имп/6 сек, после первого курса возрасла до 1981 имп/6 сек. Активность церрулоплазмина плазмы исходно была высокой - 163,24 мг/л, после первого курса АГИХТ составила 109,0 мг/л. Активность СОД до лечения составляла 10,72 усл.ед./мг.Нb, после первого курса - 15,21 усл.ед./мг.Нb.

ТЕХНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ способа лечения неходжкинских лимфом заключается в том, что использование способа способствует эффективному уничтожению опухолевых клеток в циркулирующей крови и очагах поражения, уменьшению размера опухоли и лимфоузлов, снижает дозолимитированную токсичность, представляет для организма мягкое стрессорное воздействие, улучшает непосредственное состояние больного. Лейкопения по сравнению со стандартными методами лечения снижается с 35% до 17%. Применение данного способа не подавляет иммунную систему, а стимулирует иммунологическую реактивность и общую неспецифическую иммуннологическую резистентности организма.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных неходжкинскими лимфомами II-IV стадиями заболевания. Сущность способа заключается в том, что из 250 мл периферической венозной аутокрови больного 150 мл аутокрови инкубируют с противоопухолевыми химиопрепаратами, оставшиеся 100 мл инкубируют с Интроном-А в дозе 15•10⁶ ME, обе смеси в отдельных флаконах помещают в термостат при 37^oС с экспозицией 1 ч, затем внутривенно капельно вливают смесь крови с противоопухолевыми химиопрепаратами в течение 25-30 мин и смесь крови с Интроном-А в течение 2-3 ч. Процедуру повторяют на 8-й день, всего 6 курсов лечения. Способ позволяет обеспечить эффективное уничтожение опухолевых клеток в циркулирующей крови и очагах поражения, уменьшить размеры опухоли и лимфоузлов, снизить токсичность вводимых препаратов, стимулировать иммунореактивность и общую неспецифическую иммунологическую резистентность организма.

Способ лечения неходжкинских лимфом, включающий аутогемохимиотерапию, отличающийся тем, что из общего количества 250 мл периферической венозной аутокрови больного 150 мл аутокрови инкубируют с противоопухолевыми химиопрепаратами, оставшиеся 100 мл инкубируют с препаратом фармацевтической фирмы "Шеринг-Плау" Интроном-А в дозе 15х10⁶ ME, обе смеси в отдельных флаконах помещают в термостат при 37^oС с экспозицией 1 ч, затем внутривенно капельно вливают больному смесь крови с противоопухолевыми химиопрепаратами в течение 25-30 мин и смесь крови с Интроном-А в течение 2-3 ч с предварительной премедикацией, процедуру повторяют на 8-й день, всего 6 курсов лечения.