СРЕДСТВО ДЛЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ГЛАУКОМЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК A61K9/08 A61K31/535 

Изобретение относится в целом к области фармацевтических препаратов, в частности к офтальмологическим составам полученным из (S)-тимолольного основания, то есть (S)-1-[(1,1-диметилэтил)амино]-3-[[4-(4-морфолинил)-1,2,5-тиадиазол- 3-ил]окиси]-2-пропанола в кристаллической форме, т.е. в форме его полугидрата, а также к способу для местного лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления путем нанесения таких составов на глаз человека или животного, нуждающегося в таком лечении. Альтернативным названием, обычно используемым в данной области по отношению к тимолольному основанию, является 3-морфолино-4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазол.

β Андрэнергические ингибиторы, как впервые сообщалось в 1967 г. являются полезными при лечении глаукомы. С тех пор было исследовано большое количество b ингибиторов для офтальмологического использования при лечении глазных расстройств типа глаукомы, некоторые из которых, например, тимолол, бетаксолол, картеолол, метипранолол, бефунолол и левобунолол, достигли также клинического использования. Однако все составы, используемые в настоящее время для лечения людей, связаны с рядом побочных явлений, особенно с побочными влияниями на сердечно-сосудистую, дыхательную, центральную нервную систему и на глаза (J. Clin. Pharmacol. 29 (1989) 97).

Это также относится и к (S)-тимололу, который чаще всего обычно используется в форме его малеатной соли как лекарство для лечения глаукомы. (S)-тимолольное свободное основание само по себе, однако является некристаллическим веществом, с которым в целом трудно обращаться и получить точные дозировочные формы. Составы, содержащие в качестве активного антиглаукомного вещества только (S)-тимолол-малеат, который является хорошо кристаллизующимся, а также их использование, описаны в патенте США N 4195085. В упомянутых составах тимолольное основание само по себе, без малеатного аниона, не используют. Присутствие малеатного аниона является необходимым компонентом препарата, но в смысле активности препарата является полностью излишним и только составляет ненужную нагрузку на глаза. Дальнейшим и хорошо известным недостатком офтальмологических растворов тимолол-малеатной соли является их чувствительность к свету, которая налагает строгие требования на упаковку и условия хранения продуктов малеатной соли, а также на пациента в смысле осторожности при обращении с продуктом. Кроме того, присутствие малеатного аниона может в некоторых препаратах иметь отрицательное влияние и даже сводить на нет действие чувствительных к иону компонентов.

Использование солевых форм типа тимолол-малеата обычно ведет к необходимости большого количества дополнительных ионов, которые вводятся в глаз и могут вызывать вредные явления.

Цель представленного изобретения создание офтальмологического препарата из кристаллической и достаточно растворимой формы (S)-тимолола без дополнительной нагрузки и других отрицательных эффектов используемых до настоящего времени анионов солей, который доставляет (S)-тимолол в глазную камеру замедленным и регулируемым образом с минимальным системным поглощением и/или без каких-либо системных побочных эффектов.

Недавно были открыты и описаны кристаллическая форма (S)-тимолольного основания и ее синтез, а именно, полугидрат (S)-тимолольного основания, см. публикацию 90/04592 WO. На основе открытия его благоприятных рабочих характеристик терапевтическое использование упомянутого полугидрата (S)-тимолольного основания, особенно для местного применения, обсуждается в основной заявке в качестве предпочтительного. Детальное обсуждение офтальмологических применений не-кристаллических или не-конкретизированных форм (S)-тимолольного основания на различных носителях недавно было опубликовано в Int. F. Pharm. 81 (1992) 59.

Согласно изобретению неожиданно обнаружено, что многие недостатки, связанные с использованием, с одной стороны, (S)-тимолольного основания, и с другой стороны, (S)-тимолол-малеатной соли, можно устранить, представив офтальмологический состав, содержащий кристаллический полугидрат (S)-тимолольного основания в качестве активного вещества.

Согласно изобретению можно представить ряд новых препаратов для терапии глаза из упомянутого полугидрата (S)-тимолольного основания, которым присущи лучшие эффекты, связанные с замедленным и регулируемым действием, чем соответствующие эффекты препаратов, полученных из (S)-тимолол-малеатной соли. В целом химические и физические характеристики упомянутого полугидрата (S)-тимолольного основания делают его очень подходящим для приготовления офтальмологического составов, и особенно составов когда выбранной формой активного вещества является основная форма (S)-тимолола не связанная с малеатом, более конкретно, когда воспользуются высокой липофильностью полугидрата (S)-тимолольного основания.

Проведен ряд иллюстративных физико-химических испытаний и испытаний in vitro. Предклинические исследования с выбранными традиционными или нетрадиционными формами препаратов с полугидратом (S)-тимолольного основания обнаружили, что в дополнение к лучшим физико-химическим свойствам полугидрата основания препараты данного изобретения по крайней мере также хорошо удовлетворяют требованиям для терапии глаза, как и обычно препараты, полученные из (S)-тимолол-малеатной соли. Упомянутый препарат является очень эффективным для понижения внутриглазного давления после местного применения как на нормальных, так и на пораженных глаукомой глазах. Кроме того, препараты данного изобретения показали хорошую восприимчивость пациентами.

Составы данного изобретения проявляют лучшую стабильность к свету, чем известные составы с тимолол-малеатной солью. Таким образом, помимо отсутствия необходимости защиты от света пациента, которое является явным преимуществом при использовании, стабильность к свету составов с полугидратом (S)-тимолольного основания делает возможным применение новых альтернатив в технологии фасовки продуктов, содержащих тимолол. По сравнению с тимолол-малеатом это является более подходящим для использования с носителями и приспособлениями (типа единичной дозы), когда необходима или желательна прозрачность упаковки.

Поскольку малеат (или любая ненужная солевая нагрузка) отсутствует, регулирование pH в составах, содержащих полугидрат (S)-тимолольного основания, достигается более легко, и в частности, поскольку использование дополнительного основания является ненужным, оно не используется, если это не является желательным по другой причине. В составах данного изобретения, например, желательные ион-чувствительные компоненты могут также использоваться без неблагоприятного воздействия на их желательные свойства.

Важный аспект в связи с изобретением составляет тот факт, что полугидрат (S)-тимолольного основания установленной кристаллической структуры может быть получен в виде практически 100%-ной чистой формы, т.е. следы энантиомерной, менее активной формы (R), могут быть полностью удалены на стадии кристаллизации, как описывается в WO 90/04592. Таким образом, можно использовать в составе более чистое активное вещество, чем это может быть получено при производстве малеатной соли, способ получения которой неизбежно ведет к целевому продукту, содержащему нежелательное количество (R)-энантиомера, если он не получается из 100%-ного чистого (S)-тимолольного основания, например из полугидрата (S)-тимолольного основания, или, альтернативно, если малеатная соль, содержащая (R)-энантиомер, неочищена путем дополнительного и сложного процесса очистки. Таким образом, производство состава является упрощенным, а также нет никакой нужды получать малеатную соль из полугидрата основания, поскольку полугидрат тимолольного основания служит для предназначенной цели по крайней мере так же хорошо, как и малеатная соль.

Изобретение, таким образом, представляет офтальмологический состав для местного применения, содержащий терапевтически эффективное количество чистого полугидрата (S)-тимолольного основания вместе с офтальмологическим носителем.

Дальнейшая цель изобретения создание способа использования полугидрата (S)-тимолольного основания для получения офтальмологического состава для местного применения, особенно для лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления у людей и животных. Дальнейшей целью изобретения является также создание способа получения офтальмологического состава для местного применения или для введения в глаз, в особенности для лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления, характеризующегося тем, что терапевтически эффективное количество полугидрата (S)-тимолольного основания объединяют с приемлемым и эффективным офтальмологическим носителем.

Согласно преимущественному воплощению состав данного изобретения представлен в форме единичной дозы.

Составы данного изобретения являются особенно пригодными для местного применения. Примерами таких составов, водных или неводных, являются растворы, включая масла и гели, суспензии, мази, твердые растворимые или нерастворимые глазные вставки, и другие приемлемые системы доставки лекарств, известные в данной области. Концентрация активного вещества в составе может варьировать, но лежит обычно в диапазоне приблизительно от 0,01 до 5,0, предпочтительно, приблизительно между 0,1 и 2,0 мас. всего состава. Могут применяться более высокие дозы, такие как, например, приблизительно до 10 мас. или более низкие, чем упоминаемые выше, при условии, что они обеспечивают дозу, эффективную для понижения внутриглазного давления. Единичная доза содержит, как правило, количество от 0, 001 до приблизительно 5,0 мг, предпочтительно, приблизительно от 0,005 до 2,0 мг активного вещества.

Составы данного изобретения содержат по крайней мере один офтальмологически приемлемый носитель, известный в данной области. В случае растворов и мазей таким носителем могут быть вода, низшие алканолы, полиолы, полимерные спирты, петролатум, физиологически приемлемые масла типа силиконового, минеральные масла, белая нефть и растительные масла, например, рициновое масло, арахисовое масло и другие приемлемые носители, либо смеси двух или более из вышеуказанных.

Твердые вставки получают из подходящего полимера типа акрилатов, природных продуктов, производных крахмала, других синтетических производных, и, например, производных целлюлозы. Ряд таких продуктов промышленно доступен в диапазоне различных молекулярных весов, и они известны в данной области. Обычно никакие усиливающие вещества для высвобождения активного вещества не являются необходимыми, как это происходит в случае с тимолол-малеатом.

Глазные вставки, как правило, получают, смешивая активное вещество вместе с необязательными добавками с полимером, если нужно в виде расплава, и формируя из полученной смеси вставки любой подходящей формы путем формирования. Альтернативный способ изготовления включает растворение компонентов в подходящем растворителе, а затем испарение растворителя с образованием вставки, например в форме пленки.

Составы данного изобретения могут также содержать выбранные офтальмологически приемлемые вспомогательные вещества, смешанные с активным веществом (S)-тимолольным полугидратом, например: для регулирования токсичности типа хлорида натрия, хлорида калия, глицерина, маннита, сорбита, бората натрия, ацетата натрия и аналогичных;
для регулирования вязкости типа производных целлюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, карбоксивиниловых полимеров и подобных;
чтобы регулировать или стабилизировать pH, типа обычных оснований или кислот, или буферов типа фосфатного буфера, боратного буфера или подобных;
чтобы увеличить растворимость;
чтобы стабилизировать и предохранить препарат, таких как четвертичные аммониевые соединения, фенил-ртутные соли тиомерсал, метил- и пропилпарабен, бензиловый спирт, фенилэтанол и подобные. Препараты без антимикробных консервантов получают в виде единичной дозы.

Величина pH состава может быть от 4,0 до 9,5, а наиболее предпочтительно от 6,5 до 7,5 и может, как упоминается выше, регулироваться путем добавления подходящего буфера типа фосфатного или обратного буфера. Для определенных применений pH преимущественно регулируют, добавляя кислоту типа соляной, уксусной, борной, лимонной, и/или основание, такого как неорганическое основание, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, или органическое основание, такое как подходящий амин. Показатель pH состава растворов, и, когда это применимо, суспензий, мазей и вставок, может, таким образом, доводиться до более высокого или более низкого значения в зависимости от природы носителя, чтобы улучшить проникновение активного вещества путем высвобождения его из средства-носителя или альтернативно можно использовать pH окружающей среды или нерегулируемый pH носителя.

Посредством изобретения, таким образом, можно изготовлять широкий ассортимент различных составов, которые можно оптимизировать в том, что касается их активности, селективно выбирая подходящие носители и/или вспомогательные вещества. Свободный полугидрат (S)-тимолольного основания дает более широкие возможности выбора форм препарата без каких-либо органических по сравнению с формами м малеатными солями, в случае которых следует учитывать присутствие и роль малеатного компонента активного вещества, такими, как когда используются ион-чувствительные компоненты.

Далее описываются неограничивающие типичные примеры составов данного изобретения (табл. 1-7), пригодных для местного применения по отношению к глазам для лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления, т.е. для понижения внутриглазного давления.

Пример 1. Раствор (см. табл. 1).

Вышеупомянутые компоненты смешивают путем растворения в воде. Полученный в результате раствор сначала стерилизуют путем фильтрации, а затем заполняют асептически в соответствующие контейнеры.

Пример 2. Раствор (см. табл. 2).

Вышеупомянутые компоненты смешивают путем растворения в воде. Полученный в результате раствор сначала стерилизуют путем фильтрации, а затем заполняют асептически в соответствующие контейнеры.

Пример 3. Раствор (см. табл. 3).

Препарат глазных капель получают, объединяя следующие ингредиенты в указанных количествах.

Показатель pH этого препарата может доводиться, например, до pH 7 путем добавления подходящей кислоты типа соляной.

Пример 4. Гель (см. табл. 4).

Метилцеллюлозу растворяют в порции стерильной воды и стерилизуют в автоклаве. Остальные составные части растворяют в оставшейся части воды и стерилизуют путем фильтрации. Водный раствор, содержащий другие части, объединяют асептически с метилцеллюлозным гелем.

Пример 5. Масло (см. табл. 5).

Пример 6. Мазь (см. табл. 6).

Вышеперечисленные компоненты объединяют асептически.

Пример 7. Вставка (смб табл. 7).

Вышеупомянутые компоненты формуют вместе известным способом с образованием глазной вставки.

Изобретение относительно к средствам и способу из получения, содержащие полугидрат (S)-(-)-3-морфолино-4-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)-1,2,5-тиадиазола, пригодный для местного лечения глаукомы и повышенного внутриглазного давления. Способ заключается в смешивании ингредиентов. Средства эффективно понижают внутриглазное давление, малотоксичны и стойки при хранении. 2 с.п. 7 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Средство для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающее соединение тимолола и носитель, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента оно содержит полугидрат S-тимолола в эффективном количестве. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно выполнено в виде жидкой или гелевой лекарственной формы, а также в виде глазных пленок. 3. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно содержит активного ингредиента 0,01 5,0 мас. предпочтительно 0,1 2,0 мас. 4. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно содержит вспомогательные вещества, регулирующие тоничность, вязкость, величину pH, растворимость, консерванты. 5. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно представлено в виде единичной дозы. 6. Средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что оно упаковано в прозрачный контейнер. 7. Способ получения средства для местного лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающего соединение тимолола и носитель, путем смешения ингредиентов, отличающийся тем, что носитель смешивают с полугидратом S-тимола. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что ингредиенты дополнительно смешивают с вспомогательными веществами, регулирующими тоничность, вязкость, величину pH, растворимость, стерильность. 9. Способ по пп.7 и 8, отличающийся тем, что средство упаковывают в прозрачный контейнер.