РАСТВОРЫ БИМАТОПРОСТА И ТИМОЛОЛА, НЕ СОДЕРЖАЩИЕ КОНСЕРВАНТОВ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/5377 A61K31/5575 A61K9/08 A61P27/06 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США под номером 61/368685, поданной 29 июля 2010 года и таким образом включенной в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка относится к составам, включающим биматопрост и тимолол и не содержащим консервантов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Биматопрост является простамидом, синтетическим аналогом простагландина F_2α(ПГ F_2α) с выраженным глазным гипотензивным эффектом. Биматопрост понижает внутриглазное давление (ВГД) у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией за счет усиления оттока водянистой влаги как через трабекулярную сеть, так и через увеосклеральный путь. Тимолол является неселективным блокатором бета-адренергических рецепторов; действует путем уменьшения продукции водянистой влаги за счет блокады бета-рецепторов цилиарного эпителия.

Использование глазных капель, содержащих консерванты, приводит к возникновению заболеваний глазной поверхности или ухудшению их течения. Уход при открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии требует длительного лечения глазными каплями, содержащими консерванты. Симптомы и признаки заболеваний поверхности глаза, такие как поражение глазной поверхности, раздражение, жжение, ощущение постороннего тела, сухость, недостаточное слезоотделение и прочее, преобладают у большей части пациентов с открытоугольной глаукомой и глазной гипертензией.

По сравнению с глазными каплями, содержащими бензалкония хлорид, глазные капли, не содержащие консервантов, вызывают у пациентов значительно меньше глазных симптомов и признаков, таких как боль или дискомфорт, ощущение постороннего тела, покалывание или жжение, ощущение сухости глаз.

Пациенты, испытывающие реакции гиперчувствительности по отношению к бензалкония хлориду, не могут использовать коммерческие продукты с биматопростом, содержащие бензалкония хлорид в качестве консерванта даже в концентрации 0,005% в/о бензалкония хлорида. Бензалкония хлорид также может адсорбироваться мягкими контактными линзами, поэтому пациентам, которые носят мягкие контактные линзы, рекомендуется снимать их перед применением капель и ждать по меньшей мере 15 минут перед тем, как установить линзы обратно.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к растворам биматопроста и тимолола, не содержащим бензалкония хлорид или любые другие консерванты; данные растворы являются предпочтительными с точки зрения безопасности и переносимости для обеспечения и/или улучшения эффективного понижения ВГД; доступны для использования пациентами с гиперчувствительностью к бензалконя хлориду и подходят для пациентов, которые пользуются мягкими контактными линзами.

Глазной раствор биматопроста и тимолола, не содержащий консервантов, является прозрачным или слегка желтым, изотоническим стерильным раствором. Данный препарат содержит тимолол и биматопрост в качестве активных ингредиентов. К неактивным агентам относятся буферные агенты и агенты, обеспечивающие тоничность, а также очищенная вода. Могут быть включены подходящие буфера, такие как натрия фосфата двухосновного гептагидрат и лимонной кислоты моногидрат, а также соответствующие тоничные агенты, такие как натрия хлорид. Данный раствор является водным раствором, который имеет pH в пределах от 7 до 8, предпочтительно около 7,3. Может быть включен соответствующий (удовлетворяющий требованиям) буфер, такой как натрия фосфата двухосновного гептагидрат и лимонной кислоты моногидрат.

Предпочтительно использование тоничного агента, такого как натрия хлорид, в количестве, которое обеспечит конечную осмолярность по меньшей мере около 200 мОсм/кг, предпочтительно от 280 до 370 мОсм/кг.

Настоящее изобретение в основном может быть выполнено согласно идеям предварительной заявки на патент США под серийным номером 10/153,043, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Некоторые варианты воплощения изобретения включают следующие.

1) Композиция биматопроста и тимолола, не содержащая консервантов, для снижения внутриглазного давления у человека, включающая следующий состав:

приблизительно 0,03% в/о биматопроста; приблизительно 0,5% тимолола;

приблизительно 0,268% в/о натрия фосфата двухосновного гептагидрата;

приблизительно 0,014% лимонной кислоты моногидрата; приблизительно 0,68% натрия хлорида, вода, хлористоводородная кислота и натрия гидроксид, где pH составляет 7,3.

2) Раствор биматопроста и тимолола, не содержащий консервантов, по п.1 для снижения внутриглазного давления у человека, содержащий следующий состав:

приблизительно 0,03% в/о биматопроста; приблизительно 0,5% тимолола;

приблизительно 0,268% в/о натрия фосфата двухосновного гептагидрата;

приблизительно 0,014% лимонной кислоты моногидрата; приблизительно 0,68% натрия хлорида, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид, где pH составляет 7,3.

3) Раствор биматопроста и тимолола, не содержащий консервантов, по пп.1, 2, где тимолол представлен тимололом малеатом 0,68% в/о.

4) Композиция, как описано в Таблице 1.

5) Раствор биматопроста и тимолола по пп.1-4, отличающийся тем, что раствор пригоден для лечения глаукомы.

6) Композиция биматопроста и тимолола по пп.1-4, отличающаяся тем, что является раствором, который содержится в форме одноразовых комплектов.

7) Композиция биматопроста и тимолола по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что применяется один раз в день для каждого глаза.

8) Композиция биматопроста и тимолола по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что применяется два раза в день для каждого глаза.

9) Композиция биматопроста и тимолола по пп. 1-4, отличающаяся тем, что имеет большую биодоступность биматопроста и тимолола для каждого глаза пациента с меньшим побочным эффектом, чем биматопрост и тимолол с бензалкония хлоридом в качестве консерванта или с другим консервантом.

10) Композиция по п.1, отличающаяся тем, что может быть раствором, эмульсией, взвесью, суспензией, обратной эмульсией или микроэмульсией.

11) Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержится в одноразовом флаконе.

12) Композиция по п.1, где композиция содержится в многодозовом флаконе, который имеет антиконсервантные качества, такие как ионы металла, включенные в наконечник для дозирования.

13) Композиция по п.12, отличающаяся тем, что ионы металла являются ионами серебра.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Офтальмологический состав с биматопростом и тимололом, не содержащий консервантов, согласно настоящему изобретению показан в Таблице 1.

Таблица 1 Пример офтальмологического раствора биматопроста и тимолола, не содержащего консервантов, в соответствии с настоящим изобретением Ингредиенты Единица Добротность Количество Биматопрост % в/о Нет данных 0,03 Тимолола Малеат % в/о Фармакопея США/Европейская Фармакопея 0,68 Натрия Фосфата Двухосновный Гептагидрат % в/о Фармакопея США 0,268 Лимонной Кислоты Моногидрат % в/о Фармакопея США/Европейская Фармакопея 0,014 Натрия Хлорид % в/о Фармакопея США/Европейская Фармакопея 0,68 Хлористоводородная Кислота % в/о Фармакопея США/Европейская Фармакопея pH 7.3 Натрия Гидроксид % в/о Фармакопея США/Европейская Фармакопея pH 7.3 Очищенная Вода/вода для инъекций по мере надобности Фармакопея США/Европейская Фармакопея По мере надобности

Настоящее изобретение относится к составам биматопроста и тимолола, не содержащим бензалкония хлорид в качестве консерванта, которые могут быть представлены в форме одноразового комплекта. Как результат удаления бензалкония хлорида, настоящее изобретение имеет ту же или большую биодоступность активных ингредиентов биматопроста и тимолола для глаз без нежелательных побочных эффектов, связанных с консервантом бензалкония хлоридом, таких как гиперемия, что повысит эффективность препарата в понижении ВГД на единицу дозы, с большей степенью согласования лечения пациентом и с меньшими побочными эффектами. Другие побочные эффекты, которых можно избежать при использовании композиций без консервантов, представленных в настоящем изобретении, включают в себя: блефарит, эрозия роговицы, депрессия роговицы, слезотечение, выделения из глаз, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, отек глазных век, покраснение глазных век, зуд в области век, ощущение инородного тела, головная боль, гипертензия, сухость во рту, сонливость, поверхностный точечный кератит и нарушения зрения.

Изобретение относится к композиции биматопроста и тимолола, не содержащей консервантов, для снижения внутриглазного давления у человека, содержащей следующий состав: 0,03% в/о биматопроста; 0,5% в/о тимолола; 0,268% в/о натрия фосфата двухосновного гептагидрата; 0,014% в/о лимонной кислоты моногидрата; 0,68% в/о натрия хлорида и вода, и имеющей рН 7,3. Изобретение обеспечивает разработку состава, не содержащего какого-либо антимикробного консерванта, который является стабильным в растворе в течение длительного времени при температуре окружающей среды и также является стабильным в пластиковой упаковке, в которой его обычно хранят. Композиции согласно изобретению имеют большую эффективность при лечении повышенного ВГД, чем композиции с консервантами, а также имеют меньший риск возникновения побочных эффектов. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Композиция биматопроста и тимолола, не содержащая консервантов, для снижения внутриглазного давления у человека, содержащая следующий состав: 0,03% в/о биматопроста; 0,5% в/о тимолола; 0,268% в/о натрия фосфата двухосновного гептагидрата; 0,014% в/о лимонной кислоты моногидрата; 0,68% в/о натрия хлорида и вода, и имеющая рН 7,3.

2. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что тимолол является тимололом малеатом 0,68% в/о.

3. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что является раствором, применимым для лечения глаукомы.

4. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что содержится в форме одноразовых комплектов.

5. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что применяется один раз в день для каждого глаза.

6. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что применяется дважды в день для каждого глаза.

7. Композиция биматопроста и тимолола по п. 1, отличающаяся тем, что имеет большую биодоступность биматопроста и тимолола для глаза пациента с меньшими побочными эффектами, чем биматопрост и тимолол с бензалкония хлоридом в качестве консерванта.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что является раствором, который содержится в одноразовом флаконе.