ПРИМЕНЕНИЕ 2-ФЕНИЛ-3-АРОИЛБЕНЗОТИЕФЕНОВ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ СОЛЬВАТОВ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПОТЕРЬ КОСТНОЙ ТКАНИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 2-ФЕНИЛ-3-АРОИЛБЕНЗОТИЕФЕНЫ, И ИХ СОЛИ ИЛИ СОЛЬВАТЫ Российский патент 1997 года по МПК A61K31/445 A61K31/445 A61K31/38 A61K31/40 A61K31/55 

Изобретение относится к способу ингибирования потерь костной ткани с использование низких доз (малых количеств) конкретных соединений - 2-фенил-3-ароилбензотиофенов.

В настоящее время основные заболевания или состояния костей, которые привлекают внимание, включают постклимактерический остеопороз, проблемы пациентов после овариэктомии, старческий остеопороз, проблемы пациентов, подвергавшихся длительному лечению кортикостероидами, побочные эффекты в результате лечения глюкокортикостероидами или стероидами, проблемы пациентов, страдающих синдромом Кашингса, гонадальной дисгенезией, периартрикулярными эрозиями при ревматоидных артритах, остеоартритами, болезнью Пейджета, остеомаляцией, остеогалистерезисом, злокачественной гиперкальцемией, остеопенией за счет костных метастазов, периодонтитом и гиперпаратироидизмом. Все эти состояния характеризуются потерей костной ткани, возникающей за счет дисбаланса между деградацией кости (костная ресорбция) и образованием новой здоровой костной ткани. Такой "круговорот" костной ткани обычно продолжается на протяжении всей жизни и является механизмом регенерации костей. Однако указанные ранее состояния сдвигают баланс в сторону потери костной ткани так, что количество ресорбированной костной ткани неадекватно заменяется новой костной тканью, что приводит к потерям костной ткани.

Одним из наиболее часто встречающихся костных заболеваний является постклимактерический остеопороз. Обычно после менопаузы у женщин наблюдается возрастание скорости "круговорота" костной ткани, что приводит к потерям костной ткани по мере снижения циркулирующего экстрогена. Скорость костного "круговорота" различна для различных костей, и наиболее велика в участках богатых трабекулярной костной тканью, например, в позвоночнике и головке бедренной кости. Возможные потери костной ткани на этих участках сразу после менопаузы составляют 4-5% ежегодно. Возникающая в результате потеря костной массы и увеличение пористости костей приводит к возрастанию вероятности переломов, так как механическая целостность костей быстро снижается.

В настоящее время наблюдается огромное количество людей с детектируемыми переломами позвоночника за счет остеопороза и переломами тазобедренных суставов, которые связывают с остеопорозом. С переломом тазобедренного сустава связано 12% смертельных случаев в первые два года, и 30% пациентов после таких переломов требуют последующего домашнего ухода. Поэтому заболевания костной ткани характеризуются заметной смертностью, заметным снижением качества жизни выживших и значительными финансовыми затратами для их семей.

Существенно, что на все перечисленные ранее состояния благоприятное действие оказывает лечение агентами, которые ингибируют костную ресорбцию. Костная ресорбция происходит за счет активности специализированных клеток, называемых остеокластами. Остеокласты уникальны по своей способности к ресорбции как гидроксилапатитного минерала, так и органической матрицы кости. Они идентичны ресорбирующим клеткам хрящей, которые ранее называли хондрокластами. Вот почему потенциальные ингибиторы ресорбции кости остеокластами должны также ингибировать осуществляемую за счет клеток деградацию хрящей, которая наблюдается при ревматоидных артритах и остеоартритах.

Терапевтические способы лечения для подавления потерь костной ткани включают применение экстрогенов. Как было четко показано, экстрогены прекращают потери костной ткани, наблюдаемые после менопаузы и ограничивают прогрессирование остеопороза: но состояние пациентов ухудшается из-за связанных с экстрогенами побочных эффектов. Эти побочные эффекты включают возобновление месячных, мастодинию, повышение риска возникновения рака матки и, возможно, повышение риска возникновения рака груди. В альтернативном варианте для лечения пациентов с остеопорозами используют кальцитонин. Было показано, что кальцитонин лосося непосредственно ингибирует ресорбционную активность остеокластов млекопитающих, и его широко используют медики в Италии и Японии. Однако кальцитонины чрезвычайно дороги и многим недоступны, и, по-видимому, оказывают кратковременное воздействие. То есть остеокласты способны "избегать" ингибирования кальцитонином ресорбции за счет регулируемого снижения эффективности рецепторов кальцитонина. Поэтому последние данные клинических испытаний дают возможность предположить, что длительное лечение кальцитонином не может быть эффективным длительное время в плане прекращения потерь костной ткани во время постклимактерического периода.

В изобретении предложен способ ингибирования ресорбции костной ткани и потерь костной ткани, который включает введение нуждающемуся в таком лечении человеку соединения формулы:

и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, в количестве от около 55 до около 150 мг/день.

Изобретение включает также композиции в стандартной лекарственной форме, содержащие дозу в количестве от около 55 до около 150 мг соединения формулы I.

Изобретение включает открытие того факта, что соединения формулы пригодны для ингибирования костной ресорбции и потерь костной ткани в дозах от около 55 до около 150 мг/день. Способы, предложенные в изобретении, предполагают введение нуждающемуся в лечении человеку дозы соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в количестве от около 55 до около 150 мг/день для ингибирования ресорбции или потери костной ткани.

Термин "ингибирует" имеет свое обычное значение, которое включает предотвращение, запрет, ограничение, а также замедление, прекращение или обращение прогрессирования или тяжести, и поддержания под контролем и/или лечение существующих характеристик. Способ изобретения включает как медицинское терапевтическое, так и/или профилактическое лечение в зависимости от необходимости.

Обычно соединение используют в композиции с обычными наполнителями, разбавителями или носителями, и прессуют в виде таблеток или приготавливают в виде эликсиров или растворов для обычного перорального приема, или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения можно вводить через кожу, и они пригодны для использования в композициях лекарственных форм с замедленным высвобождением и т.п.

Способ изобретения пригоден как для мужчин, так и для женщин. Практическое отсутствие экстрогенной реакции должно позволить мужчинам использовать способ изобретения без проявления реакции феминизации экстрогена или агонистов экстрогена, такой как гинекомастия. Однако предпочтительно использовать способы изобретения для женщин, и более предпочтительно, для женщин с недостатком экстрогена.

2-фенил-3-ароилбензотиофеновые соединения, которые являются активными компонентами в способе изобретения, впервые были разработаны и описаны как противозачаточные средства в патенте США N 4133814, кл. C 07 D 333/157, 1979. Было обнаружено, что некоторые соединения в этой группе можно использовать для подавления роста опухолей молочной железы.

В патенте США N 4 418 068 кл. C 07 D 333/52, 1983 описана группа родственных соединений, которые можно было использовать в антиэстрогенной и антиандрогенной терапии, особенно при лечении опухолей молочной железы и простаты. Одно из этих соединений, гидрохлорид соединения формулы I, было протестировано в клинике (непродолжительное время) для лечения рака груди. Это соединение носит название ралоксифен (предшествующее название кеоксифен).

В настоящее время ралоксифен проходит клинические испытания по поводу лечения остеопороза. Draper et al. (Влияние ралоксифена на биологические маркеры кости и метаболизм липидов у здоровых женщин в постклимактерическом возрасте. Четвертый международный симпозиум по остеопорозу. Гонконг, март 29, 1993) обсуждает некоторые положительные характеристики применения ралоксифена для ингибирования костной ресорбции и снижения уровня сывороточного холестерина. Тестовые дозы составляли 200 и 600 мг/день. Как следует из EPO публикации EP-A-584952, опубликованной 2 марта 1994 (соответствует патентной заявке США 07/920933, поданной 28 июля 1992 (X-7947)), предложенный интервал указан как 200-600 мг/день. Хотя такой интервал доз, как 200-600 мг/день, вызывает достаточную реакцию и фармацевтически приемлем, неожиданно было обнаружено, что более низкий интервал доз ралоксифена (от около мг/день до около 150 мг/день) обеспечивает эквивалентные преимущества по сравнению с более высокими дозами.

Было показано, что ралоксифен связывается с рецепторами экстрогена, и вначале считалось, что именно он является молекулой, функции и фармакология которой в качестве антиэкстрогена состоит в том, что она блокирует способность экстрогена активировать ткани матки и зависимые от экстрогена раковые заболевания груди. Действительно, ралоксифен блокирует действие экстрогена в некоторых клетках, однако в других типах клеток ралоксифен активирует те же гены, что и экстроген, и демонстрирует ту же самую фармакологию, то есть остеопороз. Теперь считают, то уникальный профиль, который демонстрирует ралоксифен, и которым он отличается от экстрогена, связан с уникальной активацией и/или подавлением различных генных функций за счет ралоксифен-экстрогенного рецепторного комплекса, в противоположность активации и/или подавлению генов экстроген-экстрогенного рецепторного комплекса. Поэтому, хотя ралоксифен и экстроген используют и конкурируют за одни и те же рецепторы, фармакологический результат генной регуляции этих двух соединений не так легко предсказать, и он различен у каждого из них.

Обычно соединения используют в композиции с обычными наполнителями, разбавителями или носителями, прессуют в таблетки или приготавливают в виде эликсиров или растворов для обычного перорального введения, или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения можно вводить через кожу или вагинально, и они могут быть приготовлены в виде лекарственных форм с замедленным выделением.

Соединения, используемые в изобретении, можно получить в соответствии с известными процедурами, например по способу патентов США NN 4133814, 4418068 и 4380635, которые включены в описание в качестве ссылки. Вообще, в этих способах исходят из бензо[в]тиофена с 6-гидроксильной группой и 2-[4-гидроксифенил] -ной группой. Гидроксильные группы исходного соединения защищены, три положения ацилируют и удаляют защиту, получая соединение формулы I. Примеры получения таких соединений приведены в патентах США, обсуждавшихся ранее.

Используемые в способах изобретения соединения образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований с широким кругом органических и неорганических кислот и оснований, включая физиологически приемлемые соли, которые частот используют в фармацевтической химии. Такие соли также водят в объем изобретения. Типичные неорганические кислоты, которые используют для получения таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и т.п. Соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиоевые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, также можно использовать. Такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β -гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формат, фурамат, гликоллят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моно(кислый)фосфат, ди(кислый)фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, фенилпропионат, пропионат, салицилат, себакат, сукцинат суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензол-сульфонат, пара-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтаносульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Предпочтительной солью является гидрохлорид.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно получают, подвергая взаимодействию соединение формулы I с эквимолярным количеством или избытком кислоты. Обычно реагенты объединяют в таком общем растворителе, как диэтиловых эфир или бензол. Обычно соль осаждается из раствора за промежуток времени от 1 ч до 10 дней, и ее можно выделить фильтрованием, или растворитель можно выпарить обычным способом.

Основания, которые обычно используют для получения солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также алифатически и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, которые наиболее подходят для получения солей присоединения, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.

Фармацевтически приемлемые соли обычно отличаются повышенной растворимостью по сравнению с соединениями, из которых они получены, и поэтому они часто более применимы для получения композиций в виде жидкости или эмульсий.

Фармацевтические композиции можно получить способами, известными специалистам. Так, например, композиции соединений можно получить с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и приготовить в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т.п. Примеры наполнителей разбавителей и носителей, которые пригодны для таких композиций, включают следующие: такие наполнители и агенты, увеличивающие объем, как крахмал, сахара, маннит и производные кремния; такие связывающие агенты, как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; такие увлажнители, как глицерин; такие разрыхлители, как карбонат кальция и бикарбонат натрия; такие агенты, замедляющие растворение, как парафин; такие ускорители ресорбции, как соединение четвертичного аммония; такие поверхностно-активные агенты, как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; такие адсорбтивные носители, как каолин и бензонит; и такие скользящие, как тальк, стеарат кальция и магния, и твердые полиэтиленгликоли.

Соединения можно также приготовить в композициях в виде эликсиров или растворов для удобства перорального приема, или в виде растворов для парэнтерального введения, например внутримышечного, подкожного или внутривенного. Кроме того, соединения пригодны для приготовления композиций в виде лекарственных форм для замедленного выделения и т.п. Композиции могут быть также приготовлены таким образом, чтобы они выделяли активный ингредиент только (или предпочтительно) в определенном участке кишечника и, возможно, в течение определенного промежутка времени. Можно использовать покрытия, облатки и защитные матрицы, например, из полимерных материалов или восков.

Интервал доз изобретения составляет от около 55 до около 150 мг/день, и предпочтительно, от 60 до 150 мг/день, и наиболее предпочтительно от 60 до 100 мг/день. Конкретными дозами в рамках изобретения являются 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 и 150 мг/день.

Композиции, предпочтительно, создают в виде стандартных лекарственных форм, причем каждая доза содержит от около 55 до около 150 мг, и более предпочтительно, указанные выше количества. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретной единице, например к таблеткам или капсулам, пригодным для одноразового приема, особенно для одноразового ежедневного приема, для людей и других млекопитающих, причем каждая доза содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для достижения желательного терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим наполнителем.

Длительность приема людьми дозы от около 55 до около 150 мг/день будет зависеть от тяжести состояния, здоровья пациента и сопутствующих факторов, которые должен оценить лечащий врач. Предполагается, что курс лечения должен составлять по крайней мере шесть месяцев, обычно по крайней мере один год, и предпочтительно, не должен прерываться.

Примеры композиций в дозированном интервале следующие:
Композиции
Композиция 1: Желатиновые капсулы.

Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующие ингредиенты:
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 55-150
Крахмал, NF 0-650
Крахмал в виде пересыпающегося порошка 0-650
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 0-15
Ингредиенты смешивают, пропускают через сито 45 меш США и заполняют в твердые желатиновые капсулы.

Примеры композиций капсул включают приводимые далее:
Композиция 2: Релоксифеновые капсулы.

Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 60
Крахмал, NF 112
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 1,7
Композиция 3: Ралоксифеновые капсулы.

Ингредиенты Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 75
Крахмал, NF 108
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 1,7
Композиция 4: Ралоксифеновые капсулы.

Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 100
Крахмал, NF 103
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 1,7
Композиция 5: Ралоксифеновые капсулы.

Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 125
Крахмал, NF 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 397
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 3,0
Композиция 6: Ралоксифеновые капсулы.

Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен 150
Крахмал, NF 150
Свободно пересыпающийся порошок крахмала 397
Силиконовая жидкость, 350 сантистокс 3,0
Указанные выше конкретные композиции можно изменить в соответствии с разумными предложенными вариантами.

Композиции таблеток получают, используя приведенные далее ингредиенты:
Композиция 7: Таблетки.

Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 60
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 8: Таблетки.

Ингредиенты Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 75
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 9: Таблетки.

Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 100
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 10: Таблетки.

Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 125
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Композиция 11: Таблетки.

Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 125
Микрокристаллическая целлюлоза 0-650
Мелкодисперсная двуокись кремния 0-650
Стеариновая кислота 0-15
Эти компоненты смешивают и прессуют в таблетки.

В другом варианте можно получить таблетки, каждая из которых содержит от 55 до 150 мг активного ингредиента, следующим образом:
Композиция 12: Таблетки.

Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 60
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Композиция 13: Таблетки.

Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 75
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в воде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Композиция 14: Таблетки.

Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 100
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Композиция 15: Таблетки.

Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 125
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Композиция 16: Таблетки.

Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Ралоксифен 150
Крахмал 45
Микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш США и тщательно смешивают. С полученным порошком смешивают раствор поливинилпирролидона и все это пропускают через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50 60^oC и пропускают через сито N 18 меш США. Затем к гранулам добавляют предварительно пропущенные через сито N 60 меш США натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, и все это после перемешивания прессуют в устройстве для изготовления таблеток.

Суспензии, каждая из которых содержит 55 150 мг медикамента на 5 мл дозу, приготавливают следующим образом:
Композиция 17: Суспензии.

Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 60
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10
Корригент q.v.

Краситель q.v.

Очищенная вода до 5
Композиция 18: Суспензии.

Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 75
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корриген q.v.

Краситель q.v.

Очищенная вода до 5 мл
Композиция 19: Суспензии.

Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 100
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент q.v.

Краситель q.v.

Очищенная вода до 5 мл
Композиция 20: Суспензии.

Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 125
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент q.v.

Краситель q.v.

Очищенная вода до 5 мл
Композиция 21: Суспензии.

Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен 150
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50
Сироп 1,25
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент q.v.

Краситель q.v.

Очищенная вода до 5 мл
Медикаменты пропускают через сито N 45 меш США и смешивают с найтрикарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовой агент и краситель разбавляют небольшим количество воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют остальную воду до нужного объема.

Пример 1. 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[b]тиофен.

Порцию в 4 г гидрохлорида 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[b]тиофенасоединяют со 100 мл денатурированного спирта и 10 мл 5н гидроксида натрия и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, а остаток растворяют в 200 мл воды и промывают 300 мл диэтилового эфира. Водный слой дегазируют в вакууме, а затем через него барботируют азот для полного удаления следов эфира. Затем полученную смесь подкисляют 1н соляной кислоты, затем подщелачивают избытком бикарбоната натрия. Осадок собирают фильтрованием и промывают холодной водой до получения 2,4 г неочищенного продукта. Его очищают на колонке с силикагелем (2х30 см), элюируя вначале 700 мл 55%-ным метанолом в хлороформе, а затем 1 л 10%-ного метанола в хлороформе. Вначале выходят примеси, а содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают в вакууме до получения 1,78 г масла желтого цвета. Это масло растворяют в 6 мл ацетона, вводят затравку и охлаждают в холодильнике до получения 1,2 г очищенного продукта, т. пл. 143-147^oC. Идентичность продукта подтверждают следующим образом:
Спектр ЯМР (100 МгГц, в ДМСО- d₆) d 1.20-1.65 (6H, м, N/CH₂CH₂/₂CH₂); 2.30-2.45 (4H, м, N/CH₂CH₂/₂CH₂); 2.60 (2H, т, J 6 Гц, OCH₂CH₂N); 4.06 (2H, т, J 9 Гц, OCH₂CH₂N); 6.68 (2H, д, J 9 Гц, аромат. до OH); 6.85 (1H, кв, J_H4-H5 9 Гц, J_H5-H7 2 Гц, H5 бензотиофенового кольца), 6.90 (2H, д, J 9 Гц, ароматич. кольцо до OCH₂CH₂N); 7.18 (2H, д, J 9 Гц, ароматич. мета до OH), 7.25 (1H, д, J 9 Гц, H4 бензотиофенового кольца); 7.66 (2H, д, J 9 Гц, ароматич. орто до CO); 9.72 (2H, шир. с, OH).

Ультрафиолетовый спектр (в этаноле): n_макс(ε) 290 нм (34000).

Масс-спектр (бомбардировка электронами) M_т при м/е 473.

Пример 2. 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил] бензо[b]тиофен.

Порцию в 3,6 г 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил]бензо[b]тиофена растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола, и добавляют 10 мл 5н гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем обрабатывают по способу примера 1 до получения 3,5 г твердого желтого продукта. Этот продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя (с градиентом) растворителем от 5%-ного метанола в хлороформе до 30% -ного метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, выпаривают до получения 1,85 г маслянистого продукта, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 1,25 г очищенного продукта. Т. пл. 141-144^oC.

Пример 3. Гидрохлор-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидино- этокси)бензоил]бензо[b]тиофена.

В атмосфере азота смесь 3 г гидрохлора 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты, 2 капель диметилформамида, 2,5 мл тионилхлорида и 40 мл хлорбензола нагревают при 70-75^oC в течение около 1 ч. Затем отгоняют избыток тионилхлорида и 15-20 мл растворителя. Оставшуюся суспензию охлаждают до комнатной температуры, и к этому добавляют 100 мл дихлорметана, 2,7 г 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[b] тиофена и 10 г алюминийхлорида. Полученный раствор перемешивают около 1 ч, добавляют 7,5 мл этантиола и полученную смесь перемешивают в течение 45 мин или более. Затем добавляют 40 мл тетрагидрофурана, затем 15 мл 20%-ной соляной кислоты с экзотермом до рефлюкса. Добавляют 50 мл воды и 25 мл насыщенного водного натрийхлорида. Полученную смесь перемешивают и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Осадок собирают фильтрованием и промывают последовательно 30 мл воды, 40 мл 25%-ного водного тетрагидрофурана и 35 мл воды. Затем твердую часть сушат при 40^oC в вакууме до получения 5,05 г продукта, который идентифицируют по данным ЯМР:
δ 1.7 (6H, м, N/CH₂CH₂/₂CH₂); 2.6-3.1 (2H, NCH₂); 3.5-4.1 (4H, м, NCH₂); 4.4 (2H, м, OCH₂); 6.6-7.4 (9H, м, ароматика) 7.7 (2H, д, ароматика орто до CO); 9.8 (2H, м, OH).

Результаты тестов.

Провели 8 недельные параллельные, дважды слепые, плацебо иследования на 160 здоровых женщинах в постклимактерический период. Использованные дозы ралоксифена в этом исследовании составили 10, 50 и 200 мг. Доза 10 мг не давала заметной активности ни с одним костным маркером (см. таблицу). На основании наблюдений во времени для многих костных маркеров, по-видимому, можно считать дозу ралоксифена 50 мг/день полностью активной при оценке в результате исследований большей длительности.

Способ ингибирования потерь костной ткани или ресорбции, включающий введение нуждающемуся в лечении пациенту соединения формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата в малых дозах. В объем изобретения включены фармацевтические компоненты в единичных дозовых формах, содержащие в одной дозе малое дозовое количество этого соединения. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в количестве 55 - 150 мг/день для ингибирования потерь костной ткани или костной ресорбции. 2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение представляет гидрохлоридную соль. 3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что количество соединения 60 - 100 мг/день. 4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что количество соединения 60 мг/день. 5. Фармацевтическая композиция для ингибирования потерь костной ткани в виде стандартной лекарственной формы, включающая активное начало и обычные наполнители, растворители или носители, отличающаяся тем, что активным началом является соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват в количестве 55 150 мг. 6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что количество соединения 60 - 100 мг. 7. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что количество соединения 60 мг. 8. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что представлена в форме, пригодной для введения для ингибирования потери костной ткани.