МИКРОГРАНУЛЫ ОМЕПРАЗОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K9/52 

Изобретение касается фармацевтических микрогранул омепразола, защищенных от воздействия желудочного сока, обладающих стабильностью в течение времени, отвечающего фармацевтическим требованиям, и способа получения таких гранул.

Омепразол или 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]-1H- бензимидазол, противоязвенное вещество, которое понижает желудочно-кишечную кислотную секрецию, хорошо известно и специально было описано в шведском патенте N 7804231 (Aktiebolaget Fack).

Известно также, что омепразол обладает очень низкой растворимостью в воде, однако в щелочных растворах он, напротив, весьма растворим, и что в кислой среде он быстро разлагается. Период его полуразложения составляет 10 мин в водных растворах с pH ниже 4, 18 ч при pH, равном 6,5, и примерно 300 дней при pH 11.

Поэтому при оральном приеме омепразола необходимо защищать такую фармацевтическую форму активного вещества от желудочного сока, как желатиновые капсулы, таблетки или порошок, чтобы предотвратить любой контакт активного вещества с кислой средой до завершения его растворения в кишечнике, где омепразол должен всасываться; иными словами, пока pH окружающей среды не превысит 6,8.

Характеристики растворения оральных рецептур омепразола in vitro, так же как результаты биологической пригодности, полученные для человека с помощью этих оральных рецептур, состоящих из защищенных гранул, были описаны в Scandinavian Journal of Gastroenterology (1985; 20 (suppl, 108: 113 - 120. Pilbran A., Cederberg C.).

Однако было обнаружено, что обычные кишечные гранулы не обладают достаточной стабильностью во времени для того, чтобы применять их в удовлетворительной фармацевтической форме (желатиновые капсулы или таблетки из микрогранул), так как быстро наблюдается разложение активной основы, если их помещают в обычные условия применения (комнатная температура 25^oC, влажность между 40 и 75%) с образования вредных продуктов разложения, таких как описано, например, в Acta Chemica Scandinavia, 43 (1989), 536-546 (Arne и др.).

С целью преодоления этих недостатков специально было предложено (EP-A-0247983, A-G) смешивать надлежащее количество омепразола и щелочной соли натрия, калия, кальция, магния или аммония с массой покрывающих производных целлюлозы и дезинтегрирующих агентов с целью получения путем экструзии зерен, состав которых является буферным и pH которого находится в щелочной области между 7 и 12.

Затем микрогранулы, полученные таким образом, обычно защищают от воздействия желудочного сока, чтобы они соответствовали стандартам растворения и сопротивления воздействию желудочного сока, определенным для оптимального орального приема продукта, т.е. растворение - более, чем 75% через 30 мин в водной среде с pH 6,8 и сопротивление воздействию желудочного сока - более 85% через 2 ч в среде с pH 1,2.

Тем не менее, этот метод получения имеет ряд существенных недостатков как с технической, так и с экономической точки зрения. Первым из них является необходимость приготовления композиций, продуктов и смесей с риском общей токсичности и нестабильности в процессе получения. Кроме того, необходимо применение специальной и дорогостоящей аппаратуры, что повышает цену активной основы и приводит к стоимости конечного продукта, чрезмерно высокой для широкомасштабного применения его во всем мире, причем дневная стоимость лечения, связанного с применением такого продукта, является гораздо более значительной, чем стоимость лечения с применением соли висмута и метронидазола или макролида, действующих в качестве противокислотных агентов и агентов, разрушающих Helicobacter pylori (ответственных за большинство желудочно-кишечных язв).

Изобретение устраняет эти недостатки. Оно касается новых стабильных микрогранул омепразола, защищающих его от воздействия желудочного сока и способа их получения в благоприятных экономических условиях.

В соответствии с изобретением омепразола используют в виде порошка, разбавленного практически равным количеством маннита до получения однородной стабильной суспензии, и обеспечения равномерности содержания омепразола при нанесении на нейтральные зерна, состоящие из смеси сахара и крахмала.

Итак, изобретение касается стабильных микрогранул омепразола, отличающихся тем, что они содержат нейтральную сердцевину, состоящую из сахара и крахмала, покрытую активным слоем, содержащим омепразол, разбавленный фактически равным количеством маннита, и внешний слой, защищающий от воздействия желудочного сока.

Разбавленный порошок в соответствии с изобретением означает смесь порошка омепразола, порошка маннита, лаурилсульфата натрия и карбоксиметилкрахмала.

Предпочтительно, смешанные порошки имеют фактически одинаковый размер частиц, который составляет менее 100 мкм.

Фактически равные количества означают, что массовое соотношение порошок омепразола/порошок маннита составляет около 1, т.е. между 0,9 и 1,2.

Нейтральные сердцевины, состоящие из сахара и крахмала в массовом соотношении: 4 части на 1 часть порошка омепразола, имеют средний диаметр между 0,7 и 0,9 мм.

Слой активной основы или активный слой, нанесенный на нейтральные крупинки, предпочтительно будет иметь толщину приблизительно между 100 и 300 мкм (0,1 и 0,3 мм).

Для обеспечения высокой стабильности активной основы в течение хранения микрогранул в соответствии с изобретением влажность активного слоя составляет меньше 1%, предпочтительно меньше 0,5%.

В соответствии с изобретением внешний слой включает слой, состоящий из маннита и связующего, изолирующий сердцевину, на которую нанесен омепразол, от поверхностного слоя, предназначенного для защиты активного ядра от воздействия желудочного сока.

Предпочтительно, в качестве связующего агента используют гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), тогда как слой, оказывающий сопротивление воздействию желудочного сока, включает фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦФ) или анионные сополимеры метакриловой кислоты и талька.

С целью удовлетворения критериям растворения микрогранул омепразола in vitro, в соответствии с которым по меньшей мере 75% омепразола должно быть растворено через 30 мин, если микрогранулы помещены в водную среду с pH 6,8 при 37^oC, исходную смесь омепразола и маннита обрабатывают примерно 10% карбоксиметилкрахмала ( Explotab^® , поставляет компанией Mendell) с целью полного разложения гранул при pH 6,8 и примерно 5% поверхностно-активного вещества, такого как лаурилсульфат натрия, который облегчает растворение омепразола в среде кишечника.

Более того, обладающие высокой вязкостью, порядка 15 сП (15•10^-3 Па•с) растворы гидроксипропилметилцеллюлозы (Pharmacoat^®, поставляется компанией Shin-Etsu), применяемой в виде растворов в смеси по меньшей мере 80% этанола и не более 20% воды, например, в смеси 10 ч. воды на 90 ч. 95^o этанола, и используемые в малых количествах с целью ограничить, насколько это возможно, содержание растворителя и воды в гранулах при получении активных гранул, применяют в качестве связующих растворов для нанесения активного слоя на нейтральную сердцевину и затем дополнительной маннитовой защиты.

При получении гранул омепразола после предварительной обработки гранул активного омепразола и маннита путем напыления 33%-ного сиропа сахарозы в смеси 44/56 по массе воды и этанола с образованием промежуточного слоя наносят покрытие, устойчивое к воздействию желудочного сока, состоящее из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (марки HP 50R, поставляемая компанией Shin-Etsu) в виде 7,5%-ного раствора в смеси 80/20 по массе ацетона и 95^o этанола, причем общая масса сахарозы в сахарном сиропе составляет 25% от массы конечного покрытия, защищающего от воздействия желудочного сока. Этот внешний слой может содержать тальк в качестве средства, придающего скольжение.

В течение всех стадий нанесения покрытий температуру гранул поддерживают между 32 и 38^oC; между всеми стадиями проводят сушку, так чтобы содержание растворителей и воды было минимальным, причем конечное содержание воды составляет менее 1%, а этанол - менее 2000 ч. на 1 млн.

Другие признаки и преимущества этого изобретения станут очевидными в свете следующих примеров.

Пример 1. Способ получения микрогранул, содержащих 8,41 мас.% омепразола.

Все указанные количества выражены в килограммах сухой массы конечного количества, равного 237,80 кг микрогранул с содержанием омепразола 84,1 мг на 1 г микрогранул.

Композиция.

Нейтральные крупинки из сахара и крахмала - 80,00
Активный слой
Омепразол - 20,00
Маннит - 20,00
Карбоксиметилкрахмал (КМК) - 4,00
Лаурилсульфат натрия - 2,00
Дополнительный защитный слой
Маннит - 50,00
Сахароза - 8,00
ГПМЦ, 15 сантипуаз - 3,20
Слой, оказывающий сопротивление желудочному соку
ГПМЦФ - 32,00
Тальк - 18,60
Итого - 237,80
Способ в соответствии с изобретением состоит в том, что 20 кг омепразола разбавляют 20 кг маннита в присутствии 4 кг КМК и 2 кг лаурилсульфата натрия и полученную сухую смесь связывают с 80 кг нейтральных зерен из сахара и крахмала с диаметром между 0,7 и 0,9 мм с помощью 4%-ного раствора ГПМЦ (1,6 кг) в смеси воды (20 ч.) и 95^o этанола (80 ч.) во вращающейся турбине с плоским наклонным дном, защищают полученные таким образом активные зерна с помощью зерна 50 кг маннита, наносимого остальным раствором ГПМЦ (т.е. 1,6 кг), с последующей обработкой полученных таким образом гранул 33%-ным сахарным сиропом (8 кг сахарозы), состоящим из 44 ч. воды на 56 ч. 95^o этанола, и, наконец, наносят покрытие, защищающее от воздействия желудочного сока, с помощью загрузки 32 кг ГПМЦФ в виде 7,5%-ного раствора в смеси 80 ч. 95^o этанола на 20 ч. ацетона.

Полученные таким образом гранулы оказывают сопротивление воздействию желудочного сока более, чем на 85% в среде pH 1,2, так как через 2 ч при 37^oC количество не высвобожденного омепразола в этой среде составляет 91,7%. В водной среде pH 6,8 растворение гранул через 30 мин показывает содержание омепразола 92%, т.е. количество, большее, чем 75%, что является минимальным приемлемым стандартом.

К концу 12 и 24 месяцев соответствующие величины сопротивления воздействию желудочного сока составляют 92,1 и 92,8%, а растворение при pH 6,8 происходит на 91,4 и 93,7% при тех же условиях работы.

Более того, очень бледно-бежевый цвет микрогранул, хранимых в желатиновых капсулах при комнатной температуре и влажности внешней среды 60% в стеклянных бутылях, закрытых предохранительными пробками и содержащих осушитель, остается постоянным в течение по меньшей мере 24 месяцев.

Пример 2. Испытание стабильности.

Исследование стабильности омепразола было проведено на 4 партиях желатиновых капсул, заключающих в себе микрогранулы в соответствии с изобретением, и на 1 партию микрогранул. В табл. 1 представлены данные об исследованиях партиях образцов, условиях хранения, методах анализа и результаты.

1. Исследование партии образцов.

Желатиновые капсулы с омепразолом С458-1-2, С458-1-6, С458-2-3 и С458-2-4.

Микрогранулы омепразола UQM 001-3.

2. Условия хранения.

- 25^oC - относительная влажность 60%.

- 30^oC - относительная влажность 30-40, 60%.

- 37^oС - относительная влажность 20-30, 90%.

- 50^oC - относительная влажность 80%.

- Холодильник.

3. Анализ образцов.

а. Желатиновые капсулы.

Образец раствора.

А - для количественного определения омепразола помещали содержимое 5-желатиновых капсул в мерную колбу емкостью 250 мл, затем вносили 200 мл метанольно-водного (95/5) раствора аммиака и перемешивали магнитной мешалкой в течение 30 мин. Доводили объем до метки тем же растворителем. Фильтровали и разбавляли 10 мл фильтрата в мерной колбе емкостью 100 мл и 30 мл дихлорметана и доводили объем до метки раствором метанол/водный раствор аммиака/дихлорметан (24/1/75).

B - Для определения продуктов разложения растворяли содержимое двух желатиновых капсул в 8 мл метанольно-водного (95/5) раствора аммиака при перемешивании магнитной мешалкой в течение 30 мин. Фильтровали и разбавляли 2,5 мл фильтрата 100 мл дихлорметана. Вкалывание в хроматограф осуществляли немедленно.

Оборудование и условия.

- Прибор для высокоэффективной жидкостной хроматографии ВЭЖХ, снабженный У.Ф. детектором.

- Фор-колонка с диоксидом кремния 7 мкм длиной 15 мм и внутренним диаметром 3,2 мм (Brownlee или эквивалентная).

- Колонка с 5 мкм Lichrosorb si 60 длиной 124 мм и внутренним диаметром 4 мм (Hibar Merck или эквивалентная).

- Скорость потока: 1 мл/мин.

- Показания снимают при 280 нм.

- Вкалывание: 40 мл.

Исследование системы.

После достижения стабильности базовой линии систему исследуют следующим образом.

Растворяют 5 мг стандартного омепразола и 5 кг соответствующего сульфона H 168/66 [формула которого приведена ниже] в 100 мл подвижной фазы. Вводят 40 мл несколько раз, пока не будет получено постоянного времени удерживания (разница между двумя вкалываниями <1%).

Время удерживания омепразола составляет 10 мин, а время удерживания сульфона H 168|66 - 8 мин.

В. Микрогранулы.

Определение содержания омепразола в микрогранулах.

Содержание омепразола в микрогранулах определяют с помощью ультрафиолетовой спектрометрии после разделения путем высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Реагенты.

- Ацетонитрил для ВЭЖХ (например, Carlo Erba N 412409).

- Двуосновной фосфат натрия (Na₂HPO₄).

- Одноосновной фосфат натрия (NaH₂PO₄•H₂O).

- Дистиллированная вода.

- Рассматриваемое вещество: омепразол.

Оборудование.

Аппарат для жидкостной хроматографии с У.Ф.-детектором (280 нм):
* 2 колонки из нержавеющей стали в наборе:
- фор-колонка: длина 1,5 см - внутренний диаметр 3,2 мм - размер частиц 7 мкм;
- колонка: длина 12,5 см - внутренний диаметр 4 мм - размер частиц 5 мкм.

* Стационарная фаза: Lichrosorb RP 18.

* Система вкалывания: для количества 20 мл (например, автоматический инжектор Wisp 712).

* Интегратор: Perkin Elmer LCI 100 или Waters 645 с модулем данных.

Испытание сопротивления воздействию желудочного сока и растворения.

Микрогранулы перемешивали в течение 2 ч 30 мин в подходящей среде при постоянной температуре (37±0,5^oC) в аппарате для растворения.

Оборудование.

Аппарат, используемый для растворения, - это лопастной аппарат, описанный в Европейской фармакопее.

Применяемый ход процесса: 500 мл буферного раствора с pH 1,2. Добавление 400 мл буферного раствора с pH 7,6.

Буферные растворы.

Буферный раствор l: буферный раствор с кислой средой.

Вводят 2 г хлорида натрия и 7 мл концентрированной (37%) соляной кислоты в мерную колбу объемом 1 л. Доводят объем до метки очищенной водой. Перемешивают до растворения, значение pH этого раствора должно быть 1,2±0,05.

Буферный раствор II: буферный раствор pH 7,6 (для добавления) 0,235 М раствор двухосновного фосфата натрия (Na₂HPO₄). Готовят 1 л раствора для 2 сосудов.

4. Результаты и обсуждение.

Результаты суммированы в табл. 2 - 6.

При определении содержания примесей во всех партиях образцов были обнаружены две основные примеси. В табл. 3 - 6 результатов они обозначены как 1 и 1¹.

Микрогранулы омепразола, UQM 001-3.

A: Время хранения (месяцы).

B: Условия хранения - 0^oC - относительная влажность.

C: Внешний вид.

D: Содержание омепразола (мг/г).

E: Испытание сопротивления воздействию желудочного сока.

F: Испытание растворения - % (табл.).

Желатиновые капсулы обладают высокой стабильностью в холодильнике и при 25^oC вплоть до времени хранения 36 месяцев. Концентрация всех примесей - ниже 0,50%.

Содержание примесей несколько возрастает с повышением температуры и влажности и может оказаться достаточным, чтобы вызвать окрашивание гранул.

Микрогранулы, хранимые в большом объеме, обладают высокой стабильностью в течение 3 месяцев при комнатной температуре и относительной влажности 55-65%, при 30^oC и относительной влажности 30-40%, при 37^oC и относительной влажности 20-30%; и в течение месяцев при 37^oC и относительной влажности 90%.

Срок действия.

В свете полученных результатов характерные свойства сохраняются в течение 26 месяцев при условии, что температура в течение этого времени не превышает 25^oC.

Характеристики.

Внешний вид - Твердые желатиновые капсулы, содержащие гранулы от не совсем белого до более или менее бежевого цвета без посторонних частиц
Средняя масса - Примерно 235 мг±10%
Содержание омепразола - 18,0-22,0 мг/желатиновую капсулу (90-110%)
Сопротивление воздействию кислой среды - ≥85%
Степень высвобождения при pH 6,8 - ≥ 75%
Продукты разложения - Общее содержание ≤2,0%, содержание индивидуального продукта ≤0,5%.

Несомненно, квалифицированный в этой области специалист сможет воплотить изобретение в виде микрогранул, изменяя, в частности, аппаратурное оформление стадии покрытия, например, применяя псевдоожиженный слой вместо турбин с плоским днищем, описанных выше, или с помощью метакриловых полимеров, используемых в качестве материалов, защищающих от воздействия желудочного сока (например, эудрагит Eudragit^® L 100-55 или L 30 D компания Rohm & Hass), или используя другие полимеры, оказывающие сопротивление воздействию желудочного сока, не отступая от контекста и сферы действия изобретения.

С другой стороны, изобретение не предназначено для получения микрогранул с помощью обычных приемов экструзии, уже описанных в предыдущих публикациях: эти приемы требуют применения омепразола в растворе, в массе, содержащей растворители и воду, которых избегают в данном способе, с целью преодоления последствий нестабильности омепразола в таких условиях.

А: Время хранения (месяцы).

В: Условия хранения - ^oС - относительная влажность.

С: Внешний вид.

D: Разложение (мин).

Е: Содержание омепразола (мг/жел.) (табл.).

Изобретение относится к фармацевтической отрасли и касается стабильных микрогранул омепразола, содержащих нейтральную сердцевину, состоящую из сахара и крахмала, покрытую полимерным коллоидным слоем, и активного слоя, состоящего из омепразола, разбавленного, фактически, равным количеством маннита, а также способа получения таких композиций. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Микрогранулы омепразола с полимерным покрытием, устойчивым к воздействию желудочного сока, содержащие нейтральную сердцевину, состоящую из сахара и крахмала с полимерным коллоидным слоем и активный слой омепразола в сочетании с манитом и полимерным покрытием, отличающиеся тем, что соотношение омепразола и манита активного слоя равно 1 1. 2. Микрогранулы по п.1, отличающиеся тем, что активный слой омепразола дополнительно содержит 10 мас. карбоксиметилкрахмала. 3. Микрогранулы по п.2, отличающиеся тем, что активная часть дополнительно содержит 5 мас. поверхностно-активного вещества типа лаурилсульфата натрия. 4. Микрогранулы по пп.1 3, отличающиеся тем, что активная часть дополнительно содержит слой из манита, нанесенный с помощью связующего полимерного вещества с высокой вязкостью типа гидроксипропилметилцеллюлозы. 5. Способ получения микрогранул омепразола с полимерным покрытием, устойчивым к воздействию желудочного сока путем смешения омепразола и манита в присутствии полимерного коллоидного связующего, после чего данную смесь наносят на нейтральные зерна из сахара и крахмала, затем наносят полимерный защитный слой с последующим нанесением полимерного слоя, устойчивого к воздействию желудочного сока, после чего полученные хлопья экстрагируют, сушат и калибруют, отличающийся тем, что нанесение омепразола и манита на нейтральные ядра осуществляют в сухом виде с помощью раствора полимерного связующего типа гидроксипропилметилцеллюлозы с высокой вязкостью в смеси 80 мас. этанола и 20 мас. воды. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что после нанесения омепразола и манита с помощью полимерного связующего дополнительно наносят инертное покрытие из манита. 7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что нанесение каждого слоя сухой смеси сопровождают сушкой при 35 40^oС в течение времени, дающем возможность снизить содержание воды в активных микрогранулах до 1 мас. а содержания в них этанола до 2000 ч. на млн. 8. Способ по пп. 5 и 7, отличающийся тем, что используют нейтральные микрогранулы размером 0,7 0,9 мм. 9. Способ по пп.5 8, отличающийся тем, что нанесение омепразола с манитом и полимерного слоя, защищающего от воздействия желудочного сока, осуществляют в турбине с плоским дном.