ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ИНГИБИТОР ПРОТОННОЙ ПОМПЫ И АНТАЦИДЫ Российский патент 2007 года по МПК A61K9/26 A61K31/4439 A61K33/06 A61P1/04 A61K9/16 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым пероральным фармацевтическим препаратам, которые применяются главным образом для профилактики и лечения желудочно-кишечных расстройств. Препараты по настоящему изобретению содержат комбинацию ингибитора протонной помпы и антацидного агента в таблетированной лекарственной форме, которая распадается в полости рта.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения такой таблетки и ее применению для лечения желудочно-кишечных расстройств.

Предшествующий уровень техники

Для лечения и/или полного устранения симптомов желудочно-кишечных расстройств применяли различные способы и агенты. Они включают в себя специальные диеты, воздержание от приема определенных продуктов питания, физкультуру, медитацию и введение различных фармацевтических агентов, таких как антациды, Н₂-антагонисты и противомикробные агенты. Один из основных современных способов лечения включает в себя введение класса фармацевтических агентов, называемых ингибиторами протонной помпы, которые были разработаны для лечения желудочно-кишечных расстройств. Ингибиторы протонной помпы представляют собой агенты, подавляющие секрецию желудочной кислоты путем необратимого ингибирования Н⁺/К⁺-АТФазной ферментной системы в париетальных клетках.

Однако, принимая во внимание распространенность и частоту желудочно-кишечных заболеваний, трудности в лечении многих пациентов, страдающих от таких заболеваний, и потенциальную резистентность к антибиотик-содержащим схемам лечения, все еще существует потребность в безопасных и эффективных схемах лечения, которые удобны, хорошо соблюдаются пациентом и которые предоставляют индивидуумам возможность избавления от их дискомфортного состояния.

Введение ингибитора протонной помпы и антацидного наслаивающего (rafting) агента, осуществляемое одновременно, но в виде отдельных лекарственных форм, было описано в заявке на патент WO 98/23272. Антацидный наслаивающий агент представляет собой комбинацию антацидного агента с одним из альгинатных соединениий. Более подробно было описано введение 40 мг омепразола в сутки в течение около 28 суток и введение одной таблетки Gaviscon® четыре раза в сутки в течение около 28 суток, при котором в организм поступает в общей сложности 1280 мг гидроокиси алюминия и 320 миллиграмм силиката магния в сутки. Этот способ лечения предлагает схему лечения, которая плохо соблюдается пациентом из-за большого количества суточных доз. Кроме того, возникают дополнительные проблемы соблюдения такой схемы лечения, когда ингибитор протонной помпы и антацидный наслаивающий агент вводят в разные периоды времени и представляют собой разные галеновые препараты. Введение пациенту двух или даже более чем двух разных таблеток неудобно или недостаточно для того, чтобы достичь наиболее оптимальных результатов.

Наиболее близким аналогом настоящего изобретения является пероральная таблетированная лекарственная форма в виде множества частиц, содержащая чувствительный к кислоте ингибитор протонной помпы и один или более чем один антацидный агент или альгинат в фиксированном препарате, в котором ингибитор протонной помпы представлен в форме частиц, индивидуально покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки (WO 97/25066). Эти частицы могут содержать также возможный разделяющий слой между ингибитором протонной помпы и энтеросолюбильной оболочкой. Частицы, покрытые слоем энтеросолюбильной оболочки, могут быть покрыты одним или более дополнительными слоями, которые должны быть растворимы в воде или должны обладать способностью быстро разрушаться в воде. Антацидный агент представляет собой, например, смесь гидроокиси магния и карбоната кальция или смесь гидроокиси алюминия и карбоната кальция.

Этот слой энтеросолюбильной оболочки, покрывающий отдельные частицы указанного выше чувствительного ингибитора протонной помпы, обладает такими свойствами, что прессование частиц в таблетку не оказывает значительного влияния на устойчивость этих частиц, индивидуально покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки, к кислоте. В этой заявке также описан способ приготовления лекарственной формы, при котором антацидные вещества предварительно гранулируют.

Таблетированная шипучая лекарственная форма в виде множества частиц была описана также в WO 97/25030. Покрытые слоем энтеросолюбильной оболочки частицы, содержащие активное вещество, смешивают с шипучими компонентами таблетки. Прессование не оказывает значительного влияния на устойчивость к кислоте покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки гранул, которые могут быть дополнительно покрыты одним или более чем одним дополнительным покрывающим слоем. Указанное выше дополнительное покрытие улучшает прессуемость в процессе таблетирования.

Пероральные распадающиеся таблетки в виде множества частиц уже были описаны в ЕР 548356, ЕР 1003484, WO 00/27357 и WO 00/51568, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки. Активный ингредиент представлен в форме покрытых оболочкой микрокристаллов или покрытых оболочкой микрогранул.

Омепразол и в более общем виде ингибиторы протонной помпы бензимидазольного типа должны быть защищены устойчивым к желудочной кислоте полимером (слоем энтеросолюбильной оболочки). Энтеросолюбильные пленки не обладают высокой пластичностью, так что сжимающее напряжение может привести к разрыву пленки. Поэтому необходимо использовать такую технологию таблетирования, которая выдерживает деформацию сжатия и сохраняет устойчивость к кислоте препарата после прессования гранул. Такая технология приготовления препарата описана в WO 96/01623, которая включена в данное описание посредством ссылки. В случае пероральных распадающихся таблеток в виде множества частиц было обнаружено, что необходимо также предотвратить разрушение энтеросолюбильной пленочной оболочки от проникновения в пленку слюны. Это вызывает проблемы высокой стабильности. Было также обнаружено, что после распадения таблетки в полости рта и ее проглатывания антацидные агенты повышают pH содержимого желудка до значения pH, которое достаточно для того, чтобы стимулировать солюбилизацию энтеросолюбильной пленочной оболочки. Для решения указанных выше проблем в настоящем изобретении предложен барьерный слой для защиты энтеросолюбильной пленочной оболочки.

Описание изобретения

Первая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить таблетку в виде множества частиц, содержащую ингибитор протонной помпы и антацидный агент, которая распадается в полости рта и обеспечивает хорошее ощущение во рту.

Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить стабильность энтеросолюбильной пленочной оболочки внутри пероральной распадающейся таблетки, содержащей антацидный агент вместе с микрогранулами ингибитора протонной помпы, покрытыми энтеросолюбильной оболочкой, во время хранения.

Задача настоящего изобретения состоит также в том, чтобы обеспечить целостность энтеросолюбильной пленки, покрывающей микрогранулы ингибитора протонной помпы, во время применения. Локальное значение pH в антацидной части таблетки составляет около 9. Барьерную оболочку наносят для защиты энтеросолюбильной оболочки от растворения и/или разрушения в полости рта и/или в желудке до того, как микрогранулы попадут в тонкую кишку. Таблетка по настоящему изобретению должна также проявлять удовлетворительные энтеросолюбильные свойства микрогранул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, и обеспечить быстрое растворение ингибитора протонной помпы в тонкой кишке.

Настоящее изобретение, в частности, относится к таблетке в виде множества частиц, которая распадается в полости рта, содержащей:

1) агент, ингибирующий протонную помпу, в частности, бензимидазольного типа, в форме микрогранул, покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки, которые дополнительно покрыты по меньшей мере одной барьерной оболочкой, защищающей эту энтеросолюбильную оболочку от растворения и/или разрушения во время транспорта микрогранул в тонкую кишку;

2) по меньшей мере один антацид в форме гранул, и

3) смесь эксципиентов, содержащую по меньшей мере один разрыхлитель, один разбавитель и смазывающее вещество.

Возможно, таблетка в виде множества частиц содержит агент, способствующий набуханию, агент, способствующий проницаемости, подсластители, корригенты, охлаждающие агенты и красители.

Термин «ингибитор протонной помпы», как он использован здесь, относится к любому агенту в пределах класса антисекреторных соединений, которые подавляют секрецию желудочной кислоты путем необратимого ингибирования Н⁺/К⁺-АТФазной ферментной системы на секреторной поверхности париетальных клеток.

Эти агенты блокируют конечную стадию продукции кислоты в отношении как базальной, так и стимулированной секреции кислоты независимо от стимула. Ингибиторы протонной помпы бензимидазольного типа описаны более подробно в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol.II, Nineteenth Edition, 892-3 (1995), включенном в данное описание посредством ссылки. Ингибиторы протонной помпы подвержены разрушению и/или превращению в кислой и нейтральной среде и поэтому должны быть защищены от контакта с кислым желудочным соком слоем энтеросолюбильной оболочки.

Омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, леминопразол и их смеси представляют собой ингибиторы протонной помпы, которые предпочтительны для применения в настоящем изобретении. Ингибитор протонной помпы может быть использован в форме его рацемата или индивидуального энантиомера, в несолевой форме или в форме щелочной соли рацемата или одного из его индивидуальных энантиомеров. Наиболее предпочтительными являются омепразол, в частности его магниевая соль, или (S)-изомер омепразола в форме магниевой соли.

Согласно предпочтительному воплощению агент, ингибирующий протонную помпу, приготавливают в форме микрогранул, покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки, состоящих из ядра, содержащего указанный агент, возможно в смеси с щелочным реагентом. Ядро покрыто разделяющим слоем и слоем энтеросолюбильной оболочки, а микрогранулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, дополнительно покрыты барьерной оболочкой, например пленкой на основе метакрилового сополимера.

Распределение по размерам частиц микрогранул, покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки, находится в диапазоне от 100 до 800 мкм, предпочтительно от 200 до 500 мкм, наиболее предпочтительно около 500 мкм. Кроме того, барьерная оболочка предпочтительно представляет собой пленку на основе метакрилового сополимера. Эту барьерную пленку предпочтительно получают из жидкости для нанесения покрытия, состоящей из частиц сополимеров, из которых по меньшей мере 90% частиц имеют размер частиц менее 315 мкм. Приготавливаемая жидкость для нанесения покрытия представляет собой приготавливаемую на основе либо водных, либо органических растворителей, предпочтительно водную дисперсию по экологическим соображениям. Эта жидкость для нанесения покрытия также должна быть способной к распылению с помощью стандартного оборудования для наслаивания путем распыления.

Барьерная оболочка на основе метакрилового сополимера предпочтительно содержит бутилметакрилатный/(2-диметиламиноэтил)-метакрилатный/метилметакрилатный сополимер в соотношении 1:2:1.

Для применения в качестве барьерной оболочки предпочтительным является Eudragit® E-PO, который представляет собой pH-зависимый полимер. Барьерная оболочка, содержащая Eudragit® E-PO, может быть изготовлена механически эластичной и при применении в возрастающих количествах для микрогранул ингибитора протонной помпы, покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки, обеспечивает соответствующее увеличение периода замедленного высвобождения (растворения) барьерной оболочки. Таким образом могут быть получены разные промежутки времени для замедленного растворения барьерной оболочки в среде с щелочным pH при поддержании свойств энтеросолюбильной оболочки микрогранул омепразола, то есть хорошей устойчивости к кислоте и быстрого растворения на стадии тестирования в буфере с pH 6,8 в соответствии с Фармакопеей США. Eudragit® E-PO представляет собой метакрилатный сополимер, полученный из Eudragit® Е 100 путем измельчения с получением тонкоизмельченного порошка. Барьерная оболочка может содержать также комбинацию метакриловых сополимеров, например Eudragit® L30 с Eudragit® FS 30 D.

Нерастворимые акриловые полимеры, такие как, например, Eudragit® NE30D, Eudragit® RL30D, Eudragit® RS30D, могут также применяться по отдельности, в комбинации или в смеси с pH-зависимыми полимерами для образования эффективной барьерной оболочки.

Предпочтительно, чтобы барьерная оболочка составляла от 5 до 60% от массы микрогранул ингибитора протонной помпы, покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки.

Предпочтительный количественный состав на основе Eudragit® E-PO включает гранулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, эквивалентные 20 мг омепразола/таблетку, Eudragit® E-PO в качестве полимера барьерной оболочки, дибутилсебакат в качестве пластификатора барьерной оболочки, лаурилсульфат натрия в качестве добавки для дисперсии E-PO в водном растворителе и стеарат магния в качестве смазывающего вещества и минерального наполнителя пленочной оболочки.

Для получения разных относительных количеств Eudragit® E-PO в гранулах омепразола, покрытых барьерной и энтеросолюбильной оболочками, рассчитывают единичное количество этого соединения:

- 10% в качестве наименьшего значения для обеспечения минимального времени замедленного высвобождения, составляющего около 10 минут,

- 30% для обеспечения среднего времени замедленного высвобождения, составляющего около 30 минут,

- 60% в качестве максимального значения времени замедленного высвобождения, составляющего 60 минут.

Возможно, барьерная оболочка дополнительно содержит агент, делающий оболочку непрозрачной, предпочтительно двуокись титана.

Возможную конечную полимерную оболочку, растворимую в кислых условиях, такую как пленку на основе гипромеллозы, наносят поверх барьерной оболочки на основе метакрилового сополимера.

Согласно предпочтительному воплощению барьерную оболочку на основе метакрилового сополимера получают из композиции, содержащей следующие компоненты:

- Eudragit® Е РО (метакриловый сополимер),

- Дибутилсебакат,

- Лаурилсульфат натрия,

- Стеарат магния,

- Двуокись титана,

- Очищенная вода.

Настоящее изобретение содержит по меньшей мере один антацид в форме гранул.

Термины «антацидный агент» или «антацид(ы)», как они использованы здесь, относятся к любому соединению, которое взаимодействует с соляной кислотой с образованием соли и воды. Антацидные агенты подробно описаны в следующих публикациях, которые включены в данное описание во всей полноте посредством ссылки: GB 925001, Fielding et al., опубликованная 1 мая 1963 года; и Remington: The Science и Practice of Pharmacy, Vol.II, Nineteenth Edition, 886-890 (1995).

Антацидные агенты, полезные в данном изобретении, включают в себя, но не ограничены ими: карбонат алюминия, гидроокись алюминия, фосфат алюминия, карбонат гидроокиси алюминия, дигидрокси-алюминия натрия карбонат, алюминия-магния глицинат, дигидрокси-алюминия аминоацетат, дигидрокси-алюминия аминоуксусную кислоту, карбонат кальция, фосфат кальция, алюминия-магния гидросульфаты, алюминат магния, алюмосиликаты магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроокись магния, окись магния, трисиликат магния, сукрафалт (sucrafalte), бикарбонат натрия и их смеси.

Классические сорта порошков антацидных агентов демонстрируют плохие свойства таблетирования и плохие органолептические свойства, особенно в отношении ощущения во рту и вкуса. Поэтому антацидный агент предпочтительно используют в форме гранул. Преимущественно, антацид получают путем сухого гранулирования СаСО₃, и/или Mg(ОН)₂, и/или Al(ОН)₃ с маннитом, с последующим влажным гранулированием с использованием раствора ксилита и/или сорбита. Гранулы антацидов возможно могут включать разрыхлитель и/или агент, способствующий проницаемости.

Преимущественно, гранулы антацидов по настоящему изобретению имеют распределение по размерам частиц от 150 до 710 мкм, предпочтительно от 355 до 710 мкм, так чтобы по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 70% гранул, имели размер частиц, варьирующий от 150 до 710 мкм, и менее 20% гранул имели размер частиц менее 150 мкм. Размер частиц измеряют согласно стандартным способам, предпочтительно путем просеивания.

Таблетка по настоящему изобретению содержит также смесь эксципиентов.

Разбавляющий агент может быть выбран из растворимого в воде и/или нерастворимого в воде наполнителя для таблетирования. Растворимый в воде разбавляющий агент представляет собой полиол, содержащий менее чем 13 атомов углерода, в форме непосредственно прессуемого материала (средний размер частиц составляет от 100 до 500 микрон), в форме порошка (средний размер частиц составляет менее 100 микрон) или их смеси. Полиол предпочтительно выбран из группы, содержащей маннит, ксилит, сорбит и мальтит. Нерастворимый в воде разбавляющий агент представляет собой производное целлюлозы, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу.

Разрыхлитель выбран из группы, состоящей из поперечно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы, кроссповидона и их смесей. Часть разрыхлителя предпочтительно используют для приготовления гранул антацидов.

Смазывающий агент выбран из группы, состоящей из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, Макрогола 6000 и их смесей. Часть смазывающего вещества используют в качестве внутреннего твердого смазывающего вещества, другую часть преимущественно распыляют на наружную поверхность таблетки.

Агент, способствующий набуханию, выбран из группы, состоящей из крахмала, модифицированного крахмала или микрокристаллической целлюлозы.

Агент, способствующий проницаемости, выбран из группы, состоящей из двуокиси кремния, имеющей высокую аффинность к водным растворителям, например Syloid®, мальтодекстринов, бета-циклодекстринов и их смесей. Агент, способствующий проницаемости, обеспечивает образование гидрофильной сетки, которая усиливает проникновение слюны и распадение таблетки. Часть агента, способствующего проницаемости, используют преимущественно для получения гранул антацидов.

Подсластитель может быть выбран из группы, состоящей из аспартама, ацесульфама калия, сахарината натрия, неогесперидина дигидрохалкона и их смесей.

Корригент выбран предпочтительно для получения сочетания быстро появляющегося и долго сохраняющегося сладкого вкуса и «ощущения круглого» во рту от разных структур или добавок.

В качестве подсластителя, в частности, предпочтительна комбинация ацесульфама калия с аспартамом.

Охлаждающие агенты также могут быть добавлены, для того чтобы улучшить ощущение во рту и обеспечить синергизм с корригентами и подсластителями.

Согласно предпочтительному воплощению таблетка имеет следующий состав:

1) Микрогранулы омепразола, покрытые барьерной оболочкой

- Покрытые слоем энтеросолюбильной оболочки микрогранулы магниевой соли омепразола,

- Eudragit® Е РО (метакриловый сополимер),

- Дибутилсебакат,

- Лаурилсульфат натрия,

- Стеарат магния,

- Очищенная вода,

и возможно

- Двуокись титана,

- Гипромеллоза,

- Тальк,

2) Гранулы антацидов

- СаСО₃,

- Mg(ОН)₂,

- Маннит,

- Сорбит,

- Очищенная вода,

и возможно

- Кроссповидон,

- Двуокись кремния,

3) Эксципиенты для приготовления таблетки

- Маннит или микрокристаллическая целлюлоза,

- Кроссповидон или кросскармеллоза,

- Аспартам,

- Корригенты,

- Двуокись кремния,

- Стеарат магния.

Воду используют в качестве растворителя и удаляют в процессе нанесения покрытия и гранулирования.

В одном аспекте данного изобретения таблетка по настоящему изобретению представляет собой распадающуюся во рту таблетку в форме множества частиц, которая распадается при контакте со слюной, без разжевывания, менее чем за 60 секунд, предпочтительно менее чем за 40 секунд.

Согласно одному предпочтительному воплощению распадающаяся во рту таблетка имеет следующий состав:

1) Микрогранулы омепразола, покрытые барьерной оболочкой

- Покрытые слоем энтеросолюбильной оболочки микрогранулы магниевой соли омепразола,

- Eudragit® Е РО (метакриловый сополимер),

- Дибутилсебакат,

- Лаурилсульфат натрия,

- Стеарат магния,

- Очищенная вода,

и возможно

- Двуокись титана,

- Гипромеллоза,

- Тальк,

2) Гранулы антацидов

- СаСО₃,

- Mg(ОН)₂,

- Маннит,

- Сорбит,

- Очищенная вода,

и возможно

- Кроссповидон,

- Двуокись кремния,

3) Эксципиенты для приготовления таблетки

- Маннит,

- Кроссповидон,

- Аспартам,

- Корригенты,

- Двуокись кремния,

- Стеарат магния,

и возможно

- Охлаждающие агенты.

Согласно другому предпочтительному воплощению распадающаяся во рту таблетка имеет следующий состав:

1) Микрогранулы омепразола, покрытые барьерной оболочкой

- Покрытые слоем энтеросолюбильной оболочки микрогранулы магниевой соли омепразола,

- Eudragit® Е РО (метакриловый сополимер),

- Дибутилсебакат,

- Лаурилсульфат натрия,

- Стеарат магния,

- Очищенная вода,

и возможно

- Двуокись титана,

- Гипромеллоза,

- Тальк,

2) Гранулы антацидов

- СаСО₃,

- Mg(OH)₂,

- Маннит,

- Сорбит,

- Очищенная вода,

и возможно

- Кроссповидон,

- Двуокись кремния,

3) Эксципиенты для приготовления таблетки

- Микрокристаллическая целлюлоза,

- Кроссповидон,

- Аспартам,

- Корригенты,

- Двуокись кремния,

- Стеарат магния,

и возможно

- Охлаждающие агенты.

В другом аспекте данного изобретения предложена жевательная таблетка в форме множества частиц. Согласно предпочтительному воплощению жевательная таблетка имеет следующий состав:

1) Микрогранулы омепразола, покрытые барьерной оболочкой

- Покрытые слоем энтеросолюбильной оболочки микрогранулы магниевой соли омепразола,

- Eudragit® Е РО (метакриловый сополимер),

- Дибутилсебакат,

- Лаурилсульфат натрия,

- Стеарат магния,

- Очищенная вода,

и возможно

- Двуокись титана,

- Гипромеллоза,

- Тальк,

2) Гранулы антацидов

- СаСО₃,

- Mg(ОН)₂,

- Маннит,

- Сорбит,

- Очищенная вода,

и возможно

- Кроссповидон,

- Двуокись кремния,

3) Эксципиенты для приготовления таблетки

- Микрокристаллическая целлюлоза,

- Кросскармеллоза,

- Аспартам,

- Корригенты,

- Двуокись кремния,

- Стеарат магния,

и возможно

- Охлаждающие агенты.

Согласно наиболее предпочтительному воплощению таблетка по настоящему изобретению, либо распадающаяся во рту, либо жевательная, имеет следующий состав:

1) Микрогранулы омепразола, покрытые барьерной оболочкой

- Микрогранулы омепразола, покрытые слоем энтеросолюбильной оболочки, около 100 мг которых эквивалентно 20 мг омепразола

- Eudragit@E PO10-60 мг- Дибутилсебакат1-10 мг- Лаурилсульфат натрия0,5-5 мг- Стеарат магния2,5-15 мг- Очищенная вода-

2) Гранулы антацидов

- СаСО₃350-900 мг- Mg(ОН)₂100-250 мг- Манит70-330 мг- Сорбит30-90 мг- Кроссповидон0-50 мг- Двуокись кремния0-10 мг- Очищенная вода-

3) Эксципиенты для приготовления таблетки

- Разбавляющий агент200-600 мг- Разрыхлитель50-300 мг- Аспартам10-40 мг- Корригенты10-30 мг- Двуокись кремния5-15 мг- Стеарат магния5-30 мг

Воду используют в качестве растворителя и удаляют в процессе нанесения покрытия и гранулирования.

Таблетка по настоящему изобретению предпочтительно демонстрирует кислотосвязывающую способность выше 10 мЭкв/таблетку и быстрое начальное увеличение желудочного pH после введения пациентам. Предпочтительно кислотосвязывающая способность составляет от 10 до 25 мЭкв/таблетку. Энтеросолюбильная оболочка микрогранул ингибитора протонной помпы соответствует требованиям USP для продуктов с энтеросолюбильной оболочкой. Высвобождение ингибитора протонной помпы на стадии тестирования в буфере (pH 6,8) демонстрирует не менее 80% высвобождения через 30 минут. Кроме того, предпочтительна круглая таблетка с диаметром менее 20 мм. Альтернативно, таблетка может быть овальной формы.

Таблетка по настоящему изобретению имеет прочность не менее чем 15 N, предпочтительно от 20 до 70 N, при измерении методом тестирования согласно Европейской Фармакопее (2.9.8).

Настоящее изобретение относится также к применению таблетки, описанной выше, для изготовления лекарственного средства для лечения желудочно-кишечных расстройств.

Термин «желудочно-кишечное расстройство», как он использован здесь, охватывает любую инфекцию, заболевание или другое(ие) расстройство(а) верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Такие расстройства включают, например, изжогу, повышенную кислотность желудка, расстройство при проглатывании кислой пищи, желудочное расстройство и/или боль, связанную с изжогой, повышенной кислотностью желудка и проглатыванием кислой пищи; метеоризм, ощущение переполненности, диспепсию, грыжу пищеводного отверстия, эзофагит, ночную изжогу, эрозивный эзофагит, нарушения, не связанные с наличием изъязвлений в слизистой оболочке желудка, включая хронический активный или атрофический гастрит, синдром Золлингера-Эллисона, неязвенную диспепсию, гастро-эзофагеальный рефлюкс и нарушения сократительной функции желудка, пептическую язву, то есть препилорическую, краевую и/или желудочную язву, язву двенадцатиперстной кишки, и их сочетания. Предпочтительными расстройствами для лечения по настоящему изобретению являются изжога с желудочными болями и без них, диспепсия, эзофагит, хронический активный или атрофический гастрит и гастро-эзофагеальный рефлюкс.

Таблетку вводят один или несколько раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки. Обычная суточная доза активных веществ варьирует и зависит от различных факторов, таких как индивидуальные требования пациентов и болезнь. В целом каждая таблетка будет содержать 10-80 мг ингибитора протонной помпы и 200-1500 мг антацидного агента. Предпочтительно, чтобы каждая таблетка содержала 10-40 мг ингибитора протонной помпы и 300-1000 мг антацидных агентов.

Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано в следующих примерах.

Пример 1

Анализы препаратов, имеющих слой барьерной оболочки или без него.

Тесты на стабильность были проведены на следующих образцах:

- Таблетки в форме множества частиц, содержащие гранулы магниевой соли омепразола, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, без какой-либо барьерной оболочки,

- Таблетки в форме множества частиц, содержащие гранулы магниевой соли омепразола, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, защищенные барьерной оболочкой из Eudragit® E-PO (метакрилового сополимера),

- Таблетки в форме множества частиц, содержащие гранулы магниевой соли омепразола, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, с барьерной оболочкой из Eudragit® L30 D и FS 30D.

Эти тесты на стабильность были проведены в алюминий/алюминиевых блистерах холодной формовки в классических условиях (25°С/60% RH (относительная влажность) - 30°С/60% RH - 40°С/75% RH), рекомендованных I.C.H. (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human).

Результаты

Гранулы омепразола, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, без какой-либо барьерной оболочки демонстрируют неудовлетворительную кишечную устойчивость, что подчеркивает необходимость присутствия барьерной оболочки.

Стабильность омепразола в этих предварительных таблетках является удовлетворительной.

Пример 2

Для того чтобы обеспечить кислотосвязывающую способность ≥10 мЭкв/таблетку и обеспечить хорошие физические свойства таблетки (поведение в процессе таблетирования, органолептические свойства и короткое время распадаемости), были исследованы разные способы приготовления препаратов антацидного агента. Предпочтительным является гранулирование антацидных соединений. Простое гранулирование или гранулирование с последующей фазой нанесения легкого покрытия может быть осуществлено для получения улучшенного вкуса и физического поведения гранул.

Кроме того, введение наполнителя позволяет улучшить вкус и физическое поведение в сухой смеси антацидов. Увлажнение и гранулирование с разными водными растворами связующих веществ может дополнительно улучшить эти характеристики. Наилучшие результаты были получены при комбинировании 12% маннита в сухой смеси с последующим гранулированием с раствором ксилита или сорбита.

Наиболее предпочтительным препаратом антацида или его множества частиц является следующий:

КомпонентыЕдиничный состав (мг)Процентный состав (%)СаСО₃35063,6Mg(ОН)₂10018,2Маннит66,712,1Сорбит33,36,1Общий вес550100

Другая предпочтительная композиция содержит магниевую соль омепразола в количестве, соответствующем 20 мг омепразола, 770 мг СаСО₃ и 220 мг Mg(ОН)₂.

КомпонентыЕдиничный состав (мг)Процентный состав (%)СаСО₃77057,0Mg(ОН)₂22016,3Маннит29321,8Сорбит644,9Общий вес1347100

Пример 3

Приготавливали следующую композицию:

КомпонентыЕдиничный состав (мг)Процентный состав (%)Е.С.О.Р. с барьерной оболочкойОбеспечение 20 мг омепразолав зависимости от количества покрытияГранулят антацидов550 мг39,3Маннитq.s. для таблетки, в зависимости от количества Е.С.О.Р. с барьерной оболочкой Кроссповидон21015Аспартам282Корригент11,50,82Двуокись кремния70,5Стеарат магния141Общий вес1400100

Е.С.О.Р. = покрытые энтеросолюбильной оболочкой микрогранулы магниевой соли омепразола.

Полученные круглые таблетки диаметром 17 мм со специфической двояковыпуклой формой демонстрируют удовлетворительные характеристики в отношении их быстрого диспергирования в полости рта:

- время распадаемости во рту от 25 до 35 секунд,

- отсутствие привкуса мела и ощущения гранул во рту,

- хороший профиль корригентов с приятным легким охлаждающим эффектом во рту.

Пример 4

Следующие партии приготавливали согласно составам:

Компоненты10%ЕРО(мг)30% ЕРО (мг)60% ЕРО (мг)Е.С.О.Р. с барьерной   оболочкой   Е.С.О.Р. (4)100100100Эквивалентно омепразолу (1)(20)(20)(20)Eudragit E-PO103060Дибутилсебакат1,54,59,0Na-лаурилсульфат0,752,254,5Стеарат магния2,57,515,0Очищенная вода (2)---Общий вес Е.С.О.Р. с114,75144,25188,5барьерной оболочкой   Гранулы антацидов   СаСО₃350350350Mg(ОН)₂100100100Маннит66,6766,6766,67Сорбит33,3333,3333,33Очищенная вода (2)---Общий вес гранул антацидов550550550Состав для таблетирования   Маннит (3)464,75435,25391Кроссповидон210210210Аспартам282828Корригент11,511,511,5Двуокись кремния 777Стеарат магния141414Общий вес таблетки140014001400

(1): для теоретического содержания омепразола в Е.С.О.Р., составляющего 20%

(2): воду использовали в качестве растворителя, удаляли в процессе нанесения покрытия и гранулирования

(3): количество маннита регулировали, для того чтобы сохранить вес таблетки, равный 1400 мг

(4): Е.С.О.Р.: покрытые энтеросолюбильной оболочкой микрогранулы магниевой соли омепразола

Способ получения вышеуказанных составов:

- Гранулы омепразола, покрытые энтеросолюбильной оболочкой (Е.С.О.Р). Гранулы, содержащие магниевую соль омепразола, получали согласно WO 96/01623, включенной в данное описание посредством ссылки. Гранулы получали согласно Примеру 2 из WO 96/01623.

- Барьерная оболочка гранул омепразола, покрытых энтеросолюбильной оболочкой.

На гранулы омепразола, покрытые энтеросолюбильной оболочкой (2000 г), наносили покрытие в псевдоожиженном слое. После нанесения покрытия продукт сушили в псевдоожиженном слое.

- Гранулирование антацидов

Объем партии 1,650 кг эквивалентен 3000 дозированных единиц 350+100 мг.

Сушка предварительной смеси антацидов + маннит в роторном смесителе-грануляторе.

Увлажнение сухой смеси водным раствором сорбита.

Гранулирование после окончания увлажнения.

Перенос влажной массы в псевдоожиженный слой и сушка.

- Таблетирование

Смешивание гранул омепразола, покрытых барьерным слоем, гранул антацидов и эксципиентов для приготовления таблетки в кубическом смесителе.

Таблетирование на роторной лабораторной машине, оснащенной 3 пуансонами специфической формы с диаметром 17 мм, адаптированной к весу дозировки 1400 мг.

Скорость вращения 25 об/мин.

- Процедуры для упаковывания

Осуществляли в алюминий/алюминиевых блистерах холодной формовки с нанесением штампа номера партии.

Результаты

ПАРТИЯ10% ЕРО30% ЕРО60% ЕРОСредний вес1407 мг1400 мг1405 мгСредняя толщина5,7 мм5,7 мм5,7 ммСредняя устойчивость к раздавливанию31 N26 N26 NХрупкость2,9%5,4% (2)3,3%Время распадаемости (в полости рта)31 сек29 сек27 секУстойчивость к кислоте (после 5 мин при pH 6,8)5,6% растворялось2,3% растворялось8,8% растворялосьРастворение при pH 6,8 (после стадии устойчивости к кислоте)92,3% через 30 мин90,8% через 30 мин89,8% через 30 минОпределение барьерной оболочки (при pH 6,8)2,1% через 10 мин4,5% через 30 мин4,9% через 60 минКислотонейтрализующая способность10,0 мЭкв/таб10,3 мЭкв/таб10,8 мЭкв/табАнализ на омепразол20,3 мг (101,5%теорет.)19,8 мг (99,9% теорет.)19,7 мг (98,5% теорет.)

Общую кислотосвязывающую способность (кислотонейтрализующую способность) определяли согласно способу 24 по USP. Все результаты согласуются с ожидаемой спецификацией, то есть с величиной ≥10 мЭкв/таблетку.

Пример 5

Приготавливали композиции с единичными составами:

КомпонентыРаспадающаяся во рту таблетка (мг)Жевательная таблеткаЕ.С.О.Р. с барьерной оболочкойОбеспечение 20 мг омепразола (количество в зависимости от фактора покрытия)Гранулят антацидов1347 мгМикрокристаллическая целлюлозаq.s. для таблетки, в зависимости от количества Е.С.О.Р. с барьерной оболочкойКроссповидон1600/Кросскармеллоза0/60Аспартам16,8Ацесульфам К11,2Корригент16,4Охлаждающие агенты1,2Двуокись кремния10Стеарат магния20Общий вес20002000

Приготавливали следующий препарат:

Е.С.О.Р. = покрытые энтеросолюбильной оболочкой микрогранулы, содержащие магниевую соль омепразола.

Полученные круглые таблетки диаметром 18 мм плоской формы демонстрируют удовлетворительные характеристики в отношении их быстрого диспергирования в полости рта, с разжевыванием и без него соответственно:

- приемлемое ощущение гранул во рту,

- вес таблетки и размер, приемлемые для распадаемости в полости рта.

Пример 6

Следующие партии приготавливали согласно следующим составам:

Компоненты10%ЕРО(мг)30% ЕРО (мг)60% ЕРО (мг)Е.С.О.Р. с барьерной оболочкой   Е.С.О.Р. (4)100100100Эквивалентно омепразолу (1)(20)(20)(20)Eudragit E-PO103060Дибутилсебакат1,54,59,0Na-лаурилсульфат0,752,254,5Стеарат магния2,57,515,0Окись титана4,04,04,0Гипромеллоза3,63,63,6Тальк0,890,890,89Очищенная вода (2)---Общий вес Е.С.О.Р. с барьерной123154200оболочкой   Гранулы антацидов   CaCO₃770770770Mg(ОН)₂220220220Маннит293293293Сорбит646464Очищенная вода (2)---Общий вес гранул антацидов134713471347Состав для таблетирования   Микрокристаллическая   целлюлоза (3)29460435391Кросскармеллоза16,86060Аспартам11,516,816,8Ацесульфам К16,411,511,5Корригент1,216,416,4Охлаждающий агент101,21,2Двуокись кремния201010Стеарат магния 2020Общий вес таблетки200020002000(1): для теоретического содержания омепразола в Е.С.О.Р., составляющего 20%(2): воду использовали в качестве растворителя, удаляли в процессе нанесения покрытия и гранулирования(3): количество микрокристаллической целлюлозы адаптировали относительно фактического содержания омепразола в Е.С.О.Р., для того чтобы довести единичный вес до 2000 мг(4): Е.С.О.Р.: покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие магниевую соль омепразола

Способ приготовления указанных выше составов:

- стадия 1: Препарат гранул омепразола, покрытых энтеросолюбильной оболочкой (Е.С.О.Р).

Гранулы, содержащие магниевую соль омепразола, приготавливали согласно WO 96/01623, включенной в данное описание посредством ссылки. Гранулы приготавливали согласно Примеру 2 из WO 96/01623.

стадия 2: Барьерная оболочка гранул омепразола, покрытых энтеросолюбильной оболочкой.

На гранулы омепразола, покрытые энтеросолюбильной оболочкой (1000 г), наносили покрытие в псевдоожиженном слое. После нанесения покрытия продукт сушили в псевдоожиженном слое.

- стадия 3: Гранулирование антацидов

Объем партии 2,450 кг эквивалентен 1800 единицам дозировки 770+220 мг.

Сушка предварительной смеси антацидов + маннит в роторном смесителе-грануляторе.

Увлажнение сухой смеси водным раствором сорбита.

Гранулирование после окончания увлажнения.

Перенос влажной массы в псевдоожиженный слой и сушка.

стадия 4: Таблетирование

Смешивание гранул омепразола, покрытых барьерной оболочкой, гранул антацидов и эксципиентов для приготовления таблетки в кубическом смесителе.

Таблетирование на роторной лабораторной машине, оснащенной 3 пуансонами специфической формы с диаметром 18 мм, адаптированной к весу дозировки 2000 мг.

Скорость вращения 25 об/мин.

Процедуры для упаковывания

Осуществляли в алюминий/алюминиевых блистерах холодной формовки с нанесением штампа номера партии.

Результаты:

ПАРТИЯ10% ЕРО30% ЕРО60% ЕРОСредний вес1999 мг2016 мг1984 мгСредняя толщина5,5 мм5,6 мм5,6 ммСредняя устойчивость к раздавливанию64 N54 N54 NХрупкость0,7%1%0,8%Время распадаемости (в полости рта)55 сек50 сек50 секУстойчивость к кислоте (после 5 мин при pH 6,8)11% растворялось17% растворялось8% растворялосьРастворение при pH 6,8 (после стадии устойчивости к кислоте)81% через 30 мин79% через 30 мин90% через 30 минОпределение барьерной оболочки (при pH 6,8)3% через 10 мин1% через 30 мин4% через 30 минКислотонейтрализующая способность22,0 мЭкв/таб23 мЭкв/таб22 мЭкв/табАнализ омепразола20,3 мг (101,3% теорет.)19,9 мг (99,4% теорет.)19,6 мг (97,8% теорет.)

Общую кислотосвязывающую способность (кислотонейтрализующую способность) определяли согласно способу 24 USP. Все результаты согласуются с ожидаемой спецификацией, то есть с величиной ≥10 мЭкв/таблетку.

Пример 7

Таблетки, содержащие Е.С.О.Р с барьерной оболочкой, эквивалентны 10 мг омепразола, а гранулы антацидов эквивалентны 495 мг антацидов, и половинные количества всех других ингредиентов приготавливали, следуя стадиям 1-3 способа, описанного в Примере 6.

- стадия 4: Таблетирование

Смешивание гранул омепразола, покрытых барьерной оболочкой, гранул антацидов и эксципиентов для приготовления таблетки в кубическом смесителе.

Таблетирование на роторной лабораторной машине, снабженной 3 пуансонами специфической формы с диаметром 14 мм, адаптированной к весу дозировки 1000 мг.

Скорость вращения 25 об/мин.

АНАЛИТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ПРЕДСТАВЛЕННЫХ ПРИМЕРАХ

1. Высвобождение омепразола

Некоторые тесты проводили, для того чтобы проследить высвобождение омепразола из препаратов: ЕСОР, защищенный ЕСОР и Flashtab®.

1.1. Устойчивость к кислоте после 5-минутного диспергирования при рН 6.8

Аппарат2-х(лопастной)Вращение100±4 об/минСреда10 мл буфера pH 6,8 в течение 5 мин и добавление 740 мл 0,1 н. соляной кислоты буфер pH 6,8: 75 мл 0,1 н. соляной кислоты, 25 мл 0,2 М трехосновного фосфата натрия, доведение до pH 6,8 2 н. соляной кислотой; 5 мин: имитация периода пребывания в ротовой полости и сразу же после ее прохождения;Температура37±0,5°СОбразец1 таблетка или количество вещества, эквивалентное 20 мг омепразолаВремя2 часа после добавления соляной кислоты (общее время: 2 ч 05 мин)

Анализметодом ВЭЖХ, описанным для Анализа нерастворимого продукта, оставшегося после фильтрации среды

1.2. Растворение в буфере pH 6,8 после стадии устойчивости к кислоте

Аппарат2-х (лопастной)Вращение100±4 об/минСреда10 мл буфера pH 6,8 (как указано выше) в течение 5 мин и добавление 740 мл 0,1 н. соляной кислоты, воздействие в течение 2 часов и добавление 250 мл 0,2 М трехосновного фосфата натрияТемпература37±0,5°СОбразец1 таблетка или количество вещества, эквивалентное 20 мг омепразолаВремя30 мин после добавления трехосновного фосфата натрия (общее время: 2 ч 35 мин)Анализметодом ВЭЖХ, описанным для Анализа аликвоты среды

1.3. Определение барьерной оболочки в буфере pH 6.8

Аппарат2-х (лопастной)Вращение100±4 об/минСреда500 мл буфера pH 6,8 (как указано выше)Температура37±0,5°СОбразец1 таблетка или количество вещества, эквивалентное 20 мг омепразолаВремя10, 30 и 60 минАнализУФ-спектрофотометрическая детекция в режиме «on-line» при 300 нм

2.1 Кислотонейтрализующая способность (Пример 4)

Этот способ описан в USP 24, стр. 1863 <301> для нежевательной таблетки без добавления спирта.

2.2 Кислотонейтрализующая способность (Пример 6)

Определяли при постоянном pH с использованием титратора Карла Фишера (Karl Fischer).

Определение кислоты, израсходованной через 10 минут и 30 минут.

Эквивалент одной таблетки в химическом стакане с 5 мл подкисленной воды (pH 3,0), помещенной в термостатированную водяную баню при 37°С на 15 минут.

Добавление 30 мл подкисленной воды при 37°С.

Титрование 1 М HCl, и титратор, приспособленный как pH-стат при 3,0.

3. Анализ омепразола

Метод ВЭЖХ:условия описаны нижеКолонкаС18 - 250×4,6 мм - 5 мкм с предварительной колонкой 3 ммТемпература колонки40°СПодвижная фазасмесь ацетонитрила, 2%(об./об.) раствора триэтаноламина (50:50), с подведенным значением pH фосфорной кислотой до pH 8,50±0,05Скорость потока0,7 мл/минИнжекция20 мклДетекция300 нмРастворитель длясмесь ацетонитрила, 2%(об./об.) раствораэкстракциитриэтаноламина (50:50)Уровень концентрации0,01 мг/мл

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к таблетке в виде множества частиц, которая распадается в полости рта, содержащей: 1) агент, ингибирующий протонную помпу бензимидазольного типа, в форме микрогранул, покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки, и которые дополнительно покрыты по меньшей мере одной pH-зависимой барьерной оболочкой на основе метакрилового сополимера; 2) по меньшей мере один антацид в форме гранул; и 3) смесь эксципиентов, содержащую по меньшей мере один разрыхлитель, один разбавляющий агент, смазывающее вещество и, возможно, агент, способствующий набуханию, агент, способствующий проницаемости, подсластители, корригенты и красители. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам приготовления таблетки и ее применению для лечения желудочно-кишечных расстройств. Технический результат - предотвращение растворения и/или разрушения энтеросолюбильной оболочки в полости рта или в желудке - достигается за счет нанесения на энтеросолюбильную оболочку барьерной оболочки и введения определенных вспомогательных веществ для получения таблетки, распадающейся во рту. 3 н. и 31 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Таблетка в виде множества частиц, которая распадается в полости рта, содержащая:

1) агент, ингибирующий протонную помпу, в частности, бензимидазольного типа, в форме микрогранул, покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки, и которые дополнительно покрыты по меньшей мере одной pH-зависимой барьерной оболочкой на основе метакрилового сополимера, защищающей эту энтеросолюбильную оболочку от растворения и/или разрушения во время транспорта микрогранул в тонкую кишку;

2) по меньшей мере один антацид в форме гранул; и

3) смесь эксципиентов, содержащую по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из поперечно-сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы, кроссповидона и их смесей, один разбавляющий агент, выбранный из полиола, состоящего из менее чем 13 атомов углерода, или производного целлюлозы, и смазывающее вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, Макрогола 6000 и их смесей.

- eudragit® Е РО (метакриловый сополимер),

- дибутилсебакат,

- лаурилсульфат натрия,

- стеарат магния,

- двуокись титана,

- очищенную воду.

1) микрогранулы омепразола, покрытые барьерной оболочкой

- покрытые слоем энтеросолюбильной оболочки микрогранулы магниевой соли омепразола,

- eudragit® Е РО (метакриловый сополимер),

- дибутилсебакат,

- лаурилсульфат натрия,

- стеарат магния,

- очищенная вода,

и возможно

- двуокись титана,

- гипромеллоза,

- тальк,

2) гранулы антацидов

- СаСО₃,

- Mg(OH)₂,

- маннит,

- сорбит,

- очищенная вода,

и возможно

- кроссповидон,

- двуокись кремния,

3) эксципиенты для приготовления таблетки

- микрокристаллическая целлюлоза,

- кроссповидон,

- аспартам,

- корригенты,

- двуокись кремния,

- стеарат магния,

и возможно

- охлаждающие агенты.

1) микрогранулы омепразола, покрытые барьерной оболочкой

- покрытые слоем энтеросолюбильной оболочки микрогранулы магниевой соли омепразола,

- eudragit® Е РО (метакриловый сополимер),

- дибутилсебакат,

- лаурилсульфат натрия,

- стеарат магния,

- очищенная вода,

и возможно

- двуокись титана,

- гипромеллоза,

- тальк,

2) гранулы антацидов

- CaCO₃, Mg(OH)₂,

- маннит,

- сорбит,

- очищенная вода,

и возможно

- кроссповидон,

- двуокись кремния,

3) эксципиенты для приготовления таблетки

- микрокристаллическая целлюлоза,

- кросскармеллоза,

- аспартам,

- корригенты,

- двуокись кремния,

- стеарат магния,

и возможно

- охлаждающие агенты.