Способ получения капсул Советский патент 1993 года по МПК A61K9/22 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения капсул.

Целью изобретения является повышение срока хранения.

Изобретение осуществляют следующим образом.

Подробное описание настоящего изобретения.

Ядра.

Омепразол смешивают с инертными, предпочтительно растворимыми в воде обычными фармацевтическими добавками для получения необходимой концентрации омепразола в целевой смеси и щелочной реакции смеси, другими словами, инертным фармацевтически приемлемым соединением, которое создает микро-рН вокруг каждой частицы омепразола не ниже рН 7,

предпочтительно не ниже рН 8, при абсорбции воды частицами смеси или при добавлении воды в небольших количествах в смесь, Такие вещества могут быть выбраны, но не ограничены ими из таких соединений, как натриевые, калийные, кальциевые, магниевые и алюминиевые соли фосфорной кислоты, карбоновой кислоты, лимонной кислоты или других слабых неорганических или органических кислот; соединения, которые обычно используют для получений кислото- нейтрализующих композиций; таких как гидроксиды алюминия, кальция и магния, оксида магния или композиционных материалов, таких как , 6MgO C02 12Н20, MgeAl2(OB)i3 СОз4Н2О. МдО 2SiO: n НаО или аналогичных соединений; органических рН буферных соединений, таких как триоксиметиламинометзн или аналогичные

ю

0

00

фармацевтически приемлемые рН буферные соединения. Стабилизирующее высокое значение рН порошкообразной смеси можно получить путем использования соли омепразола с щелочной реакцией, такой как натриевая, калийная, магниевая, кальциевая и т.п. соли омепразола, которые описаны в Европейском патенте А2-124 495, либо в чистом виде, либо в комбинации с обычными вышеописанными буферными соединениями.,

Порошкообразную смесь затем форму- ,ют в маленькие формы, а именно таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, по обычной принятой в фармацевтике технологий. Таблетки или желатиновые капсулы затем используют как ядра для дальнейшей обработки.

Разделающий слой.

Содержащие омепразол и имеющие щелочную реакцию ядра следует отделить от полимеров, предназначенных для создания растворимого в кишечнике покрытия и содержащих свободные карбоксильные группы, которые в противном случае вызывают разложение (обесцвечивание омепразола либо в процессе создания покрытия, либо при хранений). Дополнительный слой, который в дальнейшем называют разделяющим, служить также, как рН буферная зона, в которой ионы водорода, которые диффундируют извне о направлении щелочного ядра, могут реагировать с ионами гидроксила, диффундирующими из щелочного ядрах поверхности покрытого изделия. рН Буфер1- ныё свойства разделяющего слоя можно усилить путем введения в этот слой соединений,выбранных из группы, состоящей из соединений, обычно используемых в нейтрализующих кислоту композициях, таких как окись магния, гидроокись или карбонат алюминия или гидроокись, карбонат или силикат кальция; комплексные алюминий-магниевые соединения, такие как

А12Оз 6МдО-С02-12Н2С) ,.

(МдбА12(ОВ)1бСОЙН20) МдОАЬОз . 2Si02n H20

или аналогичные соединения; или другие фармацевтически приемлемые рН буферные соединения/такие как натриевые, калийные, кальциевые, магниевые и алюминиевые соли фосфорной, лимонной или других подходящих слабых органических или неорганических кислот.

Разделяющий слой состоит из одного или более растворимых в воде инертных слоев, в определенных случаях содержащих рН буферные соединения.

Разделительные слои(й) можно нано% сить на таблетки или гранулы по обычной

технологии с использованием ванн для нанесения покрытия или в устройстве с псев- доожиженным слоем, используя воду и/или обычные органические растворители для

получения раствора для покрытия. Материал для разделяющего слоя выбирают из фармацевтически приемлемых растворимых в воде инертных соединений или полимеров, которые используют для получения пленочных покрытий, таких как быстрорастворимый сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, метил- целл юлоза, гидроксиметилцеллюлоза,

гидроксипропилметилцеллюлозэ, поливи- нилацетальдиэтиламиноацетат и т.п. Толщина разделяющего слоя не менее 2 мкм, для маленьких сферических гранул предпочтительно не менее 2 мкм, для маленьких

сферических гранул предпочтительно не менее 4 мкм, для таблеток предпочтительно не менее 10 мкм. В случае получения таблеток может быть использован другой способ нанесения покрытия с помощью технологии сухого

покрытия. Сначала содержащие омепразол таблетки прессуют, как описано выше. Вокруг этих таблеток в соответствующем прессе прессуют слой. Внешний разделяющий слой состоит из фармацевтически приемлемых

растворимых в виде или быстро дезинтегрирующих в воде соединений. Разделяющий слой имеет толщину менее 1 мм. В разделяющий слой могут быть включены обычные пластификаторы, красители, пигменты, двуокись титана,

тальк или другие добавки.

Растворимый в кишечнике слой. Растворимый в кишечнике слой наносится на дополнительное покрытие ядра по- средство.м обычной технологии нанесения

покрытий, такой как нанесение покрытий в псевдоожиженном слое или в ванне для покрытия .с использованием растворов полимеров в воде и/или подходящем органическом растворителе или путем использования суспензий в латексе указанный полимеров. В качестве полимеров для получения покрытия, растворимого в кишечнике, можно использовать, например, целлюлозоацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозафталат, поливинилацетат- фталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, продукты сополимеризации метакриловой кислоты с метиловыми сложными эфирами метакриловой кислоты, такие как соединения, известные под торговой маркой Эудра- гит RL 12,5 или Эудрагит 1 100 (Rohm Pharma), или аналогичные соединения, которые используют для получения растворимых в кишечнике покрытий. Растворимое в кишечнике покрытие можно получить также

при использовании водных дисперсий полимеров, например. Аквотерик R(FMC) корпорация), Эудрагит RL 100-55 (Rohm Pharme). Покрытие СЕ 5142 (Басф). Растворимый в кишечнике слой может в некоторых случаях содержать фармацевтически приемлемый пластификатор, такой как цетанол. триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как известные под торговой маркой Цитрофлекс R (Pfizer), сложные эфи- ры фталевой кислоты, дибутилсукцинат или аналогичные пластификаторы. Обычно для каждого полимерного растворимого в кишечнике покрытия используют оптимальное количество пластификатора и оно обычно составляет 1-20.% от количества полимера. В растворимый в кишечнике слой могут быть также включены диспергаторы, такие как тальк, а также красители и пигменты.

Таким образом, препарат по настояще- му изобретению представляет собой ядра, содержащие омепразол, смешанный с соединением, имеющим щелочную реакцию, или ядра, содержащие щелочную соль омепразол а, в определенных случаях смешан- ную с имеющим щелочную реакцию соединением. Имеющий, щелочную реакцию материал ядра и/или щелочная соль активного ингредиента - омепразола повышает стабильность омепразола. Суспенди- рованные в воде ядра образуют раствор или суспензию, которая имеет рН выше, чем рН раствора, в котором полимер, используемый для получения растворимого в кишечнике покрытия, просто растворяется. Ядра покрывают инертным растворимым или быстро диспергирующим в воде покрытием, в определенных случаях содержащим рН буферное соединение, которое отделяет ще- . л очные ядра от растворимого в кишечнике покрытия. Без этого разделяющего слоя устойчивость к желудочному соку будет слишком коротка и/или стабильность при хранении препарата неприемлемо мала. Имеющую дополнительное покрытие форму окончательно покрывают растворимым в кишечнике покрытием, обеспечивающим нерастворимость формы в кислой среде и быстрое диспергирование (растворение) в среде с реакцией от нейтральной до щелочной, такой как, например, жидкости, имеющиеся в про- ксимальной части тонкой кишки, в которой требуется растворение препарата.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. Действие различных соединений магния оценивали в форме имеющих растворимое в кишечнике покрытие таблеток. Ядра таблеток получили по известной методике, представленной в табл.1, затем нанесли разделяющий слой и растворимый в кишечнике слой, как показано в табл.2.

Полученные таким образом таблетки хранили в открытом виде при жестких усло виях, т.е. при температуре 40°С и относительной влажности 75%, и наблюдали изменения, происходящие в течение времени. Хранение в течение 3 месяцев при таких условиях соответствузт хранению при нормальной температуре в течение 3 лет, Это означает, что высокую стабильность, достаточную для практического применения, можно гарантировать, если лекарство остается неизменным при хранении при указанных условиях в течение одной недели. Результаты сведены в табд.З.

Как видно из таблицы, очень хорошие результаты по стабильности были получены тогда, как магниевое соединение входит в состав внутреннего разделяющего слоя.

Все образцы, оцененные как А (белый) в табл.3, не имели изменения цвета даже на поверхностях раскола. Образцы, оцененные как В (коричневато-белый), имели незначительно измененный внешний вид но на поверхностях раскола наблюдалось некоторое изменение окраски.

В табл.4 показаны результаты испытаний на стабильности композиции омепразола по примеру 1 (композиции № 4-IV). Композиции хранили в закрытой стеклянной бутылочке при комнатной температуре в течение определенного периода времени. Это испытание ясно продемонстрировало, что.получены композиции с необыкновенно высокой стабильностью.

Пример 2.

Гранулы без покрытия

Порошок маннита16150г

Безводная лактоза800г Гидроксипропилцеллюлоза бООг

Микрокристаллическая

целлюлоза

Омепразол

И

Натрилаурилсульфат

400г 2000г

50г 80г 4400г

Динатрийфосфат

Дистиллированная вода

Сухие ингредиенты 0} предварительно смешали в миксере. Затем добавили грануляционную жидкость (II), содержащую сус- пендировэнный омепразол. и полученную массу перемешали до нужной консистенции. Мокрую массу пропустили через экс- трудер и сформировали гранулы. Гранулы высушили и рассортировали по размерам.

Гранулы с дополнительным покрытием

Непокрытие гранулы омепразола 6000 г

Гидроксипропилметилцеллюлоза 240 г

Дистиллированная вода4800 г

Раствор полимера (III) напылили на не- покрытие гранулы в устройстве с псевдоожи- женным слоем. Распылители были расположены выше псевдоожиженного слоя.

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

, Гранулы с дополнительным

покрытием 500 г Гидроксипропилцеллю- лозафталат 57 г IV Цетиловый спирт Зг

. Ацетон540 г- Этанол . . 231 г

Раствор полимера (IV) напылили на гранулы с дополнительным покрытием в устройстве с псевдрржиженным слоем, причем распылители были расположены выше слоя. После сушки до содержания воды 0,5% гранулы с растворимым в кишечнике покрытием классифицировали и заполнили ими твердые желатиновые капсулы в количестве 225 мг, что соответствует 20 мг омепразола. По 30 капсул упаковывали а герметичную упаковку вместе с осушителем.

П р и м е р 3. Этот пример показывает, что различные полимеры можно использовать для получения дополнительного покрытия, например гидроксипропилметил- целлтолозу, гидроксипропилцеллюлозу, пояивикилтлрролидон, полизтиленгликоль, пблишмиловыв спирты.

ГрЫулы без покрытия

ftopouiOK маннита1620 г Безводная лактоза 80 г

I , ; Гидроксипропилцеллюлоза 60 г Микрокристаллическая целлюлоза. 40 г Омепразол 200 г Натрийлаурилсульфат 1,0 г

II ДинатрийфрсфатЧ9,3г Дистиллированная вода 515 г Гранулы без покрытия получили так, как описано в примере 2.

Грайулы с дополнительным покрытием Гранулы омепразол а без покрытия 500 г Ш Поливинилпирролидон 20 г Этанол . 400 г Гранулы с дополнительным покрытием получили так, как описано, в примере 2.

Гранулы с растворяющимся.в кишечнике покрытием

Гранулы с дополнительным покрытием500 г . .Гидроксипропилметилцеляюлозафталат45 г IV Цетилоаый спирт 5 г Ацетон 219 г Этанол 680 г

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием получили так, как описано в примере 2, П р и м е р 4. Гранулы без покрытия.

Порошок маннита1610 г Безводная лактоза 80 г I Гидроксипропилцеллюлоза 60 г Микрокристаллическая целлюлоза 40 г Омепразол 2000 г Я Плюроник F68 Юг Динатрийфосфат 24 г Дистиллированная вода 450 г Гранулы без покрытия были получены, как описано в примере 2. Гранулы с дополнительным покрытием

Гранулы без покрытия500 г Поливинилпирролидон 30 г

III Этанол400 г Гранулы с дополнительным покрытием были получены так, как в примере 2.

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

Гранулы с дополнительным покрытием500 г Гидроксипропилметил цел л ю- лозафталат 45 г

IV Цетиловый спирт5 г

Метиленхлорид371 г Этанол в680г

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием получили, так как описано в примере 2. П р им е р 5. Этот пример показывает, что различные полимеры можно использо- вать в качестве растворимого в кишечнике материала, например целлюлозоацетатфта- лат, поли(винилацетат/винилового спирта фталат), гидрокси/пропропилметилцеллю- лозафталат, поли-(метакриловая кисло- та/сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты). Полимеры можно применять вместе VMM без пластификатора, например полиэтиленгликоли.триацетин.ди- метилполисилоксан, цитрофлекс R, цетило- вый спирт, стеариловый спирт, диэтилфталат. . Гранулы без покрытия

Порошок лактозы277 г I Безводная лактоза 118 г Гидроксипропилцеллюлоза 25 г Коллоидная двуокись

кремния25 г Омепразол 50 г Натрийлаурилсульфат 5 г Динатрийфосфат 2 г Натрийфосфат 0.1 г Дистиллированная вода 170 г Гранулы без покрытия получили также, как описано выше.

Гранулы с дополнительным покрытием.

На гранулы без покрытия нанесли дополнительное покрытие, как описано в примере 2.

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

Гранулы с дополнительным покрытием500 г Эудрагит И 00 45 г III Стеариловый спирт 4,5 г Этанол 1320т Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием получили также, как описано выше.

П р и м е р 6. Композиции с натриевой солью омепразола

Гранулы без покрытия Натриевая соль омепраэола 339 г

I Порошок маннита2422 г Безводная лактоза 120 г Гидроксипропилцеллюлоза 90 г Микрокристаллическая целлюлоза 60 г

Натрийлаурилсульфат . 7 г

II Дистиллированная вода650 г

Способ получения такой же, как описано в примере 2, за исключением того, что натриевую соль омепразола добавляли вместе с другими ингредиентами смеси I. Гранулы с дополнительным покрытием Гранулы без покрытия500 г Гидроксипропилметил- целлюлоза 20 г

III Гидроокись алюминия/карбонат магния4 г . Дистиллированная вода 400 г Гранулы с дополнительным покрытием HI 500 г Гидроксипропилметил- целлюлоза 20 г IV Дистиллированная вода 400 г

На гранулы без покрытия нанесли два дополнительных слоя III и (V в устройстве с псевдоожиженным слоем, как описано выше.

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

Гранулы с дополнительным покрытием500 г Гидроксипропилметилцеллюлозофталат57 г V Цетиловый спирт 3 г Ацетон 540 г Этанол 231 г

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием получали, как описано в примере 2.

Примеры7и8. Композиции,содержащие магниевую соль омепраэола.

222 г 222 г

1673 г 1473 г

Гранулы без покрытия

Пример

78 Магниевая соль 5омелразола I Порошок маннита Микрокристаллическая целлюлоза 100 г 100 г 0 Гидроокись магния - 200 г Натрийлаурилсульфат 5 г 5 г И Дистиллированная - вода500 г 375 г Композицию получили так, как описано 5 в примере 2, за исключением того, что магниевую соль омепразола добавили вместе с другими ингредиентами смеси I.

Гранулы с дополнительным покрытием

Пример

078 Гранулы без покрытия 500 г Гидроксипролилме- тил целлюлоза 20 г III Дистиллированная вода 400 г 5 Гранулы получили также, как в примере 2. Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

Примеры 7 и 8 . Гранулы с дополнительным 0 покрытием500 г Гидроксипролилметил- целлюлозафталат 57 г Цетиловый спирт 3 г Ацетон 540 г 5 Этанол 231 г

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием получали, как описано в примере 2. П р и м е р ы 9 и 10. Получение таблеток Ядра таблетокПримеры 0 9 10 , Омепразол 400 г Натриевая соль омепразола, соответствующая количеству 5 Омепразола 400 г - 426 г

I Безводная лактоза 1420 г 1409 г Поперечносшитый поливинилпирролидон100 г 100 г 0 Безводный карбонат

натрия15 г - Метилцеялюлоза 12 г 12 г

II Дистиллированная

вода. 200т 200 г

5Стеарат магния 30 г 30 г

Порошкообразную смесь I тщательно

перемешали до однородности и превратили

в гранулы с помощью раствора II. Мокрую

массу высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем, подавая извне воздух, нагретый

о 50°С в течение 30 мин. Затем высушеную смесь продавили через сито с диаметом отверстий 0,5 мм. После перемешивания со стеаратом магния грануы таблетировали, используя штампы диаетром 6 мм. Вес таблетки 100 мг. Дополнительное покрытие. На таблетки, содержащие омепразол, нанесли дополнительное покрытие, составяющее 10 мас.% из гидроксипропилметил- целлюлозы из водного раствора, используя . перфорированную сковороду для нанесе- ия покрытия.

На таблетки, содержащие натриевую соль омепразола, покрытие наносили с помощью технологии сухого покрытия. Гранулированные таблетки, содержащие

Безводную лактозу4000 г Поливинилпирролидон (ПВП) 1ВО г Этанол 95% - 420 г : Стеарат магния 42 г получили следующим образом. Лактозу, подвергли гранулированию с раствором ПВП в этаноле-и высушили. После высушивания примешали стеарат магния.

Массу гранулята сухим способом нанесли на поверхность ядер таблеток по примеру 9, используя таблетирующее устройство фирмы Manesta Dry Cota . Такая таблетка с сухим покрытием весит 475 мг. Каждая таблетка содержит 20 мг омепразола.

Растворимое в кишечнике покрытие. На полученные таблетки с дополнительным покрытием нанесли растворимое в кишечнике покрытие, используя раствор: Гидроксипропилметилцел- люлозафталат1500 г Цетиловый спирт . 105 г Метиленхлорид 15000г. Изопропанол 15000 г Дистиллированная вода 3150 г Покрытие нанесли, используя перфори- рованную сковороду для нанесения покрытия. Примерно 1 кг раствора для покрытия расходуется на 1 кг таблеток. Сравнительные примеры. П р и м е р ы 11-13. Эти примеры показывают, что используемая буферная соль влияет на свойства гранул омепразола с растворимым в кишечнике покрытием, когда отсутствует дополнительный слой покрытия. Требуется большое количество буферной соли для того, чтобы получить длительную устойчивость продукта при хранении. В то же время-этот тип гранул имеет более низкую кислотоустойчивость (см. пример 4). Гранулы без покрытия

Примеры 11 12 13

Порошок маннита 1610 г 1610 г 1610 г Безводная лактоза 80 г 80 г 80 г

I Гидроксипропилцеллюлоза60 г 60 г 60 г Микрокристаллическая- целлюлоза 40 г 40 г 40 г Омепразол 200 г 200 г 200 г Плюроник F68 Юг ..Юг 10 г II Динатрийфосфат 2 г 8 г . 24 г Дистиллированная

вода .450 г 450 г 450 г Гранулы без покрытия получили, как

описано в примере 2.

Гранулы с растворимым в кишечнике

покрытием

Гранулы без покрытия. 500 г III Гидроксипропилметилцеллюлозафталат 45 г Цетиловый спирт5 г . .Метиленхлорид 371 г Этанол 680 г Гранулы с покрытием были получены,

как описано в примере 2.

J1 р и м е р 14. Эта форма такая же, как

в примере 6, но дополнительное покрытие

не использовалось..

Гранулы без покрытия Натриевая соль омепразола 339 г Порошок маннита . 2422 г Безводная лактоза 120 г Гидроксипропилцеллюлоза 90 г Микрокристаллическая целлюлоза 60 г Натрийлаурилсульфат 7 г

II Дистиллированная вода650 г

Композицию получили также, как в примере 6.

Гранулы .с растворимым в кишечнике покрытием . Гранулы без покрытия500 г

Гидрокеипропилметил- . , целлюлозафталат57 г Цетиловый спирт Зг

III Ацетон540 г

Этанол .- 231 г.

Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием получили так, как описано в при- мере 2,

П р и м е р 15.

Эта форма аналогична той, чуо в примере 8, но здесь не применено дополнительное покрытие.

Гранулы без покрытия

Магниевая соль омепразола222г

I Порошок маннита- 1437г Микрокристаллическая целлюлоза . ЮОг Гидроокись магния 200г Натрийлаурилсульфат 5г

II Дистиллированная вода375г

Препарат получили так, как описано в примере 8. Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием

Гранулы без покрытия500г Гидроксипропилметилцеллю- лозафталат 57г III Цетиловый спирт Зг Ацетон 540г Этанол 231 г Гранулы получили так. как описано в примере 2.

. . Свойства гранул с растворимым в кишечнике покрытием

Для препаратов, полученных по примерам 2-8 и сравнительным примерам 11-13 провели одно или оба следующих исследования.

Кислотоустойчивость.

Кислотоустойчивость исследовали следующим образом. Препараты поместили в желудочный сок, состав которого отвечал требованиям фармакопеи США (без энзима), 37°С (мешалка), 100 об/мин. Через 2 ч определили оставшееся количество омепра- зола в композициях.

Скорость растворения в буферном растворе.

t

Для определения скорости растворения в тонкой кишке препарата поместили в буферный раствор. Буферный раствор при 37°С. растворитель 2 по требованиям фармакопеи США (мешалка), 100 об/мин. Через 10 или 30 мин определяли количество растворившегося омепразола. Результаты приведены в табл.5.

Дополнительные сравнительные испытания.

Этот пример показывает воздействие влаги, содержащейся в композициях по настоящему изобретению, на стабильность при хранении. Стабильность гранул омепразола по настоящему изобретению сравнили со стабильностью гранул омепразола с более высоким содержанием влаги. Гранулы омепразола получили в соответствии с настоящим изобретением с содержанием влаги 1 %. Две другие части той же композиции довели до содержания в них влаги 2 и 5% соответственно. Эти три препарата, упакованные в герметичные сосуды, не содержащие осушитель, хранили в течение 1 месяца при 50°С. Через указанное время сосуды открыли и гранулы исследовали с помощью жидкостной хроматографии высокого давления на содержание в них омепразола. В гранулах по настоящему изобретению содержание омепразола составило 98,5% от

начального количества. Две другиз сvпозиции с содержанием воды 2 п 5/{- r.ooi nr- ственно почти полностью разложились и в них имелись лишь следы омепразола. 5Обсуждение.

Из приведенных в табл:5 результатов видно, что композиции, содержащие омеп- разол, имеющие приемлемую кислотоустой- чивость, можно получить путем

0 использования обычной методики нанесения растворимого в кишечнике покрытия (см., например, примеры 11,12 и 15). Однако также очевидно, что стабильность при хранении композиций по примерам 1 , 12 и 15

5 недостаточна, так как изменение окраски, говорящее о разложении омепразола, появляется в процессе короткого периода хранения при повышенной температуре (примеоы 11 и 12) или сразу же в процессе нанесения

0 растворимого в кишечнике покрытия (пример 15)..

Если количество щелочных веществ в ядрах увеличивается до уровня, прк котором омепразол имеет приемлемую стабиль5 ность при хранении (пример 13) или если соль омепразола с щелочной реакцией используется в процессе получения ядер (пример 14), то тогда при отсутствии. разделяющего слоя по настоящему изобре0 тению сопротивление растворению з кислой среде становится неприемлемо мал с и большая часть или все активное вещестсо сразу же разложится в желудке и, таким образом, не окажет влияния из секрецмю

5 желудка.

Формула изобретения Способ получения капсул путем нанесения на ядра покрытия, содержащего активное вещество, и затем полимерного

0 кишечнорастворимого покрытия, or г, и ч в- . ю щ и и с я тем, что, с целью повышения срока хранения, ядра, включающие омепразол ь или его щелочную соль, такую как нэ- триевая. магниевая, смешивают с

5 щелочным соединением, выбранным из группы: оксид магния, или гидроксид магния, или карбонат магния, или гидроксид алюминия, или карбонат фосфат натрия, или гидроокись алюминия карбонат магния, или

0 гидрат гидроксидкарбонат алюминия, магния формулы AfeOa МдО 12Н20, после чего наносят два или более слоев толщмио/ по меньшей мере 4 мкм включающие наполнитель, растворимые или полимерные водо5 растворимыепленкообразующие соединения, а именно: оксипропилмепч- целлюлозу, или оксипропилцеллюлозу, и/кч поливинилпирролидон, а затем наносят кишечное покрытие в количестве 1-20 млс.%.

Таблица 1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Цель изобретения - повышение срока хранения. Способ заключается в нанесении на ядра покрытия, содержащего активное вещество и затем полимерного кишечно-растворимого покрытия, при этом ядра, включающие омепразол или его щелочную соль, такую как натриевая, магниевая, смешивают с щелочным соединением, выбранным из группы: оксид магния, или гидроксид магния, или карбонат магния, или гидроксид алюмк- ниЯъ или карбонат фосфат натрия, или гидроокись алюминия карбонат магния или гидрат гидроксикарбонат алюминия, магния формулы А120з MgO C02 12Н20, после чего наносят два или более слоев толщиной не менее 2 мкм, включающих наполнитель, растворимые или полимерные водорастворимые пленкообразующие соединения, а именно: оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, или поливинилгшр- ролидон, а затем наносят кишечное покрытие в количестве 1-20 вес.%.

Композиция для покрытий (мг)

Таблица 2

Стабилизирующий эффект (вид препаратов)

А - белый; В - коричневато-белый; С - бледно-коричневый;

D - светло-коричневый; Ј -.коричневый; f - темно-коричневый.

Продолжение табл. 2

Таблица 3

Стабильность композиций бмепраэола с растворимым в кишечнике покрытием (таблетки композиций № 4-IV).

Время хранения

В начале испытания

1 год при комнатной температуре

2 года при комнатной температуре

Т а б л и ц а 4

Цвет

Содержание . омепраэола. %

100,0

99,0

Таблица 5