СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕЙРОГОРМОНАЛЬНОГО СРЕДСТВА Российский патент 1998 года по МПК A61K31/48 C07D519/02 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения композиции, обладающей нейрогормональной активностью - абергина.

Известен способ получения абергина, по которому измельчение рожки спорыньи эргокриптинового штамма обезвреживают петролейным эфиром, подсушивают, обрабатывают суспензией окиси магния и экстрагируют ксилолом. Из органической фазы алкалоиды извлекают раствором винной кислоты; извлечения нейтрализуют аммиаком и при pH 9-10 экстрагируют хлороформом. Соединенные хлороформные экстракты упаривают, переосаждают алкалоиды петролейным эфиром, отделяют их хроматографией на силикагеле L 40/100 с последующей кристаллизацией из бензола очищают сумму альфа-и бета-эргокриптинов, которую бромируют N-Br - сукцинимидом в диоксана при нагревании, очищают продукты бромирования на колонке с окисью алюминия и переводят в мезилат.

Недостатком способа является многостадийность и нетехнологичность применения колоночной хроматографии, а также образование большого количества побочных продуктов бромирования и использование больших объемов растворителей.

Задачей изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии.

Поставленная задача решается разработкой получения суммы альфа- и бета-эргокриптинов, основанной на иной совокупности стадий, изменением условий бромирования и удалением колоночной хроматографии как способа очистки технической суммы альфа-, бета-эргокриптинов и продуктов бромирования.

Разработанная технология складывается из двух этапов: на первом осуществляют извлечение алкалоидов из измельченных рожков спорыньи эргокриптинового штамма дихлорэтаном в щелочной среде и очищают масляный концентрат от липидов переосаждением, получая техническую сумму алкалоидов, которую далее подвергают очистке фильтрованием через слой сорбента силикагеля L 5/40 (ЧССР) с отсасыванием под вакуумом.

Сокращение стадий экстракции (ксилолом, винной кислотой, хлороформом) и замена колоночной хроматографии на фильтрацию под вакуумом через слой мелкого сорбента позволяют сократить время производственного цикла, что снижает потери в виде продуктов распада и изомеризации алкалоидов, а также существенно экономит объемы органических растворителей и стоков, загрязняющих окружающую среду.

Второй этап разработанной технологии включают бромирование суммы альфа-, бета-эргокриптинов N-бромсукцинимидом. Нами предлагается проводить этот процесс не в чистом диоксане, а в смеси диоксана с хлороформом (1:10), что позволяет вести процесс при комнатной температуре (20-25^oC) в течение получаса (вместо 75 мин при 50-55^oC), что существенно снижает количество окрашенных примесей полибромпроизводных и продуктов деструкции 2-бром-альфа-, бета-эргокриптинов. Далее удается очистить такую реакционную массу простым фильтрованием через слой сорбента (силикагель L 5/40 ЧССР), вместо колоночной хроматографии на окиси алюминия с применением смешанных растворителей (смесей бензола и хлороформа). После кристаллизации из ацетона и перевода в мезилат абергин получают с выходом 27% на исходное сырье (против 20% по прототипу).

Соответствие заявляемого способа критерию "новизна" заключается в том, что экстракцию рожков спорыньи проводят дихлорэтаном, полученный экстракт упаривают и переосаждают, выделенную сумму очищают фильтрацией через слой силикагеля, упаривают и кристаллизуют. Бромирование очищенной суммы альфа- и бета-эргокриптинов проводят N-бромсукцинимидом в смеси диоксан-хлороформ (1: 10 по объему) при 20-25^oC в течение 30 мин и реакционную массу очищают фильтрацией через слой силикагеля и кристаллизацией из ацетона, далее получая мезилаты альфа- и бета-эргокриптинов (абергин) обычными приемами.

Соответствие заявляемого способа критерию "Изобретательский уровень" заключается в использовании хлороформа в качестве среды для бромирования альфа- и бета-эргокриптинов N-бромсукцинимидом, которого в известных источниках не найдено, а также алкалоидов из рожков и бромировании) фильтрованием через слой сорбента под вакуумом.

Пример 1. Измельченные рожки спорыньи эргокриптинового штамма BKMF 2642 D (содержание альфа-, бета-эргокриптинов - 0,56%; 15 кг) смачивают 3 л 10%-ного водного аммиака и экстрагируют 60 л дихлорэтана в течение 2 ч. при 20^oC, отделяя 47 л первого извлечения. На влажный шрот подают 47 л свежего дихлорэтана и экстракцию проводят в тех же условиях. Отделяют 45 л экстракта, добавляют 45 л свежего растворителя и экстрагируют в тех условиях третий раз, подавая третье извлечение на свежее сырье. Соединенные дихлорэтановые экстракты упаривают при 40^oC в бане в вакууме до объема 3,8 л. Этот масляный концентрат выливают при перемешивании в 40 л петролейного эфира. Осадок отделяют, сушат и получают 180 г технической суммы (44,8% альфа-, бета-эргокриптинов). Выход 96%. Техническую сумму (180 г) в 0,5 л хлороформа наносят на слой сорбента (силикагель L 5/40, ЧССР, 550 г), который промывают с отсасыванием хлороформом (12 л), упаривают фракции, содержащие альфа-, бета-эргокриптины. Остаток кристаллизуют из 200 мл бензола. Получают 84 г очищенной суммы альфа-, бета-эргокриптинов в виде сольвата с 2-мя молекулами бензола (82%). Общий выход от сырья - 78,7%. Соотношение альфа- и бета-эргокриптинов в очищенной сумме - 40:60.

Пример 2. 62,7 г очищенной суммы альфа-, бета-эргокриптинов растворяют в смеси 1000 мл хлороформа и 100 мл диоксана (содержание гидроперекиси диоксана - 0,2%) и в течение 30 мин прибавляют при перемешивании и температуре 20^oC 23,7 г N-бромсукцинимида. Еще через 35 мин реакционную массу обрабатывают 400 мл 1 M Na₂SO₄, два раза по 400 мл 1 M раствора Na₂CO₃ и дистиллированной водой (500 мл), сушат под сульфатом натрия и отгоняют хлороформ до объема 300 мл. Хлороформный раствор наносят на слой сорбента (1000 г, L 5/40 ЧССР) и с отсасыванием промывают хлороформом. Фракции, содержащие 2-бром-альфа-, бета-эргокриптины упаривают досуха, взвешивают (43,07 г) и растворяют в 45 мл ацетона. Через 12 ч. при 0^oC выпадают кристаллы, которые отделяют от маточника и получают 215 г (38%) кристаллического 2-бром-альфа-, бета-эргокриптина (соотношение изомеров - 1:1). Из маточника аналогично получают еще 12,5 г осадка, в котором преобладает бета-изомер.

Пример 3. 113,6 г 2-бром-альфа-, бета-эргокриптинов (соотношение альфа: бета - 55:45) растворяют в 342 мл абс. спирта, добавляют 11,4 мл метансульфоновой кислоты в 193,8 мл абс. спирта. Полученный раствор фильтруют, добавляют к нему 1356,6 мл сухого медицинского эфира и затирают до начала кристаллизации. Через 12 ч. при 0-4^oC осадок отфильтровывают и промывают на фильтре эфиром, сушат на воздухе и в вакуум-сушильном шкафу при 20^oC.

Получают 118 г (90,6%) абергина. Потеря в массе при высушивании - 3,53%, неводное титрование - 99,6%. ВЭЖХ - 97% альфа-, бета-эргокриптинов, 3% - эргокорнина. Соотношение альфа : бета - 54:46.

Субстанция удовлетворяет всем требованиям ВФС 42-224493 на лекарственное вещество Абергин.

Использование предлагаемого способа по сравнению с известным обеспечивает следующие преимущества.

1. Упрощение технологического процесса, заключающееся в том, что исключены стадии обезжиривания сырья петролейным эфиром, ксилольного экстракта, извлечение винной кислотой, жидкофазная экстракция хлороформом, хроматографические колонки с силикагелем L 40/100 и окисью алюминия, отгонка диоксана, нагревание реакционной массы до 50-55^oC.

2. За счет замены диоксана на смесь диоксан - хлороформ (1:10) сокращено время реакции с 75 до 35 мин и уменьшено количество побочных веществ и примесей на стадии бромирования.

3. Сокращен общий расход растворителей и сорбентов, особенно на стадии бромирования.

4. За счет упрощения процесса и сокращения технологических операций повышен выход целевого вещества с 20 до 27% и уменьшены объемы выбросов в атмосферу и сточных вод.

На основе заявляемого способа разрабатывается промышленный регламент для производства абергина на ПЭЗ НПО "ВИЛАР" в 1995 году.

Предлагаемый способ поясняется таблицей.

Изобретение относится к способам получения нейрогормональных средств, в частности аббергина. Сущность изобретения: измельченные рожки спорыньи эргокриптинового штамма экстрагируют дихлорэтаном, упаривают дихлорэтановые экстракты и осаждают сумму алкалоидов петролейным эфиром. Осадок в хлороформе пропускают через слой мелкого сорбента, упаривают и кристаллизуют из бензола, получают смесь α- и β-эргокриптинов в виде сольвата с двумя молекулами бензола. Бромирование проводят прибавлением при 20^oС N-бромсукцинамида, перемешивают, растворители удаляют, остаток фильтруют через силикагель под вакуумом, упаривают и кристаллизуют из ацетона, получают в виде основания, затем переводят в метансульфонат. Технический результат: повышение выхода продукта и упрощение технологии. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения нейрогормонального средства аббергин, включающий экстракцию рожков спорыньи эргокриптинового штамма органическим растворителем, осаждение суммы алкалоидов, хроматографическую очистку, кристаллизацию из бензола, бромирование N-бромсукцинимидом, повторную хроматографическую очистку, отличающийся тем, что экстракцию ведут дихлорэтаном, при хроматографической очистке суммы α- и β-эргокриптинов и повторной хроматографической очистке суммы 2-бром- α- и β-эргокриптинов используют слой мелкого сорбента, причем фильтрацию ведут под вакуумом, бромирование проводят в смеси диоксан-хлороформ без нагревания, после стадии повторной хроматографической очистки осуществляют кристаллизацию из ацетона и последующий перевод в метансульфонат. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что бромирование осуществляют при объемном соотношении диоксан-хлороформ, равном 1 : 10 соответственно, при 20 - 25^oС в течение 30 мин.