Композиция, обладающая нейрогормональной активностью Советский патент 1993 года по МПК A61K31/48 

Изобретение относится к лекарственным средствам растительного происхождения, в частности к эргоалкалоидам, и преимущественно может найти применение для ингибирования пролактина в некоторых других гормонов гипофиза, для печения таких эндокринных заболеваний зк мастопа- тия, бесплодие, аменорея, акромегалия, а также для лечения паркинсонизма.

Цель изобретения - разработка препарата указанного направления |ействия, обладающего более продолжительным терапевтическим действием

Указанная цель достигается тем, что в качестве лекарственного средства предложена комбинация, состоящая из суммы 2- бром-альфа и бета-эргокриптинов мезилатов в соотношении 1:1, условно названная аб- бергином.

Сочетание 2 изомеров алкалоида 2-бро- мэргркриптина в заявленном соотношении

обусловило сохранение аббергином нейрогормональной активности на уровне парло- дела (2-бромбетаэргркриптина), но большей продолжительности проявления как пролак- тинйнгибирующей так и нейротропной активности,

.Так, экспериментальное изучение про- лактинингибирующей активности на крысах аббергина при пероральном введении в дозах 0,5-1 мг/кг показало, что препарат уже через 4 часа вызывал снижение уровней пролактина в крови, которое сохранялось в течение 24 ч, тогда как для парлодела продолжительность действия установлена только 12ч.

Экспериментальное изучение нейротропной активности на моделях паркинсонизма, а также методиках стереотипии, каталепсии, ротационной активности и спонтанной двигательной активности белых мышей, крыс и кроликов также выявило спеСО

с

со

О

о о

ON

GO

цифическое действие аббергина, равное по величине, но превосходящее по длительности действия парлодела.

Как видно из таблицы, в методике ротационной активности при однократном внут- рижелудочном введении в дозе 25.мг/кг аббергин через 2-5 ч после введения оказывает практически одинаковый эффект по сравнению с парлоделом. Однако через 6ч у парлодела наблюдается заметное изменение активности с 4,8 до 2,6 ротаций за 2 мин, тогда как аббергин сохраняет активность и показывает статистически достоверный эффект по сравнению с контролем.

В результате изучения фармакокинети- ки аббергина было установлено, что большая длительность его терапевтического воздействия по сравнению с парлоделом обуславливается более медленным всасыванием его из кишечника и более длительным удержанием в тканях и органах. Чапоимер из сравнения констант диффузии аббергина и парлодела, полученных с использованием аппарата моделирования процессов абсорбции фирмы Sartorius, следует, что всасывание аббергина из желудочно-кишечного тракта (4,6 10 и 1,4 10 соответственно в 2-2, 5 раза медленнее, чем парлодела (7,3 и 3,5 10 соответственно).

По результатам проведенных экспериментов на животных были рассчитаны фармакокинетические параметры аббергина при однократном внутривенном и перораль- ном введениях. Изучение фармакокинетики аббергина показало, что после введения внутрь крысам в дозе 1 мг/кг он всасыряет- ся достаточно быстро, однако время .-,олу- всасывания, равное 05 ±0,3 ч, было больше соответствующего значений- у парлодела - 0,3 ± 0,2 ч Оба препарата эк-ивно проникают в различные органы и ткани жи вотных, однако скорость выведения наибо лее долгоживущих метаболитов парлодег- 72 ч, а аббергина - 129.

Изучение острой токсичности абберги на показало, что ЛД50 при внутрижелудоч- ном введении у мышей составляет 2000 мг/кг, у крыс - 4000 мг/кг, у морских свинок

- 5000 мг/кг, а при подкожном введении мышам - более 2000 мг/кг. При этом токсичность аббергина при внутрижелудочном введении индентична таковой парлодела. Таким образом, в соответствии с классификацией, принятой в СССР, аббергин можно отнести к малотоксичным веществам.

Новизна заявляемой композиции, обладающей нейрогормональной активностью, заключается в том, что в качестве лечебного

средства впервые предложен препарат, представляющий собой сумму 2-бром-аль- фа- и бета-эргокриптинов мезилатов в соотношении 1:1.

Соответствие заявляемого препарата критерию изобретательный уровень заключается в том, что он обладает новым свойством - более продолжительным лечебным действием, не известным для 2-бром-альфа-эргокриптина и 2-бром-бета-эргокриптина мезилатовв отдельности,

Полученные результаты экспериментального изучения аббергина выявили перспективность его клинического изучения в качестве средства, стимулирующего цент ральные дофаминергические рецепторы ингибитора секреции пролактина, лечения галактореи, нарушений менструального

цикла, бесплодия, пролактинзависимк; х. опухолей, мужского гипогонадизма, импотенции, а также паркинсонизма.

Аббергин рекомендуется принимать по

1-2 таблетки по 4 мг 2-3 раза в день. Курс лечения от 10-30 дней до 3-6 месяцев.

Получение композиции, обладающей нейрогормональной активностью в заявленном соотношении компонентов 1:1 обуславливается способом ее выделения из сырья - рожков спорыньи эргокриптинового штамма BKM-F-2642D.:

Измельченные рожки спорыньи обезжиривают пе-тролейным эфиром (т.кип. - 4070°С) в соотношении 1:10, затем подсушенное сырье обрабатывают суспензией окиси магния и экстрагируют апротонным органиче ским растворителем, несмешивающимся с водой, например, толуолом, ксилолом, в соотношении 1:5 (сырье:растворитель). Из органической фазы алкалоиды извлекают

2-5%-ным раствором винной кислоты. Виннокислые растворы подщелачивают аммиаком до рН 9-10 и алкалоиды извлекают

хлороформом. Хлороформные экстракты упаривают до небольшого объема и выливают в петролейный эфир. Отфильтровывают выпавшую сумму алкалоидов, которую делят на колонке с силикагелем L40/100 в соотношении 1:30. Альфа, бета-эргокриптины вымывают смесью хлороформ:метанол (99:1), упаривают и кристаллизуют из бензола. Контроль качества осуществляют хрома- тографически на пластинках силуфол

UV-254 в системе:хлористый метилен-диок- сан-этанол-аммиак (36:3:1:0,2). Свидетель - альфа-эргокриптин (Сандоз, Швейцария). Проявляют в УФ-свете. При этом наблюда- ется ярко-синее свечение двух пятен: аль- фа-эргокриптина и бета-эргокриптина

приблизительно в равном соотношении. Продукт не должен содержать примеси сопутствующих алкалоидов.

Из альфа-, бета-эргокриптинов броми- рованием N-бромсукцинимидом в диоксане и последующей очисткой на колонке с окисью алюминия получают 2-бром-альфа- бета-эргокриптины мезилаты.

Формула изобретения Композиция, обладающая нейрогормо- нальной активностью, содержащая 2-бромэр- гокриптин мезилата, отличающаяся тем, что, с целью повышения активности, композиция содержит сумму 2-бром-ал ьфа-эргокрип- тина и 2-бром-бета-эргокриптина мезилатов в соотношении 1:1, которые получают из рожков спорыньи эргокриптинового штамма.

Использование: в медицине, а именно в эндокринологической и неврологической практике для лечения заболеваний, требующих снижения уровня пролактина в крови и паркинсонизме. Сущность: композиция, обладающая нейрогормональной активностью, содержит сумму 2-бром-альфа-эргокриптина и 2-бром-бетаэргокриптина мезилатов в соотношении 1:1, которые получают из рожков спорыньи эргокриптинового штамма. Положительный эффект: предлагаемое средство обладает более продолжительным лечебным действием. 1 табл.

Влияние аббергина и бромкриптина при однократном внутрижелудочном введении в дозе 25 мг/кг на число контралатеральных ротаций у крыс после одностороннего введения МФП (в дозе 10 мкг) в черную субстанцию