СПОСОБ БРОМИРОВАНИЯ α И β-ЭРГОКРИПТИНОВ Российский патент 2006 года по МПК C07D457/00 C07D519/00 A61K31/48 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения композиции, обладающей нейрогормональной активностью - абергина.

Известен способ получения абергина [1], по которому рожки спорыньи эргокриптинового штамма экстрагируют дихлорэтаном, осаждают сумму алкалоидов, проводят очистку суммы хроматографией через слой мелкого сорбента с отсасыванием, кристаллизуют алкалоиды из бензола и далее проводят бромирование очищенной суммы. В известном способе ведут бромирование N-бромсукцинимидом в смеси диоксан-хлороформ 1:10 без нагревания в течение 0,5 часа, затем реакционную массу пропускают через слой сорбента и продукт кристаллизуют из ацетона. Полученное основание алкалоидов переводят в соль метансульфокислоты стандартньм способом.

Недостатком известного способа является невысокий выход 2-бром-α,β-эргокриптинов на стадии бромирования (38%).

Задачей изобретения являлось повышение выхода целевого вещества при бромировании N-бромсукцинимидом.

Реакция бромирования эргоалкалоидов протекает неоднозначно в связи с высокой химической лабильностью молекул этих природных соединений (I) и сопровождается рядом побочных превращений (см. схему).

Обычно в ходе растворения, в процессе проведения реакции и очистки ее целевого продукта происходит эпимеризация в положении 8 молекул ялкалоидов с образованием α,β-эргокриптининов (II) и 2-бром-α,β-эргокриптининов (III). Чтобы ускорить реакцию бромирования и избежать образования эпимеров (II, III), применяют избыток N-бромсукцинимида (1,5 моля на моль алкалоидов). В противном случае часть исходного основания (I) не прореагирует и затруднит очистку целевого вещества (IV). Большие избытки бромирующего агента нежелательны, т.к. вызывают образование полибромпроизводных. В реакционной массе не должно присутствовать воды и спиртов, т.к. это ведет к образованию интенсивно окрашенных примесей в результате фотоприсоединения по двойной связи С₉-С₁₀ (V) и фотоокисления по 2 положению индольного кольца (VI). В этих условиях главным условием успешной технологии должно быть быстрое и направленное проведение реакции бромирования при минимуме побочных превращений.

Бромирование является реакцией радикального типа и в связи с этим требует наличия в реакционной среде инициаторов, таких как гидроперикиси. Этим обусловлена необходимость присутствия в среде реакции диоксана, содержащего определенное количество гидроперекисей. Считается, что концентрация гидроперекисей порядка 0,01% достаточна для проведения этой реакции. Учитывая вышеописанное, нами предлагается способ проведения реакции бромирования α и β-эргокриптиновых алкалоидов в контролируемых по содержанию перекисей условиях. При осуществлении реакции бромирования в промышленных масштабах (на порядок большие промышленные загрузки, чем лабораторные), нами было установление, что выход реакции тем выше, чем ближе содержание перекисей в диоксане к оптимальному по отношению к количеству исходного вещества в реакционной среде (см. таблицу). Оптимум мольного отношения инициатора к бромируемому веществу был найден при проведении серии загрузок в условиях реального производства. Оказалось (см. чертеж), что зависимость выхода 2-бром-α,β-эргокриптинов от этого параметра имеет колоколообразную форму. При низких значениях до 0,010 в реакционной массе остается исходное соединение и выход целевого вещества невысок. Он также снижается при избытке перекисей, когда мольное соотношение превышает 0,015, за счет протекания побочных превращений, типа полибромпризводных и люмипродуктов. Было показано, что выгодно использовать более концентрированные растворы исходного вещества в пределах от 0,125 до 0,150 м/л α,β-эргокриптинов при сохранении соотношения хлороформ - диоксан в среде реакции 10:1 вместо описанных концентраций порядка 0,1 М/л. При этом снижаются расходные нормы по абсолютным высокоочищенным растворителям и увеличивается производительность за счет увеличения единичных загрузок в 16 раз по сравнению с прототипом. Верхний предел в 0,15 М/л ограничивается растворимостью всех компонентов в реакционной смеси и нормами механических потерь при последующей обработке высококонцентрированных растворов.

Таблица.Итоги бромирования α,β-эргокриптинов 50% избытком N-бромсукцинимида в среде хлороформ-диоксан (10:1) (время реакции 30 минут)№α,β-эк. мольКонц. α,β-эк. м/литр CHCl₃Гидроперикисей в диоксане мольКонцентрация перекисей в диоксане %Соотношение 4:2 М/мВыход 2-Br-α,β-эк.Концентрация исходных веществ в продукте реакции, %1234567810,950,0950,0180,2200,019031,9-20,950,0950,0140,1800,015848,15-30,950,0950,0150,1700,014650,3-40,4750,0950,0050,1200,010341,50,651,370,1370,0130,1600,009541,34,361,370,1370,0150,1850,011062,6-71,370,1370,0150,1850,011061,20,481,370,1370,014750,1800,010757,6-П0,0850,0850,00160,2000,018838,0 П = прототип

Соответствие заявляемого способа критерию "новизна" заключается в том, что используют оптимальное мольное отношение перекисей в диоксане к исходному количеству смеси α,β-эргокриптипнов, взятых в реакцию, а также в повышении концентрации эргокриптинов в реакционной среде.

Соответствие заявляемого способа критерию "изобретательский уровень" заключается в том, что выявлен характер зависимости выхода реакции от соотношения реагирующее вещество - инициатор реакции радикального типа, что обеспечивает оптимизацию параметров процесса бромирования в определенном интервале условий и высокий препаративный выход процесса бромирования.

Сущность предлагаемого изобретения демонстрируется примером.

Пример: 1000 г очищенной суммы оснований α,β-эргокриптинов в виде сольватов с 2 молями бензола (1,37 м) растворяют в 10 л сухого хлороформа и добавляют 1,0 л диоксана (содержание перекисей 0,185%) (0,015 моль). Мольное отношение алкалоидов к инициатору 0,0113. В течение 30 минут прибавляют при перемешивании и температуре 20°С 370 г N-бромсукцинимида. Через 30 минут реакционную массу обрабатывают 6 л 1М раствора Na₂SO₄, 12 л (2×6 л) 1М раствора Na₂CO₃ и 2×4 л Н₂O. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и пропускают с отсасыванием через слой силикагеля 4 кг (размер частиц от 10 до 60 мкм фирмы "Славич", Россия), промывают хлороформом. Фракции, содержащие 2-бром-α,β-эргокриптины, упаривают досуха и растворяют в 600 мл ацетона. Через 12 часов при 0°С выпадает осадок, который отделяют и получают 560 г (62,6%) кристаллической суммы 2-бром-α,β-эргокриптинов. Из маточников дополнительно получают 51 г осадка, который подлежит дополнительной очистке.

Использование предложенного метода по сравнению с известным обеспечит следующие преимущества:

1. За счет выбора оптимальных параметров проведения реакции бромирования выход целевого вещества повышен с 38% до 62,6%.

2. Снижен расход сорбента в 4 раза за счет уменьшения количества примесей и достижения полноты прохождения реакции.

3. Повышена производительность труда и сокращены расходные нормы на высокоочищенные растворители за счет увеличения единичной загрузки в 16 раз. На основе заявленного способа увеличено производство препарата абергин на ЗАО "Фармцентр ВИЛАР" в 2-3 раза.

Источник информации

1. Патент №2106148 (РФ) от 10.03.1998 г, приоритет от 06.10.1995, БИ №7, 1998 г. «Способ получения нейрогормонального средства» Быков В.А., Звонкова Е.Н., Трегубов В.М., Монахова Т.Е., Бурма О.И., Ануфриева В.В., Пинеев С.А., Шаин С.С., Шевченко В.И.

Схема 1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения нейрогормонального средства - абергина (α и β-2-бром-эргокриптины). Согласно способу бромирование смеси α и β- эргокриптинов осуществляется 50% избытком N-бромсукцинимида в среде хлороформа с добавлением диоксана (10:1). Способ предусматривает применение диоксана с содержанием перекиси в количестве 0,011-0,0145 мольных долей по отношению к количеству алкалоидов в реакционной среде, где исходная концентрация эрготоксиновых алкалоидов равна 0,125-0,150 моль/литр. Технический результат: повышение выхода целевого вещества на ключевой стадии бромирования. 1 ил., 1 табл.

Способ бромирования α и β-эргокриптиновых алкалоидов с помощью N-бромсукцинимида в смеси хлорформ-диоксан 10:1, отличающийся тем, что количество перекисей, вносимых с диоксаном, составляет 0,011-0,0145 мольных долей от количества алкалоидов, а исходная концентрация алкалоидов равна 0,125-0,150 моль/л.