СОСТАВ АЭРОЗОЛЬНОЙ УПАКОВКИ ПОД ДАВЛЕНИЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/45 A61K9/12 

Изобретение относится к аэрозольным упаковкам под давлением, которые в течение многих лет применяют для самых различных целей. Под аэрозольными упаковками под давлением понимают прочные сосуды, из которых находящуюся под давлением смесь из сжиженного рабочего газа и активного вещества освобождают приведением в действие клапана. Упаковку со сжатым инертным газом описывают, например, в Sucker, Fuchs и Speiser (издатель), Фармацевтическая технология, Thieme, Штутгарт, 1991, с. 673-688, Аэрозоли и упаковки под давлением инертного газа в List, Учение о лекарственных формах, Научное издательство, Штутгарт, 1985, с. 8-18 и в Voigt, Учебник фармацевтической технологии, VCh, Вейнхайм, 1987 на с. 427-436. Далее, эту популярную форму введения поясняет Thoma. Аэрозоли, издание автора, Франкфурт-на-Майне, 1979, подробно. В медицине их выгодно применять в тех случаях, когда активные вещества вводят непосредственно в легкое и там они должны накапливаться. Преимущество аэрозольных упаковок под давлением заключается в том, что при их применении образуется облако сверхтонких дисперсных частиц, которые может вдыхать пациент. Вследствие этого наступает быстрое действие на месте введения в легком, что имеет решающее значение, например, для лечения бронхиальной астмы. С другой стороны, при предупреждении астматических приступов благодаря профилактически действующим веществам можно при подобном локальном применении сохранять непосредственно в легком низкую дозировку. При этом появление нежелательных побочных действий снижается до минимума по сравнению с применением через желудочно-кишечный тракт.

Поэтому аэрозольные упаковки под давлением нашли широкое распространение при лечении заболеваний дыхательных путей. Они являются простыми, надежными и недорогими. Возможные проблемы координации вдоха пациента и приведения в действие аэрозольного импульса могут быть устранены или введенными между аэрозольной упаковкой и ртом пациента камерами расширения (Spacer), или специальными конструкциями ингаляторов, при которых вдыхание пациента приводит в действие аэрозольный импульс.

Наряду с применением в качестве ингалятора для профилактики бронхиальной астмы и для лечения острого астматического приступа, препарат по изобретению можно использовать также как носовой ингалятор и для применения в качестве ротового ингалятора (язычное и ротовое применение).

В качестве рабочей среды для дозирующих аэрозолей до сих пор применяли FCKW (фторированные хлорированные углеводороды). В качестве рабочей среды применяют, например, следующие фторированные хлорированные углеводороды и углеводороды: пентал, n-бутан, изо-бутан, TG11, TG12, TG21, TG22, TG23, TG113, TG114, TG115, TG142б и TGC318.

Название типов фторированных хлорпроизводных углеводородов получается из следующей кодовой системы:
Число единиц - Количество атомов фтора - (F)
Число десятков минус 1 - Количество атомов водорода - (H)
Число сотен плюс 1 - Количество атомов углерода - (C)
Число еще свободных валентностей - Количество атомов хлора - (Cl)
Со времени разработки теории озона (расщепление стратосферного озона FCKW и другими хлорсодержащими органическими соединениями) пытаются найти подходящие в качестве рабочей среды сжиженные газы, которые не являются горючими и которые не могут расщеплять озон и, кроме того, невредны для здоровья.

С некоторых пор работают с нехлорированными фторпроизводными углеводородов, как, например, 1,1,1,2-тетрафторэтан (TG134а) или 2Н-гептафторпропан (TG227).

Кроме TG134а и TG227 можно было бы назвать еще TG152а (дифторэтан, CH₃CHF₂), TG143а (трифторэтан, CH₃CF₃) и TG161 (фторэтан, CH₃CH₂F).

Однако недостатком этих рабочих сред является то, что необходимые для их применения суспензионные стабилизаторы и смазки клапана недостаточно в них растворимы. Так, применение TG134а требует около 25% этанола, чтобы в достаточной степени растворять используемый до сих пор в аэрозольных суспензиях сорбитантриолеат (Спан^® 85) (Европейский патент 372 777А 2). Например, можно применять еще следующие соединения: многоатомные спирты, как, например, глицерин, сложный эфир, как, например, этилацетат, кетоны, как, например, ацетон, и углеводороды, как например, гексан и гептан, пентан и также изопропанол. Недостатком при подобной высокой концентрации является то, что это может привести к явлениям растворения для находящегося в суспензии активного вещества, и тем самым возникает опасность роста частиц. Если при хранении подобной суспензии частицы активного вещества вырастают до величины выше 10 мкм, то это может приводить, с одной стороны, к закупоркам аэрозольного клапана, а, с другой стороны, к снижению эффективности до неэффективного аэрозоля, так как частицы активного вещества на основании своего размера больше не в состоянии достигать более глубоких участков легкого.

Следовательно, существует неотложная потребность в веществах, которые
физиологически совместимы,
технологически пригодны,
стабилизируют аэрозольные суспензии TG134а или TG227 и улучшают функцию дозирующего клапана,
растворимы в TG134а или TG227 без применения или с применением самых ничтожных количеств других физиологически совместимых агентов растворения,
приемлемы по вкусу.

Неожиданно было найдено, что полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат представляет вещество с вышеупомянутыми необходимыми свойствами (торговое наименование " Тагат^® ТО"; изготовитель: Гольдшмидт, Эссен).

Полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат имеет следующую структурную формулу:

причем здесь: x + y + z ≃ 20 - 30.

HLB-величина составляет 11,3; гидроксильное число составляет между 18 и 33; кислотное число достигает максимально 2; число омыления составляет между 75 и 90 и йодное число составляет между 34 и 40.

Гидроксильное число определяли по DGF-C-V 17а, кислотное число - по DGF-C-V 2, число омыления - по DGF-C-V 3 и йодное число - по DGF-C-V 11.

Полиокиэтилен-25-глицерил-триолеат представляет жидкость янтарного цвета.

Полиоксиэтилен-глицерил-триолеат:
физиологически совместим (можно сравнить с сорбитантриолеатом (=Спан^® 85) ,
технологически пригоден, чтобы стабилизировать аэрозольную суспензию TF134а и/или TG227 и улучшать функцию дозирующего клапана,
растворим в TG134а или TG227 при одновременном присутствии менее 1-2% этанола или сравнимых спиртов,
приемлем по вкусу.

Другие, пригодные в качестве стабилизаторов суспензии соединения, которые имеют вышеупомянутые свойства:
Тагат^® O
Тагат^® O представляет химический полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат.

Полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат имеет следующую структурную формулу:

причем n: около 30.

HLB-величина составляет 16,4; гидроксильное число составляет между 50 и 65; кислотное число достигает максимально 2; число омыления составляет между 30 и 45 и йодное число составляет между 15 и 19.

Тагат^® 02
Тагат^® 02 представляет химический полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат.

Полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат имеет следующую структурную формулу:

m: около 20.

HLB-величина составляет 15,0; гидроксильное число составляет между 70 и 85; кислотное число достигает максимально 2; число омыления составляет между 40 и 55 и йодное число составляет между 21 и 27.

Растворяющая способность смеси TG134а или TG227 с 1 - 2% этанола для обычных активных веществ такая небольшая, что она не играет никакой роли для возможного роста кристаллов активных веществ. Применяемые до сих пор в торговых препаратах стабилизаторы суспензии имели HLB-величину ниже 5 (например, Спан 85: HLB=1,8), и тем самым они находятся в области эмульгаторов на основе водно-масляной эмульсии (Voigt. Учебник фармацевтической технологии, Вейнхайм, 1987, с. 332). Поэтому оказалось неожиданным, что такое вещество, как полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат, полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат и полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат с HLB-величиной от 11,3 до 16,4 пригодно для этой цели.

Примененное количество полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата, полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеата и полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеата, в пересчете на примененное количество активного вещества, составляет, например, между 0,3 и 8000, особенно между 5 и 4000 и предпочтительно между 15 и 2500 мас.%.

В качестве активных веществ можно применять: обезболивающие лекарства, противоаллергические средства, антибиотики, антихолинергические средства, противогистаминные средства, противовоспалительные средства, средства против кашля, расширители бронхов, мочегонные средства, энзимы, действующие на кровообращение сердца вещества, гормоны, протеины и пептиды. Примеры для обезболивающих средств представляют кодеин, диаморфин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил, морфин; примерами для противоаллергических средств являются хромо-глициновая кислота, недокромил; примерами антибиотиков являются цефалоспорин, фузафунгин, неомицин, пенициллин, пентамидин, стрептомицин, сульфонамид, тетрациклин; примерами для антихолинергических средств являются атропин, атропинметонитрат, ипратропинбромид, окситропинбромид, тропинхлорид; примерами для противогистаминных средств являются ацеластин, флецеластин, метапирилен; примерами веществ с противовоспалительным действием являются беклометазон, будезонид, дексаметазон, флунизолид, флутиказон, типредан, триамцинолон; примерами средств против кашля являются наркотин, носкапин; примерами расширителей бронхов являются бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, эфедрин, эпинеприн, формотерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин, изопротеренол, метапротеренол, орципреналин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, салбутамол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толобутерол; примерами мочегонных средств являются амилорид, фуросемид; примером энзимов является трипсин; примерами для действующих на кровообращение сердца веществ являются дилтиазем и нитроглицерин; примерами гормонов являются кортизон, гидрокортизон, преднизолон; примерами для протеинов и пептидов являются циклоспорин, петрореликс, глюкагон, инсулин. Другими активными веществами, которые можно применять, являются адренохром, колхицин, гепарин, скополамин.

Можно применять также комбинации вышеприведенных веществ.

Приведенные как примеры активные вещества можно применять в качестве свободных оснований или кислот или в качестве фармацевтически совместимых солей. В качестве противоинов можно применять, например, физиологически совместимые щелочноземельные или щелочные металлы или амины, а также, например, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, гидротартрат, бромид, хлорид, иодид, карбонат, цитрат, фумарат, малеинат, глюконат, лактат, памонат, оксинафтоат и сульфат. Можно применять также сложные эфиры, например, ацетат, ацетонид, пропионат, дипропионат, валеринат.

Количество Тагата^® ТО, Тагата^® О или Тагата^® 02, в пересчете на всю смесь, состоящую из активных веществ, рабочего газа или смесей рабочего газа, в случае необходимости вспомогательных веществ, составляет, например, 0,01 - 5 мас.%, особенно 0,2 - 2,5 мас.% и предпочтительно 0,75 - 1,5 мас.%.

Возможна добавка сорастворителей, например, алифатических спиртов С 2 - 6 C-атомами или их сложных эфиров, или кетонов, или многоатомных спиртов. Примерами являются этанол, изопропанол, пропиленгликоль, ацетон, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, n-пропанол, преимущественно этанол и изопропанол.

Количество этанола или изопропанола, в пересчете на всю смесь, составляет между 0 - 10 мас.%, особенно от 0,1 до 2 мас.% и преимущественно от 0,2 до 1 мас.%.

Разумеется, возможна добавка других поверхностно-активных веществ, как, например, указано в Европейском патенте 0 372 777.

Суспендирование активных веществ можно проводить или при нормальном атмосферном давлении, причем суспензионную среду следует охлаждать до низкой температуры (например, от -35^oC до -55^oC), или в сосуде под давлением, причем можно работать при нормальной температуре (комнатная температура от 15 до 25^oC).

Суспензию гомогенизируют и затем расфасовывают в емкости под давлением, которые закрыты дозирующим клапаном, или их потом закрывают.

Пример 1. 1000 г 2н-гептафторпропана (= рабочая среда 227) охлаждают до температуры около -55^oC и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата (торговое наименование: Тагат^® ТО, Гольдшмидт АГ) в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглицериновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические емкости, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида.

Пример 2. 1000 г 2н-гептафторпропана (= рабочая среда 227) охлаждают до температуры около -55^oC и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеата (торговое наименование: Тагат^® О, Гольдшмидт АГ) в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические коробки, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида.

Пример 3. 1000 г 2н-гептафторпропана (= рабочая среда 227) охлаждают до температуры около -55^oC и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеата (торговое наименование: Тагат^® О2, Гольдшмидт, АГ) в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические коробки, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида.

Пример 4. Работают как в примере 1, однако вместо 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевой соли и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида применяют 16,8 г микронизированного D-18024.

За один ход клапана освобождается 1 мг D-18024.

D-18024 имеет следующую структурную формулу:

D-18024 несет INN флезеластингидрохлорид.

Пример 5. Работают как в примере 1, однако, вместо 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевой соли, 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты применяют 4,2 г микронизированного будезонида. Один ход клапана дает 0,25 мг будезонида.

Пример 6. 1000 г гептафторпропана (= рабочая среда 227) охлаждают до температуры около -55^oC и при перемешивании смешивают со смесью из 11,7 г полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата (торговое наименование: Тагат^® ТО, Гольдшмидт АГ) и 6,75 г дентоминта РН 799 959 (изготовитель: Харманн унд Раймер, Хольцминден). При дальнейшем перемешивании и охлаждении добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические коробки, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида.

Изобретение относится к фармацевтической технологии для самых различных целей. Состав аэрозольной упаковки содержит биологически активные вещества, рабочую среду и стабилизатор и/или смазку для клапана. В качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана состав содержит полиоксиэтиленглицерил-олеаты. В способе получения состава аэрозольной упаковки под давлением в качестве рабочей среды применяют TG 227 и/или TG 134, 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

1. Состав аэрозольной упаковки под давлением, содержащий биологически активные вещества, рабочую среду и стабилизатор и/или смазку для клапана, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана он содержит полиоксиэтиленглицерил-олеаты в количестве 0,01 - 5 мас. % от состава. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве полиоксиэтиленглицерил-олеатов он содержит полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат формулы I

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве полиоксиэтиленглицерил-олеатов он содержит полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат формулы II

4. Состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве полиоксиэтиленглицерил-олеатов он содержит полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат формулы III

5. Состав по пп.1 - 4, отличающийся тем, что в качестве рабочей среды он содержит 2н-гептафторпропан и/или 1,1,1,2-тетрафторэтан. 6. Способ получения состава аэрозольной упаковки под давлением, включающий смешение рабочей среды и раствора стабилизатора и/или смазки клапана при перемешивании с последующим суспендированием активных веществ, после чего полученную суспензию гомогенизируют и расфасовывают в аэрозольные упаковки под давлением, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора и/или смазки клапана используют полиоксиэтиленглицерил-олеат в количестве 0,01 - 5 мас.%. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что смешение и суспендирование осуществляют при температуре от -35 до -55^oС или при температуре от 15 до 25^oС в сосуде под давлением. 8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве полиоксиэтиленглицерил-олеата используют полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат формулы I

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве полиоксиэтиленглицерил-олеата используют полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат формулы II

10. Способ по п.6, отличающийся тем, что в качестве полиоксиэтиленглицерил-олеата используют полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат формулы III

Приоритетная заявка P 4208505.5
Признак (I): полиоксиэтиленглицерил-триолеат с x + y + z = 25.

Этот признак содержится в пп.2 и 7.

Приоритетная заявка P 4215188.0
Признак (I): полиоксиэтиленглицерил-триолеат с x + y + z ≅ 20 - 30.

Этот признак содержится в пп.2 и 7.

Приоритетная заявка P 4230876.3
Признак (II): полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат с n ≅ 30. Этот признак содержится в пп.3 и 8.

Признак (III): полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат с m ≅ 20. Этот признак содержится в пп.4 и 9.